Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета со слабым розоватым оттенком, овальные, со скошенными краями; на одной стороне маркировка "NVR", на другой - "LLO".
1 таб.
Вспомогательные вещества: гипролоза, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 4000, тальк, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого со слабым сероватым оттенком цвета, овальные, со скошенными краями; на одной стороне маркировка "NVR", на другой -"SEH".
1 таб.
Вспомогательные вещества: гипролоза, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 4000, тальк, железа оксид желтый (Е172).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого с сероватым оттенком цвета, овальные со скошенными краями; на одной стороне маркировка "NVR", на другой - "FLO".
Вспомогательные вещества: гипролоза, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 4000, тальк, железа оксид желтый (Е172).
* непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ - вильдаглиптин.
Пероральный гипогликемический препарат.
Фармакологическое воздействие
Комбинированный пероральный гипогликемический препарат. В состав лекарства Галвус Мет входят два гипогликемических средства с разными механизмами действия: вилдаглиптин, относящийся к классу ингибиторов дипептидилпептидазы-4, и метформин (в форме гидрохлорида), представитель класса бигуанидов. Комбинация этих компонентов позволяет более нормально контролировать уровень глюкозы крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 24 ч.
Вилдаглиптин
Вилдаглиптин - представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент дипептидилпептидазу-4 (ДПП-4), разрушающую глюкагоноподобный пептид 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП).
Быстрое и полное ингибирование активности ДПП-4 вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приемом пищи секреции ГПП-1 и ГИП из кишечника в системный кровоток в течение всего дня.
Повышая уровни ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает увеличение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Степень улучшения функции β-клеток зависит от степени их исходного повреждения; так у лиц, не страдающих сахарным диабетом (с нормальным уровнем глюкозы в плазме крови), вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не понижает уровень глюкозы.
Повышая уровни эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение уровня избыточного глюкагона во время еды, в свою очередь, вызывает уменьшение инсулинорезистентности.
Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением уровней ГПП-1 и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению уровня глюкозы в плазме крови.
Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечалось снижение уровня липидов в плазме крови после приема пищи, но этот результат не связан с его действием на ГПП-1 или ГИП и улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы.
Известно, что повышение уровня ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, но на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не замечено.
При использовании вилдаглиптина у 5759 заболевших с сахарным диабетом 2 типа в течение 52 недель в роли монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, или инсулином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (HbA1с) и глюкозы крови до еды.
Метформин
Метформин делает лучше толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом типа 2, снижая уровни глюкозы в плазме как до, так и после еды. Метформин понижает продукцию глюкозы печенью, понижает всасывание глюкозы в кишечнике и понижает инсулинорезистентность за счет усиления захвата и утилизации глюкозы периферическими тканями. В отличие от производных сульфанилмочевины, метформин не вызывает гипогликемии ни у пациентов с сахарным диабетом типа 2, ни у здоровых испытуемых (за исключением особых случаев). Терапия препаратом не приводит к развитию гиперинсулинемии. При использовании метформина секреция инсулина не меняется, в то время как уровни инсулина в плазме крови до еды и в течение дня могут снижаться
Метформин индуцирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинтазу, и усиливает транспорт глюкозы некоторыми мембранными белками-переносчиками глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
При использовании метформина отмечается благоприятное воздействие на метаболизм липопротеидов: снижение уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, не связанное с влиянием лекарства на концентрацию глюкозы в плазме.
Вилдаглиптин+ метформин
При использовании комбинированной терапии вилдаглиптин/метформин в суточных дозах 1500 -3000 мг метформина и 50 мг вилдаглиптина в течение 1 года наблюдалось статистически значимое стойкое снижение концентрации глюкозы крови (определяемое по уменьшению уровня HbA1с) и увеличение доли заболевших, у которых снижение уровня HbA1ссоставило не менее 0.6-0.7% (по сравнению с группой пациентов, продолжавших получать только метформин).
У пациентов, получавших комбинацию вилдаглиптина и метформин, статистически значимого изменения массы тела по сравнению с исходным состоянием не отмечалось. Через 24 недели после начала лечения в группах пациентов, получавших вилдаглиптин в комбинации с метформином, отмечалось снижение систолического и диастолического АД по сравнению с исходным состоянием.
