Лиофилизат для приготовления раствора для в/в и п/к введения в виде белой лиофилизированной массы или порошка. 1 фл. ленограстим 33.6 млн.МЕ (263 мкг). Вспомогательные вещества: D-маннитол, полисорбат 20, L-аргинин, L-фенилаланин, L-метионин, хлористоводородная кислота (до pH 6.5). Растворитель: вода д/и (1 мл). Клинико-фармакологическая группа: Стимулятор лейкопоэза.
Фармакологическое воздействие
Рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (белок из группы цитокинов). Оказывает стимулирующее и дифференцирующее воздействие на клетки-предшественники нейтрофильного ряда, что приводит к значительному нарастанию числа активных нейтрофилов в периферической крови уже в течение первых 24 ч.
Существует прямая зависимость между нейтрофильным ответом и концентрацией лекарства в плазме крови. Повторные введения лекарства вызывают дополнительное увеличение содержания нейтрофилов в крови. Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на введение Граноцита, обладают нормальными хемотаксическими свойствами и фагоцитарной активностью.
Граноцит способен стимулировать пролиферацию эндотелиальных клеток человека.
Применение Граноцита, как после химиотерапии, так и независимо от нее, приводит к выходу в периферическую кровь клеток-предшественников гемопоэза, которые могут быть выделены из крови как самих пациентов, так и здоровых доноров и в/в введены больному после высокодозной химиотерапии с целью восстановления поврежденного кроветворения вместо трансплантации костного мозга или в дополнение к ней.
Показано, что введение больному аутологичных клеток-предшественников гемопоэза из периферической крови, полученных с помощью стимуляции Граноцитом, способствует более быстрому восстановлению кроветворения по сравнению с аутотрансплантацией костного мозга, что также значительно понижает продолжительность тромбоцитопении.
Фармакокинетические показатели Граноцита зависят от дозировки препараты и продолжительности его введения.
Всасывание
При повторном введении (в/в и п/к) Cmax пропорциональна введенной дозе. При применении рекомендуемой дозировки биодоступность лекарства составляет 30%. При повторном двукратном введении лекарства не выявлено его кумуляции.
Распределение
Среднее время удержания в организме при п/к введении составляет 7 ч. Vd - где-то 1 л/кг.
Метаболизм
Ленограстим биотрансформируется до пептидов.
Выведение
T1/2 при п/к введении составляет 3-4 ч, при в/в - 1-1.5 ч. С мочой в неизмененном виде выводится менее 1% от введенной дозировки.
При пересадке костного мозга, при стандартной химиотерапии цитотоксическими средствами и для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови после применения цитостатиков препарат прописывают в дозах из расчета 150 мкг (19.2 млн.МЕ)/м2 поверхности тела, что эквивалентно 5 мкг (0.64 млн.МЕ)/кг массы тела/сут. Введение лекарства начинают на следующий день после проведения трансплантации костного мозга или окончания химиотерапии.
Препарат вводят ежедневно п/к (при трансплантации костного мозга может вводиться в виде 30-минутной в/в инфузии) до тех пор, пока после наступления ожидаемого снижения уровня лейкоцитов их количество не восстановится до нормального показателя.
Продолжительность непрерывного применения лекарства не должна превышать 28 дней. Для проведения мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови без применения цитостатиков рекомендуемая дозировка лекарства составляет 10 мкг (1.28 млн.МЕ)/кг массы тела/сут, ежедневно п/к в течение 4-6 дней. Лейкаферез надлежит проводить после восстановления количества лейкоцитов или после определения в крови CD34+-клеток.
У пациентов, которые не получали раньше массивной химиотерапии, часто достаточно проведения одного лейкафереза для получения минимально необходимого количества клеток ≥2х106 CD34+-клеток/кг массы тела.
У здоровых доноров применение лекарства п/к в течение 5-6 дней в дозе 10 мкг (1.28 млн.МЕ)/кг массы тела позволяло получить ≥3х106 CD34+-клеток/кг массы тела в результате одного лейкафереза в 83% случаев и в результате двух лейкаферезов в 97% случаев. Специальных исследований у лиц приклонного возраста не проводилось.
