Фемара
Наименование:
Фемара (Femara)Фармакологическое влияние:
В тех случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от присутствия эстрогенов, устранение опосредованных ими стимулирующих воздействий считается предпосылкой для подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются как правило при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы возможно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.
Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что в итоге уменьшает биосинтез эстрогенов во всех тканях.
У здоровых женщин в постменопаузе однократная дозировка летрозола, составляющая 0.1, 0.5 и 2.5 мг, уменьшает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78% и на 78%, соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 часов.
У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное использование летрозола в дозе от 0.1 до 5 мг приводит к снижению уровней эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95% от исходного уровня у всех пациенток, которым проводилось лечение. При применении лекарства в дозе 0.5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз лекарства достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась в течении лечения у всех пациенток. Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, которым проводилось лечение летрозолом в суточной дозе 0.1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11–деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель лечения летрозолом в суточной дозе 0.1; 0.25; 0.5; 1; 2.5 и 5 мг не выявило сколько-нибудь заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости в добавлении глюкокортикоидов и минералокортикоидов.
У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0.1, 0.5 и 2.5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0.1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликуло-стимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона, T4 и T3.
Фармакокинетика:
Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99.9%). Пища незначительно уменьшает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови /tmax/ составляет 1 час при приеме Фемары до еды и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови /Cmax/ составляет 129 ± 20.3 нмоль/л при приеме до еды и 98.7 ± 18.6 нмоль/л — при приеме с пищей), но степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой "концентрация-время") не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол возможно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (как правило с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от его уровня в плазме крови. После применения 2.5 мг 14C-меченного летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Следовательно, системное влияние метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния составляет около 1.87 ± 0.47 л/кг.
Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Метаболический клиренс летрозола составляет 2.1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/час). Было выявлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под влиянием изоферментов 3A4 и 2A6 цитохрома P450. Образование незначительного числа других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного лекарства с мочой и калом играют лишь небольшую роль в общей элиминации летрозола. В течение 2–х недель, прошедших после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2.5 мг 14C-меченного летрозола, в моче было обнаружено 88.2 ± 7.6% радиоактивности, а в кале — 3.8 ± 0.9%. По крайней мере 75% радиоактивности, обнаруживающейся в моче за период до 216 ч (84.7 ± 7.8% от величины дозировки летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% — на два других неидентифицированных метаболита и 6% — на неизмененный летрозол.
Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 суток. После ежедневного применения 2.5 мг лекарства равновесная концентрация летрозола достигается в пределах от 2 до 6 недель, при этом она где-то в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозировки. В то же время значение равновесной концентрации в 1.5–2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое возможно было бы предсказать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозировки лекарства. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2.5 мг его фармакокинетика имеет немного нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, возможно сделать вывод о том, что продолжающегося накопления летрозола не происходит.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов:
В исследованиях, проведенных у добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), было отмечено, что после однократного приема летрозола в дозе 2.5 мг его фармакокинетика не изменяется. В сходном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печении средние величины площади под кривой "концентрация-время" (AUC) были на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрации летрозола в плазме у 347 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.
Фемара - показания к применению:
В роли лекарства первой линии терапии распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.
Фемара - способ применения:
Взрослые и пациентки приклонного возраста. Рекомендуемая дозировка Фемары составляет 2.5 мг один раз в сутки, ежедневно. Лечение препаратом продолжают до тех пор, пока не начнется прогрессирование заболевания. У пациенток приклонного возраста не требуется коррекции дозировки Фемары.
Дети. У детей препарат не используется.
Пациентки с нарушением функции печени и/или почек. У пациенток с поражением печени или с поражением почек (при клиренсе креатинина і 10 мл/мин) коррекции дозировки лекарства не требуется.
