Фраксипарин (Fraxiparine) - Nadroparin calcium
Лекарственная форма, состав
Раствор для п/к введения прозрачный, немного опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета.
Фармакологическое воздействие
Надропарин кальций представляет собой низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный путем деполимеризации из стандартного гепарина, считается гликозоаминогликаном со средней молекулярной массой 4300 дальтон. Проявляет высокую возможность к связыванию с белком плазмы крови антитромбином III (AT III). Это связывание приводит к ускоренному ингибированию фактора Xа, чем и обусловлен высокий антитромботический потенциал надропарина. Другие механизмы, обеспечивающие антитромботический результат надропарина, включают активацию ингибитора превращения тканевого фактора (TFPI), активацию фибринолиза посредством прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из эндотелиальных клеток и модификацию реологических свойств крови (снижение вязкости крови и увеличение проницаемости мембран тромбоцитов и гранулоцитов). Надропарин кальций характеризуется более высокой анти-Ха факторной активностью по сравнению с анти-IIа факторной или антитромботической активностью и обладает как немедленной, так и продленной антитромботической активностью. По сравнению с нефракционированным гепарином надропарин обладает меньшим влиянием на функции тромбоцитов и на агрегацию и маловыраженным влиянием на первичный гемостаз. В профилактических дозах надропарин не вызывает выраженного снижения АЧТВ. При курсовом лечении в период максимальной активности вероятно увеличение АЧТВ до значения, в 1.4 раза превышающего стандартное. Такое пролонгирование отражает остаточный антитромботический результат надропарина кальция.
Фармакокинетические свойства определяются на основе изменения анти-Ха-факторной активности плазмы.
Всасывание
После п/к введения Сmax в плазме крови достигается через 3-5 ч, надропарин всасывается практически полнностью (около 88%). При в/в введении наибольшая анти-Ха активность достигается менее чем через 10 мин, Т1/2 составляет около 2 ч.
Метаболизм
Метаболизируется преимущественно в печени путем десульфатирования и деполимеризации.
Выведение
После п/к введения T1/2 составляет около 3.5 ч. Но анти-Ха активность сохраняется в течение как минимум 18 ч после инъекции надропарина в дозе 1900 анти-Ха ME.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов приклонного возраста вследствие физиологического ухудшения функции почек элиминация надропарина замедляется. При применении лекарства с целью предупреждения у этой категории пациентов не требуется изменения режима дозирования в случае легких нарушений функции почек.
В клинических исследованиях по изучению фармакокинетики надропарина при в/в введении пациентам с почечной недостаточностью различной степени тяжести была установлена корреляция между клиренсом надропарина и клиренсом креатинина.
У пациентов с с почечной недостаточностью тяжелой степени, получающих фраксипарин в профилактических дозах, нужно снижение дозировки на 25%.
При п/к введении препарат предпочтительно вводить в положении пациента лежа, в п/к ткань переднебоковой или заднебоковой поверхности области живота, поочередно с правой и левой стороны. Разрешается введение в бедро.
Во избежание потери лекарства при применении шприцев не надлежит удалять пузырьки воздуха перед инъекцией.
Иглу надлежит вводить перпендикулярно, а не под углом, в защемленную складку кожи, сформированную между большим и указательным пальцами. Складку надлежит поддерживать в течение всего периода введения лекарства. Не надлежит растирать место введения лекарства после инъекции. Для предупреждения тромбоэмболии в общехирургической практике рекомендованная дозировка фраксипарина составляет 0.3 мл (2850 анти-Ха ME ) п/к. Препарат вводят за 2-4 ч до операции, затем - 1 раз/сут. Лечение продолжают в течение не менее 7 дней или в течение всего периода повышенного риска тромбообразования, до перевода пациента на амбулаторный режим.
