Капсулы непрозрачные, светло-желтого или оранжево-желтого цвета, с маркировкой "NVR SH" красными чернилами; содержимое капсул - порошок бело-желтого цвета. 1 капс. иматиниба мезилат 59.75 мг, что соответствует содержанию иматиниба 50 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, титана диоксид, желатин, железа оксид желтый.
Капсулы непрозрачные, оранжевого или оранжевого с сероватым оттенком цвета, с маркировкой "NVR SI" красными чернилами; содержимое капсул - порошок бело-желтого цвета. 1 капс. иматиниба мезилат 119.5 мг, что соответствует содержанию иматиниба 100 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, титана диоксид, желатин, железа оксид желтый, железа оксид красный.
Таблетки, покрытые оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, с маркировкой "NVR" на одной стороне и с маркировкой "SA" и с риской - на другой стороне. 1 таб. иматиниба мезилат 119.5 мг, что соответствует содержанию иматиниба 100 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, железа оксид желтый, полиэтиленгликоль 400 (макрогол), тальк, железа оксид красный.
Таблетки, покрытые оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, с маркировкой "NVR" на одной стороне и с маркировкой "SL" - на другой. 1 таб. иматиниба мезилат 478 мг, что соответствует содержанию иматиниба 400 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, железа оксид желтый, полиэтиленгликоль 400 (макрогол), тальк, железа оксид красный.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы. Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее воздействие на фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl( Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся при хроническом миелолейкозе у пациентов с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе. Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови заболевших хроническим миелолейкозом. Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией с-Kit рецептора.
Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронической эозинофильной лейкемии и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.
Фармакокинетические параметры Гливека оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг.
Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день применения, а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме на 7-й или 28-й день.
Всасывание
После приема внутрь биодоступность лекарства составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозировки. При приеме лекарства с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом до еды, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax на 11%, AUC - на 7.4%) и замедление скорости всасывания (удлинение Tmax на 1.5 ч).
Распределение
Около 95% иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислыми α-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).
Метаболизм
Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в системном кровотоке. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.
Выведение
После приема одной дозировки препарат выводится из организма на протяжении 7 дней, в основном в виде метаболитов (68% - с калом и 13% - с мочой). В неизмененном виде выводится около 25% дозировки (20% - с калом и 5% - с мочой). T1/2 иматиниба составляет около 18 ч. При повторных приемах лекарства 1 раз /сут фармакокинетические параметры не изменяются, а Css иматиниба превышает исходную в 1.5-2.5 раза.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов старше 65 лет Vd увеличивается незначительно (на 12%). Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8.5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11.8 л/ч. Но эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозировки лекарства в зависимости от массы тела пациента.
Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. У детей и подростков в возрасте до 18 лет, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приема внутрь. AUC в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. При сравнении значений AUC(0-24) на 1-й и 8-й дни после повторного приема лекарства в дозе 340 мг/м2 1 раз/сут отмечается 1.7-кратная кумуляция иматиниба. У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (КК > 20 мл/мин) отмечается повышение экспозиции лекарства в плазме в 1.5-2.0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых α-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией лекарства и тяжестью почечных нарушений не выявлено.
Препарат надлежит принимать во время еды, запивая полным стаканом воды. Дозировки 400 и 600 мг/сут надлежит принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг надлежит разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.
Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку или капсулу целиком, в частности детям, препарат возможно принимать в разведенном виде; таблетки или содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток или помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблеток 100 мг и 100 мл - для таблеток 400 мг) и размешивают ложкой; в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию надлежит принимать внутрь сразу после приготовления.
При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) рекомендуемая дозировка Гливека зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ дозировка составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат надлежит принимать 1 раз/сут. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический результат.
Такое повышение дозировки может быть нужно при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 мес лечения, цитогенетического ответа через 12 мес терапии или при утрате раньше достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. Расчет режима дозирования у детей старше 2 лет основывается на площади поверхности тела. Дозировки 340 мг/м2/сут рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная дозировка у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу лекарства возможно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение Гливеком надлежит начинать с минимальной эффективной дозировки - 400 мг 1 раз/сут.
Хотя опыт применения Гливека у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории заболевших терапию препаратом также возможно начинать с 400 мг 1 раз/сут.
Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов лекарства
При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом лекарства, терапию надлежит прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.
Терапию Гливеком возобновляют с уменьшенной суточной дозировки: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг/сут или с 600 мг до 400 мг/сут, или с 800 мг до 600 мг/сут; у детей - с 340 до 260 мг/м2/сут. Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения).
В случае повторного снижения числа нейтрофилов < 1000/мкл и/или числа тромбоцитов < 50000/мкл надлежит снова отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥75 000/мкл, а затем возобновить лечение Гливеком в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2).
В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Рh+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная дозировка для взрослых - 400 мг, для детей- 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл и/или числа тромбоцитов <10 000/мкл после одного и более месяцев лечения предлогается:
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная дозировка Гливека 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл предлогается:
В случае повторного снижения числа нейтрофилов < 1000/мкл и/или числа тромбоцитов < 50000/мкл надлежит снова отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет > 1500/мкл и тромбоцитов > 75000/мкл, а затем возобновить лечение Гливеком в уменьшенной дозе 400 мг.