Фемара - побочные действия:
Нежелательные явления, отмеченные в клинических исследованиях, были как правило слабо или умеренно выраженными. Нежелательные явления значительной степени выраженности, требующие прекращения лечения, были зарегистрированы лишь в нечастых случаях. Многие нежелательные явления могут быть обусловлены как основным заболеванием, так и естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (в частности, приливы, истончение волос). Ниже приведены нежелательные явления, зарегистрированные в контролируемом клиническом исследовании лекарства Фемара, который назначали 174 больным в суточной дозе 2.5 мг в течение периода до 33 месяцев. Связь данных нежелательных явлений с применением Фемары была расценена исследователями как возможная.
Головная боль 6.9%; тошнота 6.3%; периферические отеки 6.3%; общая слабость 5.2%; приливы 5.2%; истончение волос 3.4%; сыпь (включая эритематозную и макулопапулезную) 3.4%; рвота 2.9%; диспепсия 2.9%; увеличение массы тела 2.3%; мышечноскелетные боли (включая боли в руках, боли в спине, боли в ногах и боли в скелете) 2.3%; анорексия 2.3%; вагинальные кровотечения 1.7%; лейкорея 1.7%; запор 1.7%; головокружение 1.1%; повышение аппетита 1.1%; повышенное потоотделение 1.1%; одышка 0.6%; тромбофлебит 0.6%; кровянистые выделения из влагалища 0.6%.
Фемара - передозировка:
Сведений о передозировки Фемары к настоящему времени не есть.
Неизвестны и специфические методы лечения в случае передозировки; терапия должна быть симптоматической и поддерживающей.
Фемара - противопоказания:
Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому ингредиенту лекарства.
Эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода.
Беременность. Лактация.
Меры предосторожности:
Нет данных о применении Фемары у пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением Фемары таким пациенткам надлежит тщательно взвеcить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.
Беременность и лактация:
Препарат Фемара противопоказан в периоды беременности и лактации.
Воздействия на возможность водить автомобиль и управлять механизмами:
Маловероятно, что использование Фемары нарушит возможность пациенток водить автомобиль или управлять механизмами. Но, поскольку при лечении препаратом наблюдались общая слабость и головокружения, надлежит предупреждать пациенток о том, что их физические и/или психические способности, требующиеся для вождения автомобиля или управления механизмами, могут нарушаться.
Взаимодействия:
В клинических исследованиях было показано, что при одновременном назначении Фемары с циметидином и варфарином клинически значимых взаимодействий не замечено.
При одновременном применении Фемары и тамоксифена в ежедневной дозе 20 мг было отмечено снижение концентрации летрозола в плазме в среднем на 38%, но клиническое значение этого факта еще не изучено. Фемара® не влияет на концентрацию тамоксифена в плазме.
Анализ данных клинических исследований показал, что клинически значимых взаимодействий Фемары с иными часто применяемыми лекарствами отмечено не было.
Клинического опыта по применению Фемары в комбинации с иными противоопухолевыми средствами в настоящее время не есть.
По результатам исследований, проведенных in vitro, летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 — 2А6 и 2С19 (причем последнего — умеренно). Изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол, применяемый в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме, не обладает возможностью значительно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2С19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2С19 маловероятны. Несмотря на то, надлежит соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся как правило при участии вышеназванных изоферментов и имеющих малый диапазон терапевтической концентрации.
Фемара - форма выпуска:
В упаковке 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Фемара - условия хранения:
Хранить при температуре не выше 30°С.
Срок годности - 3 года. Препарат не надлежит применять после срока, отмеченного на упаковке.
Условия отпуска из аптек - отпуск из аптек по рецепту врача.
Фемара - синонимы:
Летрозол
Фемара - состав:
1 таблетка содержит 2.5 мг летрозола (активное вещество), а также неактивные ингредиенты: коллоидный безводный кремния диоксид, микрокристаллическая целлюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, кукурузный крахмал, гликоллат крахмала натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 8000, тальк, титана диоксид, железа оксид желтый.
Фемара - дополнительно:
Производитель: Новартис Фарма АГ, Базель, Швейцария.
Важно!
Перед применением лекарства
Фемара вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция предназначена исключительно для ознакомления.