Концентрат для приготовления раствора для в/в введения бесцветный или немного окрашенный, чистый. 1 мл 1 амп. апротинин 10 тыс.КИЕ 100 тыс.КИЕ. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, бензиловый спирт, вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: Ингибитор фибринолиза - поливалентный ингибитор протеиназ плазмы.
Фармакологическое воздействие
Поливалентный ингибитор протеаз. Апротинин - полипептид, который получают из легких крупного рогатого скота. Оказывает антипротеолитическое, антифибринолитическое и гемостатическое воздействие. Образуя обратимый стехиометрический энзим-ингибирующий комплекс, инактивирует важнейшие протеазы: трипсин, плазмин, плазменный и тканевой калликреин, химотрипсин, кининогеназы (в т.ч. активирующие фибринолиз).
Тормозит как суммарную протеолитическую активность, так и активность отдельных протеолитических ферментов. За счет антипротеазной активности апротинин полезен при поражениях поджелудочной железы и других состояниях, сопровождающихся высоким содержанием калликреина и прочих протеаз в плазме и тканях. Уменьшает фибринолитическую активность крови, тормозит фибринолиз и оказывает гемостатическое воздействие при коагулопатиях. Ингибирование калликреин-кининовой системы определяет эффективность лекарства для предупреждения и терапии различных типов шоковых сотояний. Эффективность лекарства проявляется в калликреин-инактивирующих единицах (КИЕ). 1 КИЕ соответствует 140 нг апротинина, 100 000 КИЕ - 14 мг апротинина, 500 000 КИЕ - 70 мг апротинина.
Распределение
Апротинин связывается с эпителиальными клетками в проксимальных канальцах почек и с хрящевой тканью (однако в меньшей степени) в результате взаимодействия его молекул, обладающих щелочными свойствами, с кислыми гликопротеинами.
Метаболизм
В результате лизосомальной активности клеток почечной ткани молекулы апротинина гидролизуются до более коротких пептидов и аминокислот.
Выведение
T1/2 составляет 150 мин, терминальный T1/2 составляет 7-10 ч. Апротинин выводится с мочой в течение 5-6 ч в виде неактивных метаболитов.
При введении дозировки, достигающей 1 000 000 КИЕ, апротинин не обнаруживается в моче в неизмененном виде. При перевязке почечных сосудов в ходе доклинических испытаний замедляется снижение концентрации апротинина в крови.
Препарат надлежит вводить в/в медленно, пациент должен находиться строго в положении лежа. Пробная дозировка: не менее, чем за 10 мин до введения начальной дозировки в/в вводят пробную дозу, равную 1 мл (10 000 КИЕ апротинина) для определения наличия повышенной чувствительности к препарату. В лечебных целях: начальная дозировка равна 50 000 КИЕ (наибольшая скорость введения - 5 мл/мин), затем в/в капельно, по 50 000 КИЕ/ч.
При кровотечениях и кровоизлияниях, связанных с гиперфибринолизом, препарат вводится в/в капельно в количестве 100 000-200 000 КИЕ, при необходимости вероятно введение до 500 000 КИЕ (в зависимости от интенсивности кровотечения).
При проведении хирургических вмешательств до, во время и после операции с профилактической целью: 200 000-400 000 КИЕ в/в, струйно медленно или капельно, затем в течение последующих 2 дней по 100 000 КИЕ.
При нарушениях гемостаза у детей: 20 000 КИЕ/кг/сут. Вероятно местное применение марлевой салфетки, пропитанной 100 000 КИЕ, которую прикладывают к месту кровотечения.
При остром панкреатите: 500 000-1 000 000 КИЕ с последующим уменьшением до 50 000-300 000 КИЕ в течение 2-6 сут, и до полной отмены после исчезновения ферментативной токсинемии.
При обострении хронического панкреатита вводят однократно из расчета 25 000 КИЕ/сут в течение 3-6 дней; суточная дозировка находится в диапазоне 25 000-50 000 КИЕ. В послеоперационном периоде и в роли предупреждения (при опасности повреждения поджелудочной железы) начальная дозировка 200 000 КИЕ, затем в течение 2 сут после оперативного вмешательства по 100 000 КИЕ каждые 6 ч.
Лечение первичного гиперфибринолитического кровотечения: Для взрослых начальная дозировка составляет 500 000 КИЕ (50 мл), в/в, медленно, наибольшая скорость введения 5 мл/мин, при этом пациент должен находиться в положении лежа.
Детям препарат надлежит назначать по 20 000 КИЕ/кг/сут. Для снижения интенсивности кровотечения и уменьшение надобности в препаратах крови в кардиохирургии (экстракорпоральное кровообращение): 2 000 000 КИЕ надлежит добавить к жидкости, заполняющей оксигенатор.
В ходе 2-часовой операции пациент получает 5 000 000 КИЕ апротинина. Коррекции режима дозирования для заболевших приклонного возраста не требуется.
Побочное воздействие
Аллергические реакции: крапивница, зуд, ринит, конъюнктивит, бронхоспазм, анафилаксия, анафилактоидные реакции (кожная сыпь, зуд, одышка, тошнота, учащение сердечного ритма - данные симптомы могут прогрессировать до анафилактического шока при явлениях недостаточности кровообращения, в отдельных случаях с летальным исходом). При повторном введении лекарства частота появления анафилактических реакций - менее 0.5%. Даже при удовлетворительной переносимости второй дозировки, дальнейшее введение апротинина может вызвать тяжелую анафилаксию, опасность которой продолжает возрастать при повторных дозах.