Побочное воздействие
На развернутой стадии злокачественных заболеваний оценка нежелательных явлений лекарства затруднена из-за целого ряда симптомов, связанных с множественными сопутствующими нарушениями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.
У взрослых и детей с хроническим миелолейкозом при длительном ежедневном приеме внутрь Гливек в целом переносился нормально. Большинство нежелательных явлений были легкими или умеренно выраженными.
Побочные эффекты были сходными почти у всех заболевших, получавших Гливек по различным показаниям. Но у пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями реже отмечалась миелосупрессия; внутриопухолевые кровотечения наблюдались только у данной группы пациентов.
Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом лекарства, были преходящие легкая тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь. Все эти явления легко купировались. В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их появления: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 < 1/10) иногда (≥1/1000 <1/100), редко (≥1/10000 <1/1000), очень редко (<1/10000), в т.ч. отдельные сообщения.
Инфекционные заболевания: иногда - сепсис, пневмония1, герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних отделов дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко - микозы.
Дерматологические реакции: редко - лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз.
Дерматологические реакции: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; иногда - пустулезная сыпь, петехии, кровоподтеки, повышенное потоотделение, повреждение ногтей, пурпура, гипотрихоз, гиперпигментация кожи, гипопигментация кожи, фолликулит, псориаз; редко - изменение цвета ногтей, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита).
Аллергические реакции: очень часто - фотосенсибилизация; иногда - крапивница, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь; редко - ангионевротический отек, многоформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона; очень редко - анафилактический шок.
Прочие: очень часто - задержка жидкости, отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела; иногда - боль в груди, общее недомогание, повышение концентраций в крови ЩФ, креатинина, КФК, ЛДГ; очень редко - повышение уровня амилазы в плазме крови.
При примененнии Гливека у пациентов с ХМЛ и неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями в клинической практике, и в ходе клинических исследований у пациентов с иными заболеваниями отмечались нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их появления: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/1000, <1/1000), очень редко (<1/10000), в т.ч. между применением лекарства и данными нежелательными явлениями не установлена (размер популяции пациентов неизвестен).
Противопоказано назначение лекарства при беременности и в период лактации. Женщинам детородного возраста во время терапии Гливеком и как минимум в течение 3 месяцев после надлежит использовать эффективные методы контрацепции.
Применение при нарушениях функции печени
Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени Гливек надлежит назначать в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу лекарства нужно уменьшить. Надлежит с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Применение при нарушениях функции почек
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение Гливеком надлежит начинать с минимальной эффективной дозировки - 400 мг 1 раз/сут. Хотя опыт применения Гливека у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории заболевших терапию препаратом также возможно начинать с 400 мг 1 раз/сут.
С осторожностью надлежит назначать Гливек пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек
Лечение
Гливеком надлежит проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми лекарствами. При обращении с препаратом надлежит избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка лекарства. При применении Гливека предлогается проводить регулярные клинические исследования периферической крови и контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ).
Надлежит с осторожностью использовать Гливек у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.
В связи с тем, что при применении Гливека в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, предлогается регулярно контролировать массу тела пациентов.
В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела, надлежит провести обследование больного и при необходимости временно прекратить терапию Гливеком и/или назначить диуретики. Максимальная частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Надлежит обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца.
В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом.
У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются после введения системных ГКС, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены Гливека. У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов надлежит проводить ЭКГ-обследование и определять сывороточный уровень тропонина.
Во время терапии Гливеком и как минимум в течение 3 месяцев после надлежит использовать надежные способы контрацепции.
Применение в педиатрии
Опыт лечения Гливеком детей с ХМЛ в возрасте младше 3 лет ограничен.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные действия лекарства, такие как головокружение и затуманивание зрения, могут отрицательно влиять на возможность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки лекарства. В одном случае при приеме Гливека в дозе 1200 мг в течение 6 дней у пациента с ХМЛ в фазе бластного криза из симптомов отмечены: повышение уровня креатинина в сыворотке 1 степени, асцит 2 степени, повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение уровня билирубина 3 степени. Также есть сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема Гливека в дозе 1600 мг /сут в течение 6 дней. После временного прекращения терапии препаратом данные явления исчезали.
Лечение: предлогается медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Антидот к Гливеку неизвестен.
При одновременном применении Гливека с лекарствами, ингибирующими изофермент CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) , вероятно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при сочетанном применении Гливека с лекарствами - ингибиторами изоферментов CYP3A4.
Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (в частности, дексаметазона, фенитоина, фосфенитоина, рифампицина, фенобарбитала или препаратов зверобоя продырявленного, карбамазепина, окскарбазепина, примидона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме.
При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно, что считается следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Предлогается соблюдать осторожность при одновременном применении Гливека и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (в частности, циклоспорин, пимозид). Гливек может увеличивать сывороточные концентрации других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы). Иматиниб также ингибирует CYP2C9 и CYP2С19 in vitro. Удлинение протромбинового времени наблюдалось при сочетанном применении с варфарином.
Надлежит соблюдать осторожность при назначении Гливека вместе парацетамолом/ацетаминофеном.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года.