Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный или желтоватый.
0.2 мл дальтепарин натрий 2500 МЕ анти-Ха
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид или хлороводородная кислота q.s., вода д/и.
Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный или желтоватый.
0.2 мл дальтепарин натрий 5000 МЕ анти-Ха
Вспомогательные вещества: натрия гидроксид или хлороводородная кислота q.s., вода д/и.
Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный или желтоватый.
0.3 мл дальтепарин натрий 7500 МЕ анти-Ха
Вспомогательные вещества: вода д/и.
Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный или желтоватый.
0.4 мл дальтепарин натрий 10 000 МЕ анти-Ха
Вспомогательные вещества: вода д/и.
Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный или желтоватый.
1 мл дальтепарин натрий 10 000 МЕ анти-Ха
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид или хлороводородная кислота q.s., вода д/и.
Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный или желтоватый.
0.5 мл дальтепарин натрий 12 500 МЕ анти-Ха
Вспомогательные вещества: вода д/и.
Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный или желтоватый.
0.6 мл дальтепарин натрий 15 000 МЕ анти-Ха
Вспомогательные вещества: вода д/и.
Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, бесцветный или желтоватый.
0.72 мл дальтепарин натрий 18 000 МЕ анти-Ха
Вспомогательные вещества: вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: Антикоагулянт прямого действия - гепарин низкомолекулярный/
Фармакологическое воздействие
Антикоагулянт прямого действия. Представляет собой низкомолекулярный гепарин, выделенный в процессе контролируемой деполимеризации (с азотистой кислотой) гепарина натрия из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи и подвергнутый дополнительной очистке при помощи ионно-обменной хроматографии. Состоит из сульфатированных полисахаридных цепочек, имеющих среднюю молекулярную массу 5 000 дальтон; при этом 90% имеют молекулярную массу от 2000 до 9000 дальтон; степень сульфатирования - от 2 до 2.5 на дисахарид.
Связывает антитромбин плазмы, вследствие чего ингибирует активность фактора Ха и тромбина. Противосвертывающий результат дальтепарина натрия обусловлен в первую очередь ингибированием фактора Ха; на время свертывания крови влияет незначительно. По сравнению с гепарином оказывает слабовыраженное воздействие на адгезию тромбоцитов и, таким образом, оказывает меньшее воздействие на первичный гемостаз.
Фармакокинетические параметры дальтепарина натрия не меняются в зависимости от введенной дозировки лекарства.
Всасывание
После п/к введения биодоступность дальтепарина натрия составляет около 90%.
Выведение
T1/2 после в/в введения составляет 2 ч, после п/к - 3-5 ч. Выводится в основном с мочой.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с уремией T1/2 увеличивается.
Фрагмин запрещено вводить в/м! Для лечения острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии Фрагмин вводят п/к 1-2 При этом возможно сразу же начинать терапию непрямыми антикоагулянтами. Такую комбинированную терапию надлежит продолжать до тех пор, пока протромбиновый индекс не достигнет терапевтического уровня (зачастую не раньше чем через 5 дней). Лечение пациентов в амбулаторных условиях возможно проводить в дозах, рекомендованных для терапии в стационаре.
При введении 1 раз/сут. дозировка, составляющая 200 МЕ/кг массы тела, вводится п/к. Разовая дозировка не должна превышать 18 000 МЕ. Мониторинг противосвертывающей активности лекарства возможно не проводить.
При введении 2 вводят по 100 МЕ/кг массы тела п/к. Мониторинг противосвертывающей активности лекарства возможно не проводить, но надлежит учитывать, что это может потребоваться при лечении определенных групп пациентов.
Рекомендованная наибольшая концентрация лекарства в плазме крови должна составлять 0.5-1 МЕ анти-Ха/мл.
Для предупреждения свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации Фрагмин вводят в/в.