Для предупреждения тромбоэмболии при ортопедических операциях фраксипарин вводят п/к в дозе, устанавливаемой в зависимости от массы тела пациента из расчета 38 анти-Ха МЕ/кг, которая может быть увеличена до 50% на 4-й послеоперационный день. Начальная дозировка назначается за 12 ч до операции, 2-я дозировка - через 12 ч после окончания операции. Далее фраксипарин продолжают использовать 1 раз/сут в течение всего периода повышенного риска тромбообразования до перевода пациента на амбулаторный режим. Минимальная длительность терапии - 10 дней.
|
Масса тела (кг) |
Дозировка фраксипарина, вводимого за 12 ч до и через 12 ч после операции, далее 1 раз/сут до 3-го дня после операции |
Дозировка фраксипарина, вводимого 1 раз/сут, начиная с 4-го дня после операции | ||
|
Объем (мл) |
Анти-Ха (ME) |
Объем (мл) |
Анти-Ха (ME) | |
|
<50 |
0,2 |
1900 |
0,3 |
2850 |
|
50-69 |
0,3 |
2850 |
0,4 |
3800 |
|
>70 |
0,4 |
3800 |
0,6 |
5700 |
Пациентам с высоким риском тромбообразования (преимущественно, находящимся в отделениях реанимации и интенсивной терапии /дыхательная недостаточность и/или инфекция дыхательных путей и/или сердечная недостаточность)
фраксипарин прописывают п/к 1 раз/сут в дозе, устанавливаемой в зависимости от массы тела пациента. фраксипарин используют в течение всего периода риска тромбообразования.
|
Масса тела (кг) |
Дозировка фраксипарина при введении 1 раз/сут | |
|
Объем фраксипарина (мл) |
Анти-Ха (ME) | |
|
<70 |
0.4 |
3800 |
|
Более 70 |
0.6 |
5700 |
Пациентам с высоким риском тромбообразования (при нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда без зубца Q).
фраксипарин прописывают п/к 2 раза/сут (каждые 12 ч). Длительность лечения зачастую составляет 6 дней. В клинических исследованиях пациентам с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без зубца Q фраксипарин назначали в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг/сут.
Начальную дозу вводят в виде однократной в/в болюсной инъекции, последующие дозировки вводят п/к. Дозу устанавливают в зависимости от массы тела из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг
|
Масса тела (кг) |
Начальная дозировка для в/в введения |
Дозировки для последующих п/к инъекции (каждые 12 ч) |
Анти-Ха ME |
|
<50 |
0.4 мл |
0.4 мл |
3800 |
|
50-59 |
0.5 мл |
0.5 мл |
4750 |
|
60-69 |
0.6 мл |
0.6 мл |
5700 |
|
70-79 |
0.7 мл |
0.7 мл |
6650 |
|
80-89 |
0.8 мл |
0.8 мл |
7600 |
|
90-99 |
0.9 мл |
0.9 мл |
8550 |
|
> 100 |
1.0 мл |
1.0 мл |
9500 |
|
Масса тела (кг) |
Дозировка при введении 2 раза/сут, длительность 10 дней | |
|
Объем (мл) |
Анти-Ха (ME) | |
|
<50 |
0.4 |
3800 |
|
50-59 |
0.5 |
4750 |
|
60-69 |
0.6 |
5700 |
|
70-79 |
0.7 |
6650 |
|
80-89 |
0.8 |
7600 |
|
>90 |
0.9 |
8550 |
Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе.
Дозировка фраксипарина должна быть установлена для каждого пациента индивидуально, с учетом технических условий диализа.
фраксипарин вводится однократно в артериальную линию петли диализа в начале каждого сеанса. Для пациентов без повышенного риска развития кровотечения рекомендованные начальные дозировки устанавливают в зависимости от массы тела, но достаточными для проведения 4-х часового сеанса диализа.
|
Масса тела больного (кг) |
Инъекция в артериальную линию петли диализа в начале сеанса диализа. | |
|
Объем (мл) |
Анти-Ха (ME) | |
|
<50 |
0.3 |
2850 |
|
50-69 |
0.4 |
3800 |
|
>70 |
0.6 |
5700 |
Если сеанс диализа продолжается дольше 4 ч, могут быть введены дополнительные небольшие дозировки фраксипарина.