В связи с этим рекомендаций по поводу изменения режима дозирования у пациентов приклонного возраста нет.
Правила приготовления раствора для инъекций
Содержимое 1 ампулы растворителя (1 мл воды для инъекций) надлежит добавить во флакон с лиофилизированным порошком. Осторожно перемешать до полного растворения (около 5 сек). Сильно не встряхивать. Набрать в шприц необходимое количество раствора и ввести п/к.
Для в/в применения полученный раствор надлежит разбавить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации не менее чем 0.32 млн.МЕ/мл (2.5 мкг/мл), но не более чем в 100 мл вышеперечисленных растворов. Вводится в/в капельно в течение 30 мин. Приготовленный раствор надлежит использовать как возможно быстрее.
Побочное воздействие
При применении Граноцита у здоровых доноров наиболее часто возникающими побочными эффектами являлись головная боль у 30%, боль в костях у 23%, боль в пояснице у 17%, астения у 11%, боли в животе у 6% лиц.
Также сообщалось о развитии фарингитов у 7% и ларингитов у 6% лиц. Риск появления болей был выше у лиц, имеющих высокие значения количества лейкоцитов в крови, особенно, если количество лейкоцитов превышало 50 000/мкл (отмечалось у 24% доноров), и связанная с аферезом тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 000/мкл) наблюдалась у 42% доноров. Преходящее повышение уровня АСТ и/или АЛТ наблюдалось у 12%, а преходящее повышение уровня ЩФ - у 16% доноров. Наблюдающиеся при трансплантации костного мозга такие побочные эффекты как инфекционно-воспалительные поражения полости рта, лихорадка, диарея, боли в животе, рвота, сыпь, алопеция, сепсис и инфекции, связаны с режимами кондиционирования, а не с приемом Граноцита.
Воздействие Граноцита на частоту появления и выраженность острой и хронической реакции "трансплантат-против-хозяина" достоверно не определено.
При применении Граноцита при нейтропении, вызванной химиотерапией, зачастую наблюдаются побочные эффекты, характерные для приема цитостатиков. Несколько чаще отмечались боли в костях и реакции в месте инъекций (гиперемия, отечность). Сообщалось о появлении инфильтратов в легких, которые в нескольких случаях привели к развитию легочной недостаточности или дистресс-синдрома у взрослых.
При появлении на фоне применения Граноцита таких симптомов, как кашель, лихорадка, одышка, в сочетании с рентгенологическими изменениями и нарушениями дыхательной функции надлежит назначить соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о прекращении введения Граноцита.
Противопоказано применение Граноцита при беременности. При необходимости применения лекарства в период лактации грудное вскармливание надлежит прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
До настоящего времени не изучена эффективность и безопасность применения Граноцита у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
До настоящего времени не изучена эффективность и безопасность применения Граноцита у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.
Лечение Граноцитом должно проводиться под наблюдением врача-онколога (гематолога). Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) способен усиливать рост миелоидных опухолевых клеток in vitro, подобное же воздействие in vitro может проявляться и на некоторые опухолевые клетки немиелоидного ряда. Не установлена эффективность и безопасность Граноцита при миелодиспластическом синдроме, вторичном остром миелобластном лейкозе или хроническом миелолейкозе. Поэтому пациентам с вышеперечисленной патологией Граноцит назначать не надлежит.
Особое внимание требуется при диагностировании острого миелобластного лейкоза. Этот диагноз должен быть четко дифференцирован от бластного криза хронического миелолейкоза. Воздействие Граноцита на прогрессирование миелодиспластического синдрома и трансформацию его в миелолейкоз установлено не было. Граноцит должен применяться с особой осторожностью при всех предопухолевых поражениях миелоидного ростка костного мозга. Так как некоторые опухоли могут, как исключение, нести Г-КСФ-рецептор, надлежит соблюдать осторожность в случае неожиданного рецидива опухоли после лечения Г-КСФ. Ни у одного из 174 пациентов, получавших Граноцит в дозе 5 мкг/кг/сут (0.64 млн.МЕ/кг/сут) по поводу пересадки костного мозга, количество лейкоцитов не превышало 50 000/мкл.