Пациентам с хронической почечной недостаточностью или пациентам без риска развития кровотечения, в основном, требуется незначительная коррекция режима дозирования, поэтому нет необходимости в частом мониторинге уровня анти-Ха. При введении рекомендованных доз во время гемодиализа зачастую достигается уровень активности анти-Ха 0.5-1 МЕ/мл. При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации не более 4 ч препарат вводят в/в струйно по 30-40 МЕ/кг массы тела с последующим в/в капельным введением со скоростью 10-15 МЕ/кг/ч либо однократно струйно в дозе 5000 МЕ. При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации более 4 ч проводят в/в струйное введение лекарства в дозе из расчета 30-40 МЕ/кг с последующим в/в капельным введением со скоростью 10-15 МЕ/кг/ч.
При применении Фрагмина у пациентов с острой почечной недостаточностью или у пациентов с высоким риском развития кровотечения препарат вводят в/в струйно из расчета 5-10 МЕ/кг, с последующим в/в капельным введением со скоростью 4-5 МЕ/кг/ч.
При проведении экстренного гемодиализа (по поводу острой почечной недостаточности) требуется более тщательный мониторинг уровня активности анти-Ха, поскольку диапазон терапевтических доз для таких заболевших гораздо уже, чем для пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе. Уровень активности анти-Ха должен находиться в пределах 0.2-0.4 МЕ/мл.
Для предупреждения тромбообразования при хирургических вмешательствах Фрагмин вводят п/к. Мониторинг противосвертывающей активности, в основном, не требуется. При применении лекарства в рекомендованных дозах максимальные концентрации в плазме составляют от 0.1 до 0.4 МЕ анти-Ха/мл.
При проведении операции в общей хирургической практике у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений препарат вводят п/к в дозе 2500 МЕ за 2 ч до операции, затем после операции по 2500 МЕ/ (каждое утро) в течение всего периода, пока больной находится на постельном режиме (зачастую 5-7 дней). Пациентам с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений (в т.ч. пациентам со злокачественными опухолями) Фрагмин надлежит использовать в течение всего периода, пока больной находится на постельном режиме (зачастую 5-7 дней или более). При этом при начале терапии за день до операции Фрагмин вводят п/к в дозе 5000 МЕ вечером накануне операции, затем после операции по 5000 МЕ каждый вечер.При начале терапии в день проведения операции вводят п/к 2500 МЕ за 2 ч до операции и 2500 МЕ через 8-12 ч, но не раньше чем через 4 ч после окончании операции; затем со следующего дня каждое утро по 5000 МЕ.
При проведении ортопедических операций (в частности, при эндопротезировании тазобедренного сустава) Фрагмин надлежит вводить в течение до 5 недель после операции, выбрав один из альтернативных режимов дозирования. При начале терапии препарат вводят в дозе 5000 МЕ п/к вечером, накануне операции, затем по 5000 МЕ каждый вечер после операции.При начале терапии в день проведения операции Фрагмин вводят п/к в дозе 2500 МЕ за 2 ч до операции и 2500 МЕ через 8-12 ч, но не раньше чем через 4 ч после окончания операции; затем со следующего дня каждое утро - по 5000 МЕ.
При начале терапии после операции препарат вводят п/к в дозе 2500 МЕ через 4-8 ч после операции, но не раньше чем через 4 ч после окончания операции; затем со следующего дня п/к по 5000 МЕ/сут.
Для предупреждения тромбоэмболических осложнений у заболевших с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в т.ч. при состояниях, требующих постельного режима) Фрагмин надлежит вводить п/к по 5000 МЕ 1 раз/ зачастую в течение 12-14 дней или дольше (у пациентов с продолжающимся ограничением подвижности). Мониторинг противосвертывающей активности, в основном, не требуется.
