Фарморубицин быстрорастворимый Epirubicin
Лекарственная форма, состав и упаковка
Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций в виде рыхлой пористой массы (порошка) или таблетки красного цвета. 1 фл. - эпирубицина гидрохлорид - 10 мг.
Вспомогательные вещества: метилгидроксибензоат, лактоза.
Растворитель: вода д/и - 5 мл. Флаконы (1) в комплекте с растворителем (амп.1 шт.) - пачки картонные.
Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций в виде рыхлой пористой массы (порошка) или таблетки красного цвета. 1 фл. - эпирубицина гидрохлорид - 50 мг.
Вспомогательные вещества: метилгидроксибензоат, лактоза. Флаконы (1) - пачки картонные.
Фармакологическое влияние
Противоопухолевый препарат из группы синтетических антрациклиновых антибиотиков. Быстро проникает в клетки, локализуется в основном в ядре. На молекулярном уровне эпирубицин может образовывать комплекс с ДНК путем интеркаляции между основными нуклеотидными парами, что приводит к нарушению синтеза ДНК, РНК и белков. Интеркаляция в ДНК считается пусковым механизмом расщепления ДНК под влиянием топоизомеразы II, приводя к серьезным нарушениям в третичной структуре ДНК. Эпирубицин (как и доксорубицин) может быть вовлечен в реакции окисления/восстановления с образованием высокоактивных и высокотоксичных свободных радикалов.
Распределение
После в/в введения эпирубицин быстро распределяется в тканях организма; не проникает через ГЭБ в определяемых количествах.
Метаболизм
Эпирубицин интенсивно биотрансформируется, главным образом, в печени. Основными установленными метаболитами являются эпирубицинол, который обладает определенной степенью противоопухолевой активности, а также глюкурониды эпирубицина и эпирубицинола. 4'-0- глюкуронирование отличает эпирубицин от доксорубицина и может обуславливать его меньшую токсичность.
Выведение
После в/в введения лекарства (в дозе 60-150 мг/м2) пациентам с правильной функцией печени и почек уровни эпирубицина снижаются три-экспоненциальным образом с медленной конечной фазой длительностью 30-40 ч. T 1/2 эпирубицинола соответствует таковому у эпирубицина. Эпирубицин выводится главным образом через печень: около 38% введенной дозировки обнаруживается втечение 24 ч в желчи в форме эпирубицина (19%), эпирубицинола и других метаболитов. 9-12% дозировки выводится с мочой (как в виде метаболитов, так и в неизмененном виде). Через 72 ч приблизительно 43% введенной дозировки определяется в желчи и приблизительно 16% в моче.
Препарат используют как в роли монотерапии, так и в комбинации с иными цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозировки надлежит руководствоваться данными специальной литературы. При в/в введении в роли монотерапии рекомендованная стандартная дозировка на цикл для взрослых составляет 60-90 мг/м2 каждые 3-4 недели. Общая дозировка лекарства в расчете на цикл может вводиться как одномоментно, так и разделенной на несколько введений в течение 2-3 дней подряд. Если препарат используют в комбинации с иными противоопухолевыми лекарствами, рекомендуемая дозировка на цикл должна быть соответственно снижена.
В отдельных случаях препарат может использоваться в более высоких дозах 90-120 мг/м2 однократно с интервалом в 3-4 недели. Повторные введения лекарства возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (особенно гематологической и со стороны ЖКТ).
Пациентам с нарушениями функции почек и уровнем креатинина в сыворотке крови более 5 мг/дл надлежит назначать препарат в сниженных дозах.
У пациентов с нарушениями функции печени, если концентрация билирубина в сыворотке составляет 1,2-3 мг/дл или значение ACT в 2-4 раза превышает верхний предел нормы, вводимая дозировка лекарства должна быть снижена на 50% от рекомендованной. Если концентрация билирубина в сыворотке более 3 мг/дл или значение ACT превышает ВГН более, чем в 4 раза, дозировка должна быть снижена на 75% от рекомендованной. Пациентам, которые раньше получали массивную противоопухолевую терапию, а также с опухолевой инфильтрацией костного мозга, рекомендуют назначать препарат в более низких дозах или увеличивать интервал между циклами.