Вилдаглиптин
Всасывание
При приеме внутрь до еды вилдаглиптин быстро всасывается, а его Cmax достигается через 1.75 ч после приема. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение Cmax на 19% и увеличение времени ее достижения до 2.5 ч. Но прием пищи не оказывает влияния на степень абсорбции и AUC.
Вилдаглиптин быстро всасывается, а его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. Cmax и AUC в терапевтическом диапазоне доз увеличиваются где-то пропорционально дозе.
Распределение
Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкая (9.3%). Препарат распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно, Vd в равновесном состоянии после в/в введения составляет 71 л.
Метаболизм
Биотрансформация считается основным путем выведения вилдаглиптина. В организме у человека подвергается превращению 69% дозировки лекарства. Основной метаболит - LAY151 (57% дозировки) фармакологически неактивен и считается продуктом гидролиза циано-компонента. Около 4% дозировки лекарства подвергаются амидному гидролизу.
В экспериментальных исследованиях отмечается положительное воздействие ДПП-4 на гидролиз лекарства. Вилдаглиптин не метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450. По данным исследований in vitro, вилдаглиптин не считается субстратом изоферментов Р450, не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома P450
Выведение
После приема внутрь лекарства около 85% дозировки выводится с мочой и 15% - с калом, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. При в/в введении среднийT1/2 достигает 2 ч, общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. T1/2 после приема внутрь составляет около 3 ч независимо от дозировки
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пол, индекс массы тела и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.
У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (6-10 баллов по классификации Child-Pugh) после однократного применения лекарства отмечается снижение биодоступности вилдаглиптина на 8% и 20%, соответственно. У заболевших с тяжелой печеночной недостаточностью (12 баллов по классификации Child-Pugh) биодоступность вилдаглиптина повышается на 22%. Максимальное изменение биодоступности вилдаглиптина, увеличение или уменьшение в среднем до 30%, не считается клинически значимым. Корреляции между степенью тяжести нарушений функции печени и биодоступностью лекарства не выявлено.
У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек и у заболевших с терминальной стадией хронической почечной недостаточности на гемодиализе отмечается повышение Cmax на 8-66% и AUC на 32-134%, не коррелирующее с тяжестью нарушения, а также увеличение AUC неактивного метаболита LAY151 в 1.6-6.7 раза зависящее от тяжести нарушения. T1/2 вилдаглиптина не изменяется. Опыт длительного применения вилдаглиптина у заболевших с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе ограничен.
Максимальное увеличение биодоступности лекарства на 32% (увеличение Cmax на 18%) у людей старше 70 лет не считается клинически значимым и не влияет на ингибирование ДПП-4.
Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.
Метформин
Всасывание
Абсолютная биодоступность метформина при приеме внутрь в дозе 500 мг до еды составляла 50-60%. Cmax достигается через 1.81-2.69 ч ч после приема. При увеличении дозировки лекарства от 500 мг до 1500 мг, либо при приеме внутрь в дозах от 850 мг до 2250 мг отмечалось более медленное увеличение фармакокинетических параметров (чем следовало бы ожидать для линейной зависимости). Этот результат обусловлен не столько изменением выведения лекарства, сколько замедлением его всасывания. На фоне приема пищи степень и скорость всасывания метформина также несколько снижались. Так, при однократном приеме лекарства в дозе 850 мг вместе с пищей отмечалось снижение Cmax и AUC где-то на 40% и 25%, и увеличение время достижения Cmax на 35 мин. Клиническое значение данных фактов не установлено.
Распределение
При однократном приеме внутрь в дозе 850 мг - кажущийся Vd метформина составляет 654 ± 358 л. Препарат практически не связывается с белками плазмы, в то время как производные сульфонилмочевины связываются с ними более чем на 90%. Метформин проникает в эритроциты (вероятно усиление этого процесса со временем). При использовании метформина по стандартной схеме (стандартные дозировка и частота приема) Cssпрепарата в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и, преимущественно, не превышает 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований Cmax метформина в плазме крови не превышала 5 мкг/мл (даже при приеме в высоких дозах).