В отдельных случаях анафилактоидная реакция наблюдается уже после первой дозировки. В случае развития реакций гиперчувствительности в ходе инфузии введение лекарства надлежит сразу же прекратить, при необходимости провести стандартные мероприятия экстренной терапии (в частности, введение эпинефрина, ГКС, проведение регидратации организма).
При хирургических операциях на сердце и введении апротинина в высоких дозах вероятно (< 1%) временное повышение уровня креатинина, в очень нечастых случаях сопровождающееся клинически значимыми симптомами.
Прочие: миалгия.
С осторожностью вероятно применение лекарства при кардиопульмональной операции by-pass, глубокой гипотермии, остановке кровообращения (увеличенный риск развития почечной недостаточности и летального исхода), при наличии в анамнезе указаний на развитие аллергических реакций или на предшествующую терапию апротинином, ДВС (за исключением фазы коагулопатии).
Безопасность применения лекарства при беременности и в период грудного вскармливания не установлены. Препарат противопоказан к применению в I и III триместры беременности и в период грудного вскармливания. Применение лекарства при беременности вероятно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
При возникновении симптомов побочного действия лекарства во время введения надлежит срочно прекратить введение лекарства. При гиперфибринолизе и синдроме ДВС назначение апротинина вероятно только после устранения всех проявлений синдрома и на фоне профилактического введения гепарина.
С особой осторожностью надлежит назначать больным, которым в предшествующие 2-3 дня вводили миорелаксанты.
Препарат возможно назначать после тщательного соотношения пользы и риска при следующих состояниях: - при кардиопульмональной операции by-pass, глубокой гипотермии, остановке кровообращения из-за повышенного риска развития почечной недостаточности и летального исхода (необходимый антикоагулянтный результат обеспечивают путем назначения гепарина); - при наличии в анамнезе указаний на лечение апротинином, т.к. при повторных введениях возрастает вероятность развития аллергических реакций в связи с тем, что действующее вещество белковой природы может проявить свойства аллергена и вызвать анафилаксию и шок; при этом к группе особого риска относятся больные, получавшие апротинин в предшествующий 15-дневный - 6-месячный период; данной категории заболевших не менее чем за 10 мин до введения терапевтической дозировки надлежит ввести пробную дозу апротинина (1 мл), а незадолго до введения терапевтической дозировки предлогается введение в/в блокатора гистаминовых H1-рецепторов и блокатора гистаминовых Н2-рецепторов (в частности, циметидин); - при наличии у больного аллергического диатеза терапию апротинином осуществляют под строгим наблюдением из-за возможности развития псевдоаллергических реакций; таким больным по крайней мере за 10 мин до введения терапевтической дозировки надлежит ввести пробную дозу (1 мл) лекарства, а незадолго до применения терапевтической дозировки предлогается в/в ведение блокатора гистаминовых H1-рецепторов и блокатора гистаминовых Н2-рецепторов (в частности, циметидин); Развитие реакции анафилаксии вероятно и при отсутствии аллергической реакции на пробную дозу.
При анафилактической реакции введение лекарства надлежит срочно прекратить и приступить к стандартным мероприятиям экстренной терапии. Тест для выявления повышенной чувствительности: не менее чем за 10 мин до введения первой терапевтической дозировки ввести в/в 1 мл (10 000 КИЕ) апротинина.
При появлении какой-либо аллергической реакции на пробную дозу, запрещено использовать апротинин из-за вероятной анафилаксии.
Применение при экстракорпоральном кровообращении
При добавлении апротинина к крови, содержащей гепарин, время свертываемости, измеряемое Гемохроном или другим сравнительным методом "по активированию инородной поверхности", увеличивается. Поэтому удлиненное в результате лечения высокими дозами апротинина время активированной свертываемости (activating clotting time) не дает информации об актуальном уровне гепарина.
При экстракорпоральном кровообращении во время операций на сердце у заболевших, получающих высокие терапевтические дозировки апротинина, время активированной свертываемости предлогается поддерживать на уровне, превышающем 750 сек. Уровень гепарина возможно измерять и с помощью гепарино-протромбинового титрирующего теста.
Одним из способов обеспечения достаточного количества гепарина в системе кровообращения считается введение гепарина по определенной схеме дозирования с учетом массы тела больного и продолжительности by-pass. Дозировка протамина, предназначенная для нейтрализации гепарина, зависит от общей дозировки гепарина, а не от активированного времени свертывания, измеряемого Гемохромом.
Применение в педиатрии
Имеющиеся данные по применению лекарства в детской кардиохирургии малочисленны.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Нет данных о влиянии лекарства на возможность к вождению автотранспорта и к осуществлению деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Лечение: симптоматическое; специфического антидота нет.
Апротинин дозозависимо блокирует воздействие тромболитических препаратов (в частности, стрептокиназы, алтеплазы и урокиназы). Усиливает воздействие гепарина (добавление к гепаринизированной крови увеличивает времени свертывания цельной крови). Взаимное усиление действия отмечается при совместном назначении апротинина и декстрана (ср.мол.масса 30000-40000). Запрещено использовать препарат вместе с декстраном (ср.мол.масса 30000-40000) из-за повышенного риска развития реакций гиперчувствительности.
Фармацевтическая несовместимость
Фармацевтически не совместим с иными лекарственными веществами (за исключением растворов электролитов и декстрозы).
Препарат надлежит хранить недоступном для детей, в защищенном от света месте при температуре от 15° до 30°С.