При проведении последующих сеансов диализа дозировка должна подбираться в зависимости от наблюдаемых эффектов.
Надлежит наблюдать за пациентом в течение процедуры диализа в связи с возможным возникновением кровотечений или признаков тромбообразования в системе для диализа. У пациентов приклонного возраста коррекции доз не требуется (за исключением пациентов с нарушениями функции почек). До начала лечения фраксипарином предлогается контролировать показатели функции почек.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (КК > 30 мл/мин и < 60 мл/мин) для предупреждения тромбообразования снижения дозировки не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу надлежит понизить на 25%. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью для лечения тромбоэмболии или для предупреждения тромбоэмболии у пациентов с высоким риском тромбообразования (при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q) дозу надлежит понизить на 25%, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью препарат противопоказан. У пациентов с нарушениями функции печени специальные исследования по применению лекарства не проводились.
Побочное воздействие
С осторожностью надлежит назначать фраксипарин в ситуациях, связанных с повышенным риском кровотечений: при печеночной недостаточности, при почечной недостаточности, при тяжелой артериальной гипертензии, при наличии в анамнезе пептических язв или других заболеваний с повышенным риском кровотечения, при нарушении кровообращения в сосудистой оболочке и сетчатке глаза, в послеоперационном периоде после операций на головном и спинном мозге или на глазах, у заболевших с массой тела менее 40 кг, при продолжительности терапии, превышающей рекомендованную (10 дней), в случае несоблюдения рекомендованных условий лечения (особенно увеличения продолжительности и дозировки для курсового применения), при комбинации с лекарствами, повышающими риск кровотечения.
В настоящее время имеются лишь ограниченные данные по проникновению надропарина через плацентарный барьер у человека. Поэтому применение фраксипарина при беременности не предлогается, кроме случаев, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода. В настоящее время имеются лишь ограниченные данные по выделению надропарина с грудным молоком. В связи с этим применение надропарина в период лактации (грудного вскармливания) не предлогается.
В экспериментальных исследованиях на животных не обнаружено тератогенного действия надропарина кальция.
Особое внимание надлежит уделять конкретным инструкциям по применению для каждого лекарственного лекарства, относящемуся к классу низкомолекулярных гепаринов, т.к. в них могут быть использованы различные единицы дозирования (ЕД или мг). Из-за чего недопустимо чередование фраксипарина с иными НМГ при длительном лечении. Также нужно обращать внимание на то, какой именно препарат применяется - фраксипарин или фраксипарин Форте, т.к. это влияет на режим дозирования. Градуированные шприцы предназначены для подбора дозировки в зависимости от массы тела больного. фраксипарин не предназначен для в/м введения. Поскольку при применении гепаринов существует возможность развития тромбоцитопении (гепарин-индуцированная тромбоцитопения), в течение всего курса лечения фраксипарином нужно мониторировать уровень тромбоцитов. Сообщалось о нечастых случаях тромбоцитопении, иногда тяжелой, которые могли быть связаны с артериальным или венозным тромбозами, что важно учитывать в следующих случаях: при тромбоцитопении; при значительном уменьшении уровня тромбоцитов (на 30-50 % по сравнению с нормальными показателями); при отрицательной динамике со стороны тромбоза, по поводу которого больной получает лечение; при ДВС-синдроме. В этих случаях лечение фраксипарином надлежит прекратить. Тромбоцитопения имеет иммуноаллергическую природу и зачастую отмечается между 5-м и 21-м днями терапии, но могут возникать и ранее, если у пациента есть гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе.