Выведение
При однократном в/в введении здоровым добровольцам метформин выводится почками в неизмененном виде. При этом не метаболизируется в печени (у человека не выявлено никаких метаболитов) и не выводится с желчью. Поскольку почечный клиренс метформина где-то в 3.5 раза превышает клиренс креатинина, основным путем элиминации лекарства считается канальцевая секреция. При приеме внутрь где-то 90% всосавшейся дозировки выводится через почки в течение первых 24 ч; при этом T1/2 из плазмы крови составляет около 6.2 ч. T1/2 метформина из цельной крови составляет около 17.6 ч, что указывает на накопление значительной части лекарства в эритроцитах.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пол пациентов не оказывает влияния на фармакокинетику метформина.
У пациентов с печеночной недостаточностью изучение фармакокинетических особенностей метформина не проводилось.
У пациентов со сниженной функцией почек (оцениваемой по клиренсу креатинина (КК)) T1/2 метформина из плазмы и цельной крови увеличивается, а его почечный клиренс снижается пропорционально снижению КК.
По ограниченным данным фармакокинетических исследований у здоровых людей в возрасте > 65 лет отмечалось снижение суммарного плазменного клиренса метформина и увеличение T1/2 и Cmax по сравнению с молодыми лицами. Эти особенности фармакокинетики метформина у лиц старше 65 лет, вероятно, прежде всего, связаны с изменениями функции почек. Поэтому у пациентов старше 80 лет назначение Галвуса Мет вероятно только при нормальном КК.
Фармакокинетические особенности метформина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.
Нет доказательств влияния этнической принадлежности пациентов на фармакокинетические особенности метформина.
В контролируемых клинических исследованиях метформина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 различной этнической принадлежности гипогликемическое воздействие лекарства проявлялось в одинаковой степени.
Вилдаглиптин + Метформин
В исследованиях показана биоэквивалентность по показателям AUC и Cmax Галвуса Мет в трех разных дозировках (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг) и вилдаглиптина и метформина, принятых в соответствующих дозах в виде отдельных таблеток
Пища не влияет на степень и скорость всасывания вилдаглиптина в составе Галвуса Мет. Значения Cmax и AUC метформина в составе Галвуса Мет при одновременном приеме с пищей снижались на 26% и 7% соответственно. Кроме того, на фоне приема пищи замедлялось всасывание метформина, что приводило к увеличению Tmax (от 2,0 до 4,0 ч). Подобное изменение Cmaxи AUC на фоне приема пищи отмечалось и в случае применения метформина в отдельности, но в последнем случае изменения были менее значительными.
Воздействие пищи на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина в составе Галвуса Мет не отличалось от такового при приеме обоих препаратов в отдельности.
Показания к применению лекарства
Сахарный диабет 2 типа (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями):
Препарат используют внутрь. Режим дозирования Галвуса Мет надлежит подбирать индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости. При использовании Галвуса Мет не надлежит превышать рекомендованную максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг).
Рекомендуемую начальную дозу Галвуса Мет надлежит подбирать, учитывая уже применявшиеся у пациента схемы лечения вилдаглиптином и/или метформином. Для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны пищеварительной системы, характерных для метформина, Галвус Мет принимают во время еды.
Начальная дозировка Галвуса Мет при неэффективности монотерапии вилдаглиптином: лечение Галвусом Мет возможно начинать с одной таблетки дозировкой 50 мг/500 мг 2 раза в сутки, а после оценки терапевтического эффекта дозу возможно постепенно увеличивать.
Начальная дозировка Галвуса Мет при неэффективности монотерапии метформином: в зависимости от дозировки уже принимаемого метформина, лечение Галвусом Мет возможно начинать с одной таблетки дозировкой 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг 2 раза в сутки.
Начальная дозировка Галвуса Мет у заболевших, раньше получающих комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде отдельных таблеток: в зависимости от доз уже принимаемых вилдаглиптина или метформина, лечение Галвусом Мет надлежит начинать с таблетки максимально близкой по дозировке к существующему лечению 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг, и титровать по эффекту.
