Таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе видны два слоя. 1 таб. летрозол 2.5 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат. Состав оболочки: Opadry II (гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид, лактозы моногидрат, макрогол (полиэтиленгликоль 4000), железа оксид желтый, краситель хинолиновый желтый, железа оксид черный).
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Ингибитор ароматазы.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат. Ингибитор ароматазы. Летрозол селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.
У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются в основном при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Ежедневный прием летрозола приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания.
Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках при этом не замечено. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается в течении лечения. Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших Экстразу, не было отмечено изменений концентраций ЛГ и ФСГ в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы.
Всасывание
Летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ, средняя биодоступность составляет 99.9%. Пища незначительно уменьшает скорость абсорбции, но клинического значения это не имеет, поэтому летрозол возможно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (в основном с альбумином - 55%). Cssmax достигается при ежедневном приеме 2.5 мг/сут в течение 2-6 недель. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном использовании не отмечено.
Метаболизм
Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под влиянием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.
Выведение
Выводится в основном почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Конечный T1/2 составляет 48 ч. Выводится из плазмы посредством гемодиализа.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента. При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются. При умеренно выраженном нарушении функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени.
У пациентов с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается на 95% и T1/2 - на 187%. Но, учитывая хорошую переносимость высоких доз лекарства (5-10 мг/сут), в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.
Препарат надлежит принимать внутрь, независимо от приема пищи. Рекомендуемая дозировка составляет 2.5 мг 1/сут, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания применение Экстразы надлежит прекратить. У пациенток приклонного возраста коррекция дозировки Экстразы не требуется.
У пациенток с нарушениями функции печени или почек (КК ≥10 мл/мин) коррекции дозировки лекарства не требуется. Несмотря на то, пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением. Побочное воздействие Частота появления побочных эффектов: очень часто - >10%; часто - >1-10%; иногда - >0.1%-<1%; редко - >0.01-0.1%; очень редко - <0.01%, включая отдельные сообщения.
С осторожностью надлежит назначать препарат при выраженных нарушениях функции печени и почек (КК < 10 мл/мин).
Применение лекарства противопоказано при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение при нарушениях функции печени
Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением. С осторожностью надлежит назначать препарат при выраженных нарушениях функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью надлежит назначать препарат при выраженных нарушениях функции почек.
Перед назначением летрозола надлежит тщательно взвесить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения. Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.
Применение в педиатрии
Применение лекарства у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Такие побочные эффекты лекарства, как общая слабость и головокружение, могут влиять на возможность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. В связи с этим в период лечения пациенткам надлежит соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Лечение: специфические методы лечения передозировки неизвестны; показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.
Клинического опыта по применению Экстразы в комбинации с иными противоопухолевыми лекарствами в настоящее время не есть. Согласно результатам исследований in vitro летрозол подавляет активность изоферментов CYP2A6 и CYP2C19 (последнего - умеренно).
При решении вопроса о значении этих данных для клиники нужно учитывать, что изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме, не обладает возможностью значительно подавлять метаболизм диазепама, являющегося субстратом для изофермента CYP2C19. Таким образом, клинически значимое взаимодействие с изоферментом CYP2C19 маловероятно.
Несмотря на то, надлежит соблюдать осторожность при совместном использовании летрозола и препаратов, метаболизирующихся в основном при участии вышеназванных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.
Список Б. Препарат надлежит хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 2 года.