При наличии гепарин-индуцированной тромбоцитопении в анамнезе (на фоне применения обычных или низкомолекулярных гепаринов) фраксипарин может быть назначен при необходимости. Но в этой ситуации показан строгий клинический мониторинг и, как минимум, ежедневное измерение числа тромбоцитов. При возникновении тромбоцитопении применение фраксипарина надлежит срочно прекратить. Если на фоне гепаринов (обычных или низкомолекулярных) возникает тромбоцитопения, то надлежит рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Если другие препараты недоступны, то вероятно применение другого низкомолекулярного гепарина. При этом надлежит ежедневно наблюдать за числом тромбоцитов в крови. Если признаки инициальной тромбоцитопении продолжают наблюдаться после замены лекарства, то надлежит как возможно ранее прекратить лечение. Нужно помнить, что контроль агрегации тромбоцитов, основанный на тестах in vitro, имеет ограниченное значение при диагностике гепарин-индуцированной тромбоцитопении. У пациентов приклонного возраста перед началом терапии фраксипарином нужно оценить функцию почек.
Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с повышенным уровнем калия в крови или у пациентов с риском развития гиперкалиемии (при сахарном диабете, хронической почечной недостаточности, метаболическом ацидозе или при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызывать гипер-калиемию, при проведении длительной терапии). У пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии надлежит контролировать уровень калия в крови.
Риск появления спинальных/эпидуральных гематом повышается у лиц с установленными эпидуральными катетерами или с сопутствующим применением других лекарственных средств, действующих на гемостаз (НПВС, антиагреганты, другие антикоагулянты). Риск, вероятно, также увеличивается при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинномозговых пункций. Вопрос о комбинированном применении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов должен решаться индивидуально, после оценки соотношения эффективность/риск. У пациентов, которые уже получают антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость спинальной или эпидуральной анестезии. У пациентов, которым планируется элективное хирургическое вмешательство с применением спинальной или эпидуральной анестезии, должна быть обоснована необходимость введения антикоагулянтов. Если пациенту проводится люмбальная пункция или спинальная или эпидуральная анестезия, надлежит соблюдать достаточный временной интервал между введением фраксипарина и введением или удалением спинального/эпидурального катетера или иглы. Нужно тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений. При обнаружении нарушений в неврологическом статусе больного требуется срочная соответствующая терапия.
При профилактике или лечении венозных тромбоэмболии, а также при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе не предлогается совместное назначение фраксипарина с такими лекарствами как ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты, НПВС и антиагреганты, т.к. это может повысить риск развития кровотечений. фраксипарин надлежит с осторожностью назначать пациентам, получающим пероральные антикоагулянты, ГКС для системного применения и декстраны. При назначении пероральных антикоагулянтов пациентам, получающим фраксипарин, его применение надлежит продолжать до стабилизации показателя протромбинового времени до требуемого значения.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Нет данных о влиянии фраксипарина на возможность управлять автомобилем или иными механизмами.
Симптомы: основным признаком передозировки считается кровотечение; нужно следить за числом тромбоцитов и иными параметрами свертывающей системы крови.
Лечение: незначительные кровотечения не требуют специальной терапии (зачастую достаточно понизить дозу или отсрочить последующее введение). Протамин сульфат оказывает выраженное нейтрализующее воздействие по отношению к антикоагулянтным эффектам гепарина, но в некоторых случаях анти-Ха активность может частично восстановиться Применение протамина сульфата нужно только в тяжелых случаях. Надлежит учитывать, что 0.6 мл протамина сульфата нейтрализует около 950 анти-Ха ME надропарина. Дозировка протамина сульфата рассчитывается с учетом времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным снижением дозировки антидота.
Риск развития гиперкалиемии повышается при применении фраксипарина у пациентов, получающих соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарины (низкомолекулярные или нефракциониро ванные), циклоспорин и такролимус, триметоприм. фраксипарин может потенцировать воздействие препаратов, действующих на гемостаз, таких как ацетилсалициловая кислота и другие НПВС, антагонисты витамина К, фибринолитики и декстран. Ингибиторы агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в роли анальгезирующего и жаропонижающего лекарственного средства, т.е. в дозе более 500 мг; НПВС): абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в роли антиагреганта (т.е. в дозе 50-300 мг) при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан повышают риск развития кровотечения.
Условия и срок хранения
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте, вдали от нагревательных приборов при температуре не выше 30°С; не замораживать. Срок годности - 3 года.