Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от белого до почти белого цвета. 1 фл. гемцитабин (в форме гидрохлорида) 200 мг Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от белого до почти белого цвета.
1 фл. гемцитабин (в форме гидрохлорида) 1 г.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Антиметаболит.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат, антиметаболит группы аналогов пиримидина. Препарат проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Гемцитабин метаболизируется внутри клетки под влиянием нуклеозидкиназ с образованием активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов.
Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, которая воздействует в роли единственного катализатора реакций, приводящих к образованию дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы ДНК и РНК. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к ее растущим нитям добавляется еще один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.
Распределение
Связывание с белками плазмы незначительное.
Выведение
T1/2 колеблется от 32 до 94 мин. Гемцитабин быстро выводится из организма с мочой как правило в виде неактивного метаболита 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина. Менее 10% дозировки, введенной в/в, обнаруживается в моче в неизмененном виде. Системный клиренс колеблется от 30 до 90 л/ч/м2.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Анализ фармакокинетических исследований с однократным и многократным введением лекарства показывает, что Vd в значительной степени зависит от пола. Системный клиренс зависит от пола и возраста. Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.
Гемцитабин в монотерапии или в комбинации с иными противоопухолевыми средствами также проявляет активность при местно-распространенном мелкоклеточном раке легкого, местно-распространенном рефрактерном раке яичка и раке желчевыводящих путей.
Гемцитабин вводится в/в капельно в течение 30 мин. При немелкоклеточном раке легкого (местно-распространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная дозировка лекарства составляет 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
При использовании в составе комбинированной терапии рекомендованная дозировка лекарства - 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.
При раке молочной железы (местно-распространенном или метастатическом) в виде монотерапии при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включающей антрациклины при отсутствии противопоказаний к ним, рекомендованная дозировка лекарства – 1000-1200 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
При использовании в составе комбинированной терапии в роли терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включающей антрациклины, рекомендованная дозировка лекарства - 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни в сочетании с паклитакселом, который вводят до гемцитабина в дозе 175 мг/м2 в 1 день каждого 21-дневного цикла в/в капельно где-то в течение 3 ч.
При раке мочевого пузыря (местно-распространенном, метастатическом и поверхностном) в виде монотерапии рекомендованная дозировка лекарства – 1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
При использовании в составе комбинированной терапии рекомендованная дозировка лекарства - 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводят в дозе 70 мг/м2 сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла.
Для внутрипузырного введения рекомендованная дозировка лекарства – 2000 мг. Для получения раствора для инстилляций препарат растворяют в 100 или 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида до концентрации от 20 до 40 мг/мл. Экспозиция лекарства составляет 60 мин. Вводят один раз в неделю в течение 6 недель. Концентрация раствора не должна превышать 40 мг/мл.
При эпителиальном раке яичников (местно-распространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная дозировка лекарства – 800-1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
При использовании в составе комбинированной терапии рекомендованная дозировка лекарства - 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни в сочетании с карбоплатином в дозе AUC4,0 мг/мл/мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.
При раке поджелудочной железы (местно-распространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная дозировка лекарства - 1000 мг/м2 один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
При использовании в составе комбинированной терапии при местно-распространенном раке при последовательной химио- и лучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводят в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводятя после введения гемцитабина в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла на фоне гипергидратации.
При местно-распространенном раке при одновременной химио- и лучевой терапии гемцитабин вводится 1 раз в неделю за 1-2 часа до начала лучевой терапии в дозе 125 мг/м2 с последующим (непосредственно после введения гемцитабина) введением цисплатина в дозе 40 мг/м2. Перед каждым введением гемцитабина нужно контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови.
При признаках угнетения функции костного мозга нужно приостановить лечение или скорректировать дозу. В случае развития гематологической токсичности дозировка гемцитабина может быть уменьшена, либо введение лекарства отложено в соответствии со следующей схемой. Данных, доказывающих, что у лиц приклонного возраста нужно корректировать дозу, не есть, хотя клиренс гемцитабина и период полувыведения с возрастом изменяются.
Использовать гемцитабин у пациентов с печеночной недостаточностью или с нарушениями функции почек надлежит с осторожностью, т.к. достаточных данных по применению лекарства у этой категории пациентов нет. Умеренная или средней тяжести почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.
Использование гемцитабина у детей не изучалось. Правила приготовления раствора для инфузий В роли растворителя применяется только 0.9 % раствор натрия хлорида (без консервантов). Для приготовления раствора для инфузий содержимое флакона 200 мг растворяют в не менее чем 5 мл, и 1 г – в не менее чем 25 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным. Наибольшая концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. Растворы, приготовленные с концентрацией выше 40 мг/мл, могут сопровождаться неполным растворением. Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий нужную дозу лекарства, перед введением разбавляют 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций в количестве, достаточном для проведения 30-минутной в/в инфузии. Перед парентеральным введением нужно визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменение цвета.
Побочное воздействие
Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%); часто (>1%,<10%); иногда (>0.1%, <1%); редко (>0.01%, <0.1%); крайне редко (<0.01%).
Дерматологические реакции: часто- сыпь, зуд, алопеция.
Прочие: очень часто – гриппоподобный синдром, периферические отеки; часто - повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия; иногда – отечность лица; очень редко – анафилактические реакции.
С осторожностью прописывают препарат при нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
Использование при нарушениях функции печени
Использовать гемцитабин у пациентов с печеночной недостаточностью надлежит с осторожностью, т.к. достаточных данных по применению лекарства у этой категории пациентов нет.
Использование при нарушениях функции почек
Использовать гемцитабин у пациентов с нарушениями функции почек надлежит с осторожностью, т.к. достаточных данных по применению лекарства у этой категории пациентов нет. Умеренная или средней тяжести почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.
Лечение гемцитабином возможно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. Перед началом лечения абсолютное количество гранулоцитов должно быть не менее 1500/мкл, тромбоцитов – не менее 100 000/мкл. Для выявления негематологической токсичности нужно проводить регулярное исследование больного и оценку функции печени и почек.
В зависимости от степени токсичности дозу возможно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато. Решение об отсрочке очередного введения лекарства должно базироваться на клинической оценке врачом динамики токсичности.
Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к возрастанию токсичности. Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени увеличивает риск развития печеночной недостаточности. При возникновении первых признаков гемолитико-уремического синдрома лечение гемцитабином надлежит прекратить.
У заболевших раком легкого или с метастазами в легких повышен риск появления побочных эффектов со стороны дыхательной системы. При появлении первых признаков пневмонита или появлении инфильтратов в легких лечение гемцитабином надлежит прекратить. Женщинам и мужчинам во время лечения гемцитабином и, как минимум, в течение 6 мес после терапии надлежит использовать надежные способы контрацепции.
Лечение: антидот не известен. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при введении однократных доз вплоть до 5.7 г/м2 в/в в течение 30 мин каждые две недели. В случае подозрения на передозировку пациент должен находиться под постоянным врачебным контролем, включая подсчет формулы крови. При необходимости проводят симптоматическое лечение.
Гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием, поэтому при использовании данного лекарства на фоне проведения лучевой терапии возможно ожидать усиления лучевых реакций. В случае последовательной химиолучевой терапии гемцитабин возможно начинать вводить после разрешения острых лучевых реакций или не менее чем через одну неделю после окончания лучевой терапии.
Список Б. Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С; не охлаждать и не замораживать. Срок годности - 3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке. Приготовленный раствор надлежит хранить при температуре от 15° до 30°С не более 24 ч, не охлаждать и не замораживать.