Галвус Мет не надлежит использовать у пациентов с почечной недостаточностью или с нарушениями функции почек, при уровне креатинина сыворотки >1.5 мг% (>135 мкмол/л) для мужчин и >1.4 мг% (>110 мкмол/л) для женщин.
Метформин выводится почками. Поскольку у пациентов старше 65 лет часто отмечается снижение функции почек, данной категории заболевших Галвус Мет прописывают в минимальной дозе, обеспечивающей нормализацию уровня глюкозы, только после определения КК для подтверждения правильной функции почек. При использовании лекарства у заболевших старше 65 лет нужно регулярно контролировать функцию почек.
Поскольку безопасность и эффективность Галвуса Мет у детей и подростков младше 18 лет не изучена, препарат не предлогается использовать у данной категории заболевших.
Побочное воздействие
Для оценки частоты развития нежелательных явлений использовались следующие критерии: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.
Нежелательные реакции, вероятно связанные с применением комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином (частота развития которых в группе вилдаглиптин+метформин отличалась от таковой на фоне применения плацебо и метформина более чем на 2%) представлены ниже:
При использовании вилдаглиптина в комбинации с метформином в различных дозах гипогликемия отмечалась в 0.9% случаев (для сравнения в группе плацебо в комбинации с метформином - в 0.4%).
Частота нежелательных явлений (НЯ) со стороны пищеварительной системы на фоне комбинированной терапии вилдаглиптин/метформин составляла 12.9%. При использовании метформина подобные НЯ отмечались у 18.1% пациентов.
В группах пациентов, получавших метформин в комбинации с вилдаглиптином, желудочно-кишечные нарушения отмечались с частотой 10-15%, а в группе пациентов, получавших метформин в комбинации с плацебо, - с частотой 18%.
При использовании вилдаглиптина в роли монотерапии:
Дерматологические реакции: иногда - кожная сыпь.
Прочее: иногда - периферические отеки
При использовании комбинированной терапии вилдаглиптин+метформин не отмечалось клинически значимого повышения частоты вышеуказанных НЯ, отмечавшихся при приеме вилдаглиптина.
На фоне монотерапии вилдаглиптином или метформином частота развития гипогликемии составляла 0.4% (иногда).
Монотерапия вилдаглиптином и комбинированное лечение вилдаглиптин+метформин не оказывали влияния на массу тела пациентов.
Изменения со стороны лабораторных показателей: при использовании вилдаглиптина в дозе 50 мг 1 раз/ или 100 мг/ (в 1 или 2 приема) в течение 1 года частота повышения активности АЛТ и АСТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН составила 0.3% и 0.9%, соответственно (0.3% в группе плацебо). Повышение активности АЛТ и АСТ, преимущественно, протекало бессимптомно, не нарастало и не сопровождалось холестазом или желтухой.
При использовании метформина в роли монотерапии:
Нарушения метаболизма: очень редко - снижение всасывания витамина В12, лактоацидоз. Поскольку уменьшение всасывания витамина В12 и снижение его сывороточной концентрации на фоне применения метформина отмечалось очень редко у пациентов, получавших препарат в течение длительного времени, данное нежелательное явление не имеет клинического значения. Учитывать возможность уменьшение всасывания витамина В12 надлежит только у пациентов с мегалобластной анемией.
Противопоказания к применению лекарства
Эффективность и безопасность применения лекарства у детей до 18 лет не установлена.
С осторожностью: поскольку у пациентов с нарушением функции печени в ряде случаев отмечался лактацидоз, вероятно являющийся одним из побочных эффектов метформина, Галвус Мет не надлежит использовать у пациентов с заболеваниями печени или нарушениями печеночных биохимических показателей.
Препараты, содержащие метформин, предлогается использовать с осторожностью у пациентов старше 60 лет, а также при выполнении тяжелой физической работы в связи с повышенной опасностью развития лактацидоза.