У пациентов приклонного возраста при проведении начальной терапии вероятно использование стандартных доз и режимов. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации Фарморубицин быстрорастворимый рекомендуют вводить через трубку системы для в/в инфузии во время капельного введения 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Длительность инфузии должна составлять от 3 до 20 мин, в зависимости от дозировки лекарства и объема инфузионного раствора.
Для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря рекомендуют проводить 8 еженедельных инсталляций лекарства в мочевой пузырь в дозе 50 мг (растворенных в 25-50 мл физиологического раствора). При появлении симптомов местного токсического действия (химический цистит, проявляющийся дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу надлежит понизить до 30 мг.
При лечении рака мочевого пузыря in situ в зависимости от индивидуальной переносимости дозировка лекарства может быть увеличена до 80 мг.
Для предупреждения рецидива после трансуретральной резекции поверхностных опухолей рекомендуют выполнять 4 еженедельные инсталляции по 50 мг с последующим проведением 11 ежемесячных инсталляций в той же дозе.
Фарморубицин быстрорастворимый надлежит инсталлировать через катетер и оставлять внутри пузыря на 1ч. Во время инсталляции больной должен переворачиваться, чтобы обеспечить равномерное влияние раствора на слизистую оболочку мочевого пузыря. Чтобы не допустить чрезмерного разбавления лекарства мочой, пациента надлежит предупредить о необходимости воздерживаться от питья в течение 12 ч. перед инсталляцией. По окончании процедуры инсталляции больной должен опорожнить мочевой пузырь.
Особое внимание надлежит уделить проблемам, связанным с катетеризацией (в т.ч. при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).
При гепатоцеллюлярном раке для обеспечения интенсивного местного воздействия и одновременного уменьшения общего токсического действия Фарморубицин быстрорастворимый может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию в дозе 60-90 мг/м2 с интервалом от 3 недель до 3 месяцев или в дозах 40-60 мг/м2 с интервалом в 4 недели.
Побочное влияние
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения (зачастую носит транзиторный характер, достигая самого низкого уровня через 10-14 дней после введения лекарства; восстановление картины крови зачастую наблюдается к 21 дню), тромбоцитопения, анемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявления ранней (острой)кардиотоксичности - синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспеци фические изменения сегмента ST и зубца Т), вероятно - тахиаритмии, включая желудочковую экстрасистол и ю и желудочковую тахикардию а также брадикардия, AV-блокада, блокада ножек пучка Гиса (эти явления не всегда являются прогностическим фактором последующего развития отсроченной кардиотоксичности, редко бывают клинически значимыми и зачастую не требуют отмены терапии препаратом). К проявлениям поздней (отсроченной) кардиотоксичности относятся снижение фракции выброса левого желудочка и/или развитие симптомов застойной сердечной недостаточности, таких как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигоурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа. Возможны перикардит, миокардит. Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии считается опасная для жизни застойная сердечная недостаточность, которая ограничивает кумулятивную дозу лекарства. Возможны тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, стоматит, тошнота, рвота, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта, эзофагит, боли или ощущение жжения в области живота, эрозии желудка, кровотечения из ЖКТ, колит, диарея; повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина в сыворотке крови.
Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения лекарства; вероятно появление гиперурикемии.
Со стороны органа зрения: конъюнктивит, кератит.
Со стороны эндокринной системы: аменорея (зачастую по окончании лечения овуляция восстанавливается, но вероятно развитие преждевременной менопаузы); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня, это может произойти через несколько лет после окончания лечения); приливы жара к лицу.
Дерматологические реакции: алопеция, сыпь, зуд, внезапные покраснения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фотосенсибилизация, гиперчувствительность раньше подвергшейся облучению кожи.
Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, анафилактические реакции, острый лимфолейкоз, миелолейкоз.
Местные реакции: эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую проводилась инфузия; затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит; флебосклероз, особенно при повторном введении в небольшую вену. В случае попадания лекарства в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелый целлюлит, некроз тканей.
