Таблетки капсулообразной формы, от белого до почти белого цвета, с цифровой надпечаткой "414" на одной стороне. 1 таб. эзетимиб 10 мг. Вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия лаурилсульфат.
Клинико-фармакологическая группа: Гиполипидемический препарат.
Фармакологическое воздействие
Гиполипидемический препарат для приема внутрь. Селективно ингибирует абсорбцию холестерина и некоторых растительных стиролов в кишечнике. При поступлении в тонкий отдел кишечника эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкой кишки и препятствует всасыванию холестерина (Хс), что приводит к уменьшению поступления Хс из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы Хс в печени и увеличивается выведение Хс из крови. Эзетрол не увеличивет экскрецию желчных кислот (в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты) и не ингибирует синтез Хс в печени (в отличие от статинов).
В двухнедельном клиническом исследовании, в которое было включено 18 пациентов с гиперхолестеринемией, Эзетрол уменьшал абсорбцию Хс в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо. За счет снижения абсорбции Хс в кишечнике эзетимиб понижает поступление Хс в печень. Статины понижают синтез Хс в печени. За счет двух различных механизмов действия препараты этих двух классов при совместном назначении обеспечивают дополнительное снижение уровня Хс.
Эзетрол, назначаемый в комбинации со статинами, понижает уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, аполипопротеина-В и триглицеридов и увеличивет уровень Хс-ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или симвастатин, назначаемые раздельно. Клинические исследования показали, что увеличенный уровень общего Хс, Хс-ЛПНП и аполипопротеина-В - главного белкового компонента ЛПНП - способствует развитию атеросклероза. Кроме того, пониженный уровень Хс-ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза.
В эпидемиологических исследованиях установлено, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от уровня общего Хс и Хс-ЛПНП и в обратной зависимости от уровня Хс-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые холестерином и триглицеридами, включая ЛПОНП, ЛППП и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза. Для определения избирательности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания Хс была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание 14C-холестерина и не оказывал влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, жирорастворимых витаминов А и D.
Всасывание
После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в тонкой кишке и печени с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронида). Сmax эзетимиб-глюкуронида достигается через 1-2 ч, эзетимиба – через 4-12 ч. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимо в воде. Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в дозе 10 мг.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет 99.7% и 88-92% соответственно.
Метаболизм
Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонкой кишке и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдается у всех исследованных видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови, и составляющими где-то 10-20% и 80-90% от общего содержания лекарства в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы в условиях интенсивной кишечно-печеночной рециркуляции.
Выведение
После приема внутрь 20 мг меченого 14C-эзетимиба уровень суммарного эзетимиба в плазме крови составил 93% от общей радиоактивности плазмы крови. Через 48 ч радиоактивные следы лекарства в плазме крови не определялись. Т1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 ч. В течение 10 дней от общего количества принятой дозировки с калом выводится около 78%, с мочой - около 11%.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетические данные для детей в возрасте до 10 лет отсутствуют. Всасывание и метаболизм эзетимиба у детей, подростков в возрасте 10-18 лет и взрослых одинаковы. По данным измерения концентрации суммарного эзетимиба фармакокинетические показатели у подростков и взрослых не отличались.
У пожилых пациентов в возрасте старше 65 лет концентрация в плазме крови суммарного эзетимиба где-то в 2 раза выше, чем у молодых (от 18 до 45 лет). Степень снижения уровня Хс-ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у пожилых и молодых пациентов, получавших препарат Эзетрол. После однократного приема лекарства в дозе 10 мг средняя AUC для суммарного эзетимиба у заболевших с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) увеличивается где-то в 1.7 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Подбора дозировки для пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется.
В 14-дневном исследовании при приеме эзетимиба в дозе 10 мг/сут у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC для суммарного эзетимиба была где-то в 4 раза больше по сравнению со здоровыми добровольцами как в 1-й день, так и на 14-й день исследования.
После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (n=8) (КК не более 30 мл/мин/1.73 м2) AUC для общего эзетимиба увеличилась где-то в 1.5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами (n=9). Данный эффект не считается клинически значимым. Подбора дозировки для пациентов с нарушением функции почек не требуется. Концентрация эзетимиба в плазме крови несколько выше (менее 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня Хс-ЛПНП и профиль безопасности сравним у пациентов обоего пола, получающих лечение эзетимибом. Поэтому коррекции дозировки лекарства для мужчин или женщин не требуется.
Перед началом лечения и во время всего периода терапии Эзетролом пациенты должны соблюдать гиполипидемическую диету. Препарат принимают внутрь в любое время дня, независимо от приема пищи. Рекомендуемая дозировка Эзетрола в роли монотерапии или в комбинации со статинами составляет 10 мг 1 раз/сут. Эзетрол возможно принимать как во время, так и между приемами пищи. При сопутствующей терапии секвестрантами жирных кислот препарат прописывают по 10 мг 1 раз/сут не позднее чем за 2 ч до приема секвестрантов жирных кислот или не раньше чем через 4 ч после их приема.
У пожилых пациентов и пациентов с нарушениями функции почек подбора дозировки не требуется.
Побочное воздействие
В клинических исследованиях длительностью от 8 до 14 недель, в которые было включено 3366 пациентов, показана хорошая переносимость Эзетрола при приеме в дозе 10 мг/сут в роли монотерапии или в комбинации со статинами. Нежелательные эффекты были легкими и преходящими; общая частота побочных эффектов и частота случаев отмены лекарства не отличались от таковых при приеме плацебо.
У пациентов, принимавших Эзетрол в виде монотерапии (n=1691) или в комбинации со статином (n=1675), в 1-10% случаев выявлялись следующие нежелательные эффекты, связанные с действием лекарства.
При использовании Эзетрола в клинической практике отмечались следующие нежелательные реакции: ангионевротический отек, кожная сыпь, повышение КФК, печеночных ферментов, гепатиты, тромбоцитопения, панкреатит, тошнота, миалгия; очень редко - миопатия, рабдомиолиз.
С осторожностью надлежит назначать препарат пациентам, получающим циклоспорин. При назначении Эзетрола в комбинации со статином для контроля противопоказаний нужно следовать инструкциям по применению назначенного статина.
Клинические данные о использовании лекарства Эзетрол при беременности отсутствуют. Поэтому использование Эзетрола при беременности не предлогается. В случае наступления беременности прием Эзетрола надлежит прекратить. Данных о выведении эзетимиба с грудным молоком у женщин не есть.
В экспериментальных исследованиях на животных с введением эзетимиба не выявлено прямого и опосредованного неблагоприятного воздействия на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.