В экспериментальных исследованиях при назначении вилдаглиптина в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые, препарат не вызывал нарушения фертильности и раннего развития эмбриона и не оказывал тератогенного действия на плод. При назначении вилдаглиптина в комбинации с метформином в соотношении 1:10 также не было выявлено тератогенного действия на плод.
Поскольку достаточных данных по применению Галвуса Мет у беременных нет, препарат не надлежит использовать при беременности.
При нарушениях обмена глюкозы у беременных отмечается повышение риска развития врожденных аномалий, а так же частоты неонатальной заболеваемости и смертности. Для нормализации уровня глюкозы крови при беременности предлогается монотерапия инсулином.
Поскольку неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин или метформин с грудным молоком у человека, Галвус Мет не надлежит использовать в период лактации.
Использование при нарушениях функции печени
Поскольку у пациентов с нарушением функции печени в ряде случаев отмечался лактацидоз, вероятно являющийся одним из побочных эффектов метформина, Галвус Мет не надлежит использовать у пациентов с заболеваниями печени или нарушениями печеночных биохимических показателей
Использование при нарушениях функции почек
У пациентов, получающих инсулин, Галвус Мет не может заменить инсулин.
Поскольку при использовании вилдаглиптина повышение активности аминотрансфераз (преимущественно, без клинических проявлений) отмечалось несколько чаще, чем в контрольной группе, перед назначением Галвуса Мет, а также регулярно в ходе лечения препаратом, предлогается определять биохимические показатели функции печени. Если у пациента выявлена повышенная активность аминотрансфераз, этот результат надлежит подтвердить повторным исследованием, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до тех пор, пока они не нормализуются. Если превышение активности АСТ или АЛТ в 3 или более раз выше ВГН подтверждено повторным исследованием, препарат предлогается отменить.
Лактацидоз представляет собой очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, возникающее при накоплении метформина в организме. Лактацидоз на фоне применения метформина отмечался, преимущественно, у заболевших сахарным диабетом с почечной недостаточностью высокой степени тяжести. Риск развития лактацидоза повышается у заболевших с сахарным диабетом, плохо поддающимся лечению, при кетоацидозе, длительном голодании, длительном злоупотреблением алкоголем, печеночной недостаточности и заболеваниях, вызывающих гипоксию.
При развитии лактацидоза отмечается одышка, боль в животе и гипотермия, за которой надлежит кома. Диагностическую ценность имеют следующие лабораторные показатели: снижение рН крови, сывороточная концентрация лактата выше 5 нмол/л, а также повышенный анионный интервал и повышенное соотношение лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз лекарственный препарат надлежит отменить, а пациента срочно госпитализировать.
Поскольку метформин в значительной степени выводится почками, риск его накопления и развития лактацидоза тем выше, чем в большей степени нарушена функция почек. При использовании Галвуса Мет надлежит регулярно проводить оценку почечной функции, особенно при следующих состояниях, способствующих её нарушению: начальная фаза лечения гипотензивными лекарствами, гипогликемическими средствами или НПВП. Преимущественно, функцию почек надлежит оценивать перед началом лечения Галвус Метом, а затем - не менее 1 раза в год для пациентов с правильной функцией почек и не менее 2-4 раз в год для пациентов с креатинином сыворотки выше ВГН. У пациентов с высоким риском нарушения почечной функции, её надлежит контролировать более 2-4 раз в год. При появлении признаков ухудшения функции почек Галвус Мет надлежит отменить.
При проведении рентгенологических исследований, требующих внутрисосудистого введения йодсодержащих рентгеноконтрастных средств, Галвус Мет надлежит временно отменить (во время исследования, или непосредственно перед ним, а также в течение 48 часов после проведения исследования), поскольку внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может приводить к резкому ухудшению функции почек и увеличивать риск развития лактацидоза. Возобновить прием Галвуса Мет возможно только после проведения повторной оценки функции почек.
При острой сердечно-сосудистой недостаточности (шок), острой сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда и других состояниях, для которых характерна гипоксия, вероятно развитие лактацидоза и пререналыюй острой почечной недостаточности. При возникновении вышеуказанных состояний препарат надлежит срочно отменить.