Побочные явления, возможные при внутриартериальном введении: в дополнение к системной токсичности - язва желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.
Для в/в введения
Для введения в мочевой пузырь
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
Фарморубицин быстрорастворимый надлежит вводить только под наблюдением квалифицированных врачей, имеющих опыт проведения противоопухолевой терапии.
Для снижения риска токсического поражения сердца предлогается до начала и во время терапии Фарморубицином быстрорастворимым проводить регулярный мониторинг его функции, включая оценку фракции выброса левого желудочка по данным Эхо КГ или многоканальной радиоизотопной ангиографии (МКРА), а также ЭКГ-мониторирование. При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности использование лекарства срочно прекращают.
Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит обратимый характер и зачастую не считается показанием к отмене лекарства. Поздняя (отсроченная) токсичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозировки, в связи с чем кумулятивную дозу Фарморубицина быстрорастворимого (900-1000 мг/м2) возможно превышать только в исключительных случаях. К факторам риска кардиотоксичности относятся: заболевания сердечно-сосудистой системы (вт.ч. скрытые формы), курс лучевой терапии области средостения (проводимое в настоящий момент или предшествующее), терапия антрациклинами или антраценедионами в анамнезе, одновременное назначение других лекарственных средств с отрицательным инотропным действием. Кардиотоксические проявления, в основном, развиваются на фоне терапии или в течение 2 месяцев после ее окончания, но в некоторых случаях могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).
До и во время проведения каждого цикла терапии (особенно при использовании лекарства в высоких дозах) нужно проводить оценку гематологических показателей (число лейкоцитов, тромбоцитов и других форменных элементов крови, содержание гемоглобина) и печеночных функциональных тестов.
При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию надлежит срочно прекратить, а затем возобновить введение лекарства в другую вену. При необходимости проводят местную симптоматическую терапию (в т.ч. пакеты со льдом).
Фарморубицин быстрорастворимый может вызвать гиперурикемию в результате быстрого лизиса опухолевых клеток, в связи с чем пациентам во время терапии нужно определять уровень мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Для снижения риска развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли, и предотвращения гиперурикемии надлежит обеспечить адекватную гидратацию пациента, коррекцию кислотно-щелочного равновесия (ощелачивание) и профилактическое назначение аллопуринола. Мужчины и женщины, получающие Фарморубицин быстрорастворимый, должны использовать надежные методы контрацепции.
При работе с препаратом нужно соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуют обрабатывать разбавленным раствором гипохлорита натрия (с содержанием хлора 1%). При случайном попадании порошка или раствора на кожу требуется немедленное промывание водой с мылом или раствором бикарбоната натрия, при попадании в глаза нужно промыть глаз большим количеством воды в течение 15 мин.
Симптомы: тяжелая миелосупрессия (в основном лейкопения и тромбоцитопения), токсические проявления со стороны ЖКТ (мукозит), острые осложнения со стороны сердца.
Лечение: проводят симптоматическую терапию. Антидот к эпирубицину неизвестен.
При совместном использовании Фарморубицин быстрорастворимый может усилить токсическое влияние других противоопухолевых лекарственных средств, особенно миелотоксический результат и влияние на ЖКТ.
При одновременном использовании Фарморубицина быстрорастворимого с иными потенциально кардиотоксическими или кардиоактивными лекарствами (блокаторами кальциевых каналов) нужно мониторировать состояние сердечной деятельности в течение всего периода лечения. При совместном использовании циметидин увеличивает период полувыведения эпирубицина (такая комбинация не предлогается).
Фармацевтическое взаимодействие
Фарморубицин не надлежит смешивать с иными лекарственными средствами.
Не разрешается контакт Фарморубицина с растворами, имеющими щелочную реакцию, т.к. это может привести к гидролизу эпирубицина. Фарморубицин быстрорастворимый не надлежит смешивать с гепарином из-за их химической несовместимости, вследствие которой образуется осадок.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при комнатной температуре (от 15" до 25°С).
Срок годности - 4 года.