При нестабильной стенокардии или инфаркте миокарда без патологического зубца Q рекомендованная наибольшая концентрация лекарства в плазме должна составлять 0.5-1 МЕ анти-Ха/мл (одновременно целесообразно проводить терапию ацетилсалициловой кислотой в дозе от 75 до 325 мг/). Фрагмин вводят п/к по 120 МЕ/кг массы тела каждые 12 ч. Наибольшая дозировка не должна превышать 10 000 МЕ/12 ч. Терапию надлежит продолжать до тех пор, пока клиническое состояние пациента не станет стабильным (зачастую не менее 6 дней) или дольше (на усмотрение врача). Затем рекомендуют перейти к длительной терапии Фрагмином в постоянной дозе вплоть до проведения реваскуляризации (чрескожные вмешательства или аорто-коронарное шунтирование). Общая продолжительность терапии не должна превышать 45 дней.
Дозировка Фрагмина подбирается с учетом пола и массы тела пациента. Женщинам с массой тела <80 кг и мужчинам с массой тела <70 кг препарат надлежит вводить п/к по 5000 МЕ каждые 12 ч. Женщинам с массой тела ≥80 кг и мужчинам с массой тела ≥70 кг надлежит вводить по 7500 МЕ п/к каждые 12 ч.
Побочное воздействие
Отмечаются следующие побочные явления (в среднем у 1% пациентов)
Со стороны системы кроветворения и свертывающей системы крови: кровотечения, гематома в месте инъекции, обратимая неиммунная тромбоцитопения, кровотечение (при применении в высоких дозах); в отдельных случаях - иммунная тромбоцитопения (с или без тромботических осложнений); развитие спинальной или эпидуральной гематомы.
Со стороны пищеварительной системы: преходящее повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ).
Местные реакции: болезненность в месте инъекции; в отдельных случаях - некроз кожи.
Прочие: аллергические реакции, в отдельных случаях - анафилактические реакции.
В связи с повышенным риском кровотечения Фрагмин в высоких дозах (применяемых, в частности, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ) запрещено назначать пациентам, которым планируется проведение спинальной или эпидуральной анестезии, или других процедур, сопровождающихся люмбальной пункцией.
При применении у беременных не было выявлено неблагоприятного влияния на течение беременности, а также на здоровье плода и новорожденного. При применении Фрагмина во время беременности риск неблагоприятного влияния на плод оценивается как низкий. Но поскольку способность неблагоприятного влияния запрещено полностью исключить, Фрагмин возможно назначать только по строгим показаниям, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск.
При необходимости применения Фрагмина при беременности нужно проводить мониторинг противосвертывающей активности лекарства.
В экспериментальных исследованиях не выявлено тератогенное или фетотоксическое воздействие лекарства.
Не установлено, выделяется ли дальтепарин натрий с грудным молоком.
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с хронической почечной недостаточностью или пациентам без риска развития кровотечения, в основном, требуется незначительная коррекция режима дозирования, поэтому нет необходимости в частом мониторинге уровня анти-Ха. При введении рекомендованных доз во время гемодиализа зачастую достигается уровень активности анти-Ха 0.5-1 МЕ/мл. При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации не более 4 ч препарат вводят в/в струйно по 30-40 МЕ/кг массы тела с последующим в/в капельным введением со скоростью 10-15 МЕ/кг/ч либо однократно струйно в дозе 5000 МЕ. При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации более 4 ч проводят в/в струйное введение лекарства в дозе из расчета 30-40 МЕ/кг с последующим в/в капельным введением со скоростью 10-15 МЕ/кг/ч.
При применении Фрагмина у пациентов с острой почечной недостаточностью или у пациентов с высоким риском развития кровотечения препарат вводят в/в струйно из расчета 5-10 МЕ/кг, с последующим в/в капельным введением со скоростью 4-5 МЕ/кг/ч.
При проведении экстренного гемодиализа (по поводу острой почечной недостаточности) требуется более тщательный мониторинг уровня активности анти-Ха, поскольку диапазон терапевтических доз для таких заболевших гораздо уже, чем для пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе. Уровень активности анти-Ха должен находиться в пределах 0.2-0.4 МЕ/мл.
Препарат запрещено вводить в/м! Фрагмин в высоких дозах (в частности, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ) надлежит назначать с особой осторожностью больным в раннем послеоперационном периоде.