На время хирургических вмешательств (за исключением малых операций, не связанных с ограничением потребления пищи и жидкости) Галвус Мет надлежит отменить. Возобновить прием лекарства возможно после того, как больной начнет самостоятельно принимать пищу и будет показано, что функция почек у него не нарушена.
Установлено, что алкоголь усиливает результат метформина на метаболизм лактата. Пациентов надлежит предупреждать о недопустимости злоупотребления алкоголем на фоне применения Галвуса Мет.
Установлено, что метформин где-то в 7% случаев вызывает бессимптомное снижение сывороточной концентрации витамина B12. Подобное снижение в очень нечастых случаях приводит к развитию анемии. По всей видимости, после отмены метформина и/или заместительной терапии витамином B12 сывороточная концентрация витамина B12 быстро нормализуется. Пациентам, получающим Галвус Мет, предлогается не реже 1 раза в год проводить общий анализ крови и в случае выявления каких-либо нарушений определять их причину и принимать соответсвующие меры. По-видимому, у некоторых пациентов (в частности, у заболевших с недостаточным потреблением или нарушениями всасывания витамина В12 или кальция) есть предрасположенность к снижению сывороточной концентрации витамина B12. В подобных случаях возможно рекомендовать определять сывороточную концентрацию витамина B12 не реже 1 раза в 2-3 года.
Если у пациента с сахарным диабетом типа 2, раньше отвечавших на терапию, появились признаки ухудшения состояния (изменение лабораторных показателей или клинические проявления), причем симптоматика выражена нечетко, надлежит незамедлительно провести анализы для выявления кетоацидоза и/или лактацидоза. Если ацидоз в той или иной форме подтвержден, надлежит срочно отменить Галвус Мет и принять надлежащие меры.
Зачастую у пациентов, получающих только Галвус Мет, гипогликемия не отмечается, но она может возникать на фоне низкокалорийной диеты (когда интенсивная физическая нагрузка не компенсируется калорийностью пищи), либо на фоне употребления алкоголя. Гипогликемия наиболее вероятна у пожилых, ослабленных или истощенных заболевших, а также на фоне гипопитуитаризма, надпочечниковой недостаточности или алкогольной интоксикации. У пожилых пациентов и у лиц, получающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.
При стрессе (лихорадке, травме, инфекции, хирургическом вмешательстве и т.д.), возникшем у пациента, получающего гипогликемические средства по стабильной схеме, вероятно резкое снижение эффективности последних на некоторое время. В данном случае может возникнуть необходимость отменить Галвус Мет и назначить инсулин. Возобновить лечение Галвусом Мет возможно после окончания острого периода
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Воздействие Галвуса Мет на возможность управлять автотранспортом и работать с механизмами не изучалось. При развитии головокружения на фоне применения лекарства надлежит воздерживаться от управления автотранспортом и работы с механизмами.
Вилдаглиптин
Симптомы: вилдаглиптин нормально переносится при назначении в дозе до 200 мг/ При использовании лекарства в дозе 400 мг/ могут наблюдаться боли в мышцах, редко - легкие и транзиторные парестезии, лихорадка, отеки и транзиторное повышение концентрации липазы (выше ВГН в 2 раза). При увеличении дозировки вилдаглиптина до 600 мг/ вероятно развитие отеков конечностей, сопровождающихся парестезиями, и повышением концентрации КФК, АСТ, С-реактивного белка и миоглобина.
Лечение: все симптомы передозировки и изменения лабораторных показателей исчезают после прекращения применения лекарства. Выведение лекарства из организма с помощью диализа маловероятно. Но основной гидролизный метаболит вилдаглиптина (LAY151) может быть удален из организма путем гемодиализа.
Метформин
Отмечено несколько случаев передозировки метформина, в т.ч. в результате приема внутрь лекарства в количестве более 50 г.
Симптомы: при передозировке метформина где-то в 10% случаев наблюдалась гипогликемия (но ее связь с приемом лекарства не установлена); в 32% случаев - отмечался лактацидоз. Ранними симптомами лактацидоза являются тошнота, рвота, диарея, снижение температуры тела, боли в животе, боли в мышцах, в дальнейшем может отмечаться учащение дыхания, головокружение, нарушение сознания и развитие комы.
