Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от оранжево-розового до розового цвета, капсуловидной формы, с гравировкой "LN" в правильном шестиугольнике на одной из сторон.
1 таб. флударабина фосфат 10 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кармеллоза (натрия карбоксиметилцеллюлоза), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
Состав оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), тальк, титана диоксид, железа (II) оксид, железа (III) оксид.
Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде порошка белого цвета.
1 фл. флударабина фосфат 50 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол, натрия гидроксид.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Представляет собой фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.
В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза.
Не выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических заболевших, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита считается дозозависимой.
Распределение и метаболизм
Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) считается водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А), в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А.
Связывание с белками плазмы крови незначительное. 2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после этого рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) считается основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была существенно выше, чем его Cmax в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. T1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.
Выведение
2-фтор-ара-А выводится в основном почками (от 40% до 60% введенной в/в дозировки).
В/в введение
Для приема внутрь
Препарат прописывают взрослым.
В/в введение
Рекомендуемая дозировка составляет 25 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней.
Содержимое каждого флакона надлежит растворить в 2 мл воды для инъекций. В 1 мл приготовленного раствора содержится 25 мг флударабина фосфата.
Требуемую дозу (рассчитанную исходя из поверхности тела больного) набирают в шприц.
Затем эту дозу разводят в 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в струйно или разводят в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в капельно где-то в течение 30 мин.
Для приема внутрь
Рекомендуемая дозировка составляет 40 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Препарат возможно принимать как до еды, так и одновременно с приемом пищи.
Таблетки надлежит проглатывать целиком (не разжевывая и не разламывая), запивая водой.
Длительность лечения зависит от эффекта и переносимости лекарства.
При В-клеточном хроническом лимфолейкозе Флудару надлежит использовать до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, зачастую - 6 циклов), после этого лечение надлежит прекратить.
При неходжкинской лимфоме низкой степени злокачественности лечение Флударой предлогается проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта надлежит рассмотреть необходимость проведения двух циклов консолидации. По данным клинических испытаний при НХЛ НЗ большинство заболевших получило не более 8 циклов лечения.
При нарушении функции почек (КК 30-70 мл/мин) нужно уменьшить дозу на 50%.
При проведении терапии у этих пациентов нужен постоянный гематологический контроль.
Побочное воздействие
Частота нежелательных явлений указана на основании данных клинических исследований, независимо от причинно-следственной связи с применением Флудары, в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (<10%, но ≥1%), нечасто (<1%, но ≥0.1%), редко (< 0.1%, но ≥0.01%).
Со стороны организма в целом: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость, присоединение вторичных инфекций/оппортунистических инфекций (в частности, реактивация латентных вирусов, в т.ч. вирусов герпеса и Эпштейна-Барра, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония; часто - озноб, недомогание, отеки; редко - лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барра).
Со стороны органов кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения и анемия; часто – миелосупрессия.
У пациентов, получавших Флудару до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, в нечастых случаях наблюдался миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).
Со стороны иммунной системы: нечасто - аутоиммунные нарушения (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия).
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - анорексия, стоматит, мукозит; нечасто - желудочно-кишечные кровотечения, нарушение показателей ферментов печени и поджелудочной железы.
Со стороны обмена веществ: нечасто - в результате лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и почечная недостаточность.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - периферическая невропатия; нечасто - спутанность сознания; редко - возбуждение, судороги, кома.
Со стороны органов зрения: часто - нарушения зрения; редко - неврит зрительного нерва, зрительная невропатия и слепота.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; нечасто - одышка, легочный фиброз, пневмонит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - сердечная недостаточность, аритмии.
Со стороны мочевыделительной системы: редко - геморрагический цистит.
Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Сообщалось о нечастых случаях усиления роста имеющегося рака кожи, а также развития рака кожи во время или после лечения Флударой.
Аллергические реакции:
С осторожностью
После тщательной оценки соотношения риск/польза надлежит использовать у ослабленных пациентов, при выраженном снижении функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), при почечной недостаточности, иммунодефиците, оппортунистических инфекциях в анамнезе, у детей и пациентов старше 75 лет.