Надлежит соблюдать осторожность при назначении Фрагмина пациентам с повышенным риском развития кровотечений; к этой группе относятся пациенты с тромбоцитопенией, нарушениями функций тромбоцитов, тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией.
При проведении нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или при выполнении спинномозговой пункции у пациентов, которые получают терапию антикоагулянтами или у которых планируется проводить антикоагулянтную терапию с использованием низкомолекулярных гепаринов для предупреждения тромбоэмболических осложнений, существует увеличенный риск развития спинальной или эпидуральной гематомы, что в свою очередь может привести к длительному или постоянному параличу. Риск подобных осложнений повышается при применении постоянных эпидуральных катетеров для введения анальгетиков или при одновременном применении лекарственных средств, действующих на гемостаз (НПВС, ингибиторы функций тромбоцитов, другие антикоагулянты). Риск возрастает также при травмах и повторных эпидуральных или люмбальных пункциях. В таких случаях пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления патологических неврологических симптомов. При появлении неврологической патологии показано неотложное проведение декомпрессии спинного мозга.
Отсутствуют клинические данные о применении Фрагмина при тромбоэмболии легочной артерии у пациентов с нарушениями кровообращения, артериальной гипотензией или с шоком.
При быстром развитии на фоне терапии Фрагмином тромбоцитопении или при тромбоцитопении с числом тромбоцитов менее 100 000/мкл предлогается провести тест in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии гепарина или низкомолекулярных гепаринов. Если результаты такого теста in vitro оказываются положительными или сомнительными или тестирование вообще не было проведено, то Фрагмин надлежит отменить.
В проведении мониторинга противосвертывающей активности Фрагмина, в основном, нет необходимости. Но его надлежит проводить при применении Фрагмина у детей, пациентов с массой тела ниже нормы или с ожирением, беременных женщин, а также при повышенном риске развития кровотечения или повторного тромбоза. Забор образцов крови для анализа активности Фрагмина надлежит производить в период, когда достигается наибольшая концентрация лекарства в плазме крови (3-4 ч после п/к инъекции).
Для определения активности анти-Ха методом выбора являются лабораторные анализы, в которых применяется хромогенный субстрат. Не надлежит использовать тесты для определения АЧТВ и тромбинового времени, поскольку эти тесты относительно нечувствительны к активности дальтепарина натрия. Повышение дозировки Фрагмина с целью увеличения АЧТВ может привести к возникновению кровотечения.
Единицы действия Фрагмина, нефракционированного гепарина и других низкомолекулярных гепаринов не являются равноценными, поэтому при замене одного лекарства другим требуется производить коррекцию режима дозирования.
Применение в педиатрии
Имеются только ограниченные сведения о безопасности и эффективности применения Фрагмина в педиатрической практике. При применении Фрагмина у детей нужно контролировать уровень анти-Ха активности.
При применении мультидозовых флаконов неиспользованный раствор подлежит уничтожению через 14 дней после первого прокалывания пробки иглой.
Лечение: антикоагулянтный результат дальтепарина натрия возможно устранить введением протамина сульфата (средство неотложной терапии): 1 мг протамина частично ингибирует 100 МЕ дальтепарина натрия (и хотя отмечается полная нейтрализация индуцированного увеличения времени свертывания крови, но от 25% до 50% анти-Ха-активности дальтепарина натрия все же сохраняется).
При одновременном применении с лекарствами, влияющими на гемостаз, такими как НПВС, тромболитические средства, другие антикоагулянты, а также ингибиторы функции тромбоцитов, вероятно усиление противосвертывающего эффекта Фрагмина.
При совместном применении Фрагмина с антигистаминными лекарствами, сердечными гликозидами, тетрациклинами, аскорбиновой кислотой вероятно ослабление действия Фрагмина.
Фармацевтическое взаимодействие
Фрагмин совместим с изотоническим раствором натрия хлорида (9 мг/мл), изотоническим раствором декстрозы (глюкозы) (50 мг/мл).
Фрагмин надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.
Срок годности - 3 года.