Лечение: метформин выводится из крови с помощью гемодиализа (с клиренсом до 170 мл/мин) без развития гемодинамических нарушений. Таким образом, гемодиализ может применяться для выведения метформина из крови при передозировке лекарства. В случае передозировки нужно проводить соответствующее симптоматическое лечение, основываясь на состоянии больного и клинических проявлениях.
Вилдаглиптин + Метформин
При одновременном использовании вилдаглиптина (100 мг 1 раз/) и метформина (1000 мг 1 раз/) клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между ними отмечено не было. Ни в ходе клинических исследований, ни в ходе широкого клинического применения Галвуса Мет у пациентов, получавших другие сопутствующие препараты и вещества, непредвиденных взаимодействий выявлено не было.
Вилдаглиптин
Вилдаглиптин обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия. Поскольку вилдаглиптин не считается субстратом изоферментов цитохрома Р450, а также не ингибирует и не индуцирует эти изоферменты, его взаимодействие с лекарственными лекарствами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами Р450, маловероятно. При одновременном использовании вилдаглиптин не влияет на скорость метаболизма препаратов, являющихся субстратами ферментов: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5.
Клинического значимого взаимодействия вилдаглиптина с лекарствами, наиболее часто используемыми при лечении сахарного диабета 2 типа (глибенкламидом, пиоглитазоном, метформином) или обладающими узким терапевтическим диапазоном (амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном, варфарином) не установлено.
Метформин
Фуросемид увеличивает Cmax и AUC метформина, но не влияет на его почечный клиренс. Метформин понижает Cmax и AUC фуросемида и не влияет на его почечный клиренс.
Нифедипии увеличивает всасывание, Cmax и AUC метформина; кроме того, он увеличивает выведение его с мочой.
Метформин практически не влияет на фармакокинетические параметры нифедипина.
Глибенкламид не влияет на фармакокинетические/фармакодинамические параметры метформина. Метформин, в целом, понижает Cmax и AUC глибенкламида, но величина эффекта сильно варьирует. По этой причине клиническое значение подобного взаимодействия остается неясным.
Органические катионы, в частности, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин и др., выводящиеся почками путем канальцевой секреции, теоретически могут взаимодействовать с метформином, поскольку они конкурируют за общие системы транспорта почечных канальцев. Циметидин увеличивает как концентрацию метформина в плазме/крови, так и его AUC , на 60% и 40% соответственно. Метформин не влияет на фармакокинетические параметры циметидина.
Надлежит соблюдать осторожность при использовании Галвуса Мет вместе с лекарствами, влияющими на функцию почек или распределение метформина в организме.
Некоторые препараты могут вызывать гипергликемию и способствуют снижению эффективности гипогликемических средств, к подобным препаратам относятся тиазиды и другие диуретики, ГКС, фенотиазины, тиреоидные гормоны, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, антагонисты кальция и изониазид. При назначении подобных сопутствующих препаратов или, напротив, в случае их отмены предлогается тщательно контролировать эффективность метформина (его гипогликемическое воздействие) и, в случае необходимости, корректировать дозу лекарства.
Не предлогается одновременный прием даназола во избежании гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозировки метформина под контролем уровня содержания глюкозы.
Хлорпромазин при приеме в высоких дозах (100 мг/) увеличивет гликемию, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозировки лекарства под контролем уровня глюкозы.
Радиологическое обследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактацидоза у заболевших сахарным диабетом на фоне функциональной почечной недостаточности.
Назначаемые в виде инъекций бета2-симпатомиметики повышают гликемию вследствие стимуляции β2-рецепторов. В этом случае нужен контроль гликемии. При необходимости предлогается назначение инсулина.
При одновременном использовании метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами вероятно усиление гипогликемического действия.
Поскольку при использовании метформина у заболевших с острой алкогольной интоксикацией повышается риск развития лактацидоза (в особенности при голодании, истощении или печеночной недостаточности), при лечении Галвусом Мет надлежит воздерживаться от употребления алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат надлежит хранить в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года. Не использовать после истечения срока годности.