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Женщины и мужчины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время и не менее 6 мес после окончания терапии.
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с нарушениями функции почек и КК от 30 до 70 мл/мин дозу лекарства уменьшают на 50%. При этом нужен постоянный гематологический контроль для оценки токсичности. При КК менее 30 мл/мин Флудара противопоказана.
Лечение Флударой надлежит проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических средств.
Флудару надлежит вводить только в/в. Не было сообщений о возникновении выраженных локальных побочных реакций при введении Флудары экстравазально. Но нужно избегать случайного внесосудистого введения лекарства.
При терапии Флударой предлогается периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и КК, а также осуществлять тщательный мониторинг за функцией ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.
Угнетение костного мозга зачастую носит обратимый характер. При терапии Флударой солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13-й день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов - в среднем на 16-й день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявляющихся панцитопенией, иногда с летальным исходом.
Длительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у раньше леченных, так и нелеченных пациентов.
Эффекты длительного применения Флудары на ЦНС неизвестны. Но в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном использовании (до 26 курсов терапии) Флудара удовлетворительно переносится пациентами.
На фоне терапии Флударой было отмечено развитие серьезных оппортунистических инфекций, в некоторых случаях приводящих к смерти. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.
Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения Флударой. У большинства заболевших с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после провокационной пробы с Флударой. Больные, получающие лечение Флударой, должны тщательно наблюдаться на предмет возникновения признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза предлогается прекращение терапии Флударой. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия ГКС.
В нечастых случаях у пациентов, получавших Флудару до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, наблюдались миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). При монотерапии Флударой МДС/ОМЛ не наблюдались.
Реакция "трансплантат против хозяина" (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдался после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение Флударой. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этой болезни. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение Флударой, надлежит переливать только облученную кровь.
Т.к. Флудара может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, надлежит соблюдать осторожность при лечении заболевших с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).
В связи с недостаточным количеством клинических данных по применению Флудары у пациентов приклонного возраста (старше 75 лет) Флудару в этом возрасте надлежит назначать с осторожностью.
Надлежит иметь в виду, что пациенты, резистентные к терапии Флударой, в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.
Во время и после лечения Флударой надлежит избегать вакцинации живыми вакцинами.
Применение в педиатрии
Эффективность и безопасность применения Флудары у детей не установлены.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные действия лекарства, такие как повышенная усталость, слабость, нарушения зрения могут отрицательно влиять на возможность к управлению автомобилем и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Правила обращения с препаратом
При обращении с флударабином надлежит соблюдать все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Надлежит избегать вдыхания лекарства. Предлогается применение защитных очков и латексных перчаток. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки надлежит тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза надлежит тщательно промыть глаза большим количеством воды. Беременным женщинам работать с Флударой запрещено.
Симптомы: Флудара в высоких дозах вызывает необратимые изменения в ЦНС, включающие слепоту, кому и летальный исход. При использовании Флудары в дозах, в 4 раза превышающих рекомендуемые (96 мг/м2/ в течение 5-7 дней), нейротоксичность наблюдалась где-то у 36% заболевших, при этом симптомы нейротоксичности появлялись на 21-60-й день после введения последней дозировки.
Применение в высоких дозах также связано с развитием выраженной тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.
Лечение: прекращение введения лекарства и проведение поддерживающей терапии, специфический антидот неизвестен.
Применение Флудары в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности.
Поэтому не предлогается назначать Флудару в комбинации с пентостатином.
Дипиридамол или другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить терапевтическую эффективность Флудары.
Раствор Флудары для в/в введения запрещено смешивать с иными лекарствами.
Таблетки надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C.
Срок годности - 2 года.
Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций или инфузий надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C.
Срок годности - 3 года.
Готовый раствор для в/в введения надлежит использовать не позднее, чем через 8 ч после приготовления.