Менее чем у 5%, получавших Граноцит в дозе 5 мкг/кг/сут (0.64 млн.МЕ/кг/сут), после цитотоксической химиотерапии число лейкоцитов было равно или превышало 70 000/мкл. При этом никаких побочных явлений, непосредственно связанных с лейкоцитозом, не наблюдалось.
В связи с потенциальным риском, связанным с появлением выраженного лейкоцитоза, во время лечения Граноцитом надлежит регулярно контролировать количество лейкоцитов в крови. Если количество лейкоцитов достигает 50 000/мкл, применение Граноцита должно быть срочно прекращено. Во время применения Граноцита для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови препарат не должен вводиться в случае повышения количества лейкоцитов свыше 70 000/мкл.
Особое внимание при трансплантации костного мозга должно уделяться контролю количества тромбоцитов в периферической крови, т.к. их уровень при применении Граноцита может быть более низким, чем зачастую. Граноцит не должен быть использован с целью уменьшения установленных интервалов между курсами химиотерапии и/или с целью увеличения доз химиопрепаратов, т.к. Граноцит понижает только миелотоксичность и не влияет на другие побочные действия цитостатиков. В связи с повышенной чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической химиотерапии применение Граноцита не предлогается позднее чем за 24 ч до и раньше чем через 24 ч после окончания химиотерапии.
Мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови при применении Граноцита после химиотерапии по сравнению с применением только одного Граноцита выше. Но выбор между обоими методами мобилизации должен проводиться индивидуально для каждого пациента с учетом всех целей лечения.
У пациентов, которым была проведена массивная миелосупрессивная терапия, может не наблюдаться достаточной для получения минимально необходимого количества клеток мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови, и, следовательно, адекватного восстановления кроветворения.
У пациентов со значительным снижением количества стволовых клеток в костном мозге (вследствие предшествующей интенсивной лучевой или химиотерапии) нейтрофильный ответ иногда может быть снижен, безопасность применения Граноцита в таких случаях не установлена. Программа трансплантации клеток-предшественников гемопоэза должна планироваться на ранних этапах курсового лечения пациентов, и особое внимание надлежит обращать на количество мобилизованных клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови перед применением химиотерапии в высоких дозах.
Если количество полученных клеток невелико, трансплантация клеток-предшественников гемопоэза должна быть заменена иными методами лечения. Так как результаты анализов по определению CD34+ клеток, проведенных методом проточной цитометрии, в различных лабораториях различаются, особое внимание надлежит уделять методам количественного определения полученных клеток-предшественников. Рекомендации о минимально необходимом количестве клеток (>2х106 CD34+ клеток на кг массы тела) основано на опубликованных данных по опыту достижения адекватного восстановления кроветворения.
Введение большего количества CD34+ клеток приводит к более быстрому восстановлению кроветворения, включая количество тромбоцитов. Так как абсолютная безопасность мобилизации клеток-предшественников кроветворения у здоровых доноров не доказана, эта процедура должна осуществляться в соответствии с правилами, установленными законодательством.
Процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза надлежит проводить только у доноров, у которых результаты клинических и лабораторных исследований подходят для донорства костного мозга. Лейкаферез не надлежит проводить донорам, которые принимают антикоагулянты или имеют нарушения гемостаза. Если требуется проведение более одного лейкафереза, то особое внимание надлежит обратить на тех доноров, у которых число тромбоцитов перед проведением лейкафереза было 100 000/мкл. В целом лейкаферез не надлежит проводить при показателе числа тромбоцитов <75 000/мкл. По возможности надлежит избегать установки центрального венозного катетера.
Эффективность и безопасность Граноцита в группе доноров старше 60 лет не оценивалась. В связи с этим у этой возрастной группы доноров не предлогается использовать Граноцит для забора клеток-предшественников гемопоэза. Также не cтоит проводить процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза у подростков. По данным долговременного наблюдения (продолжительность до 6 лет) за малым числом доноров поражения печени отмечено не было.
Несмотря на это возможен риск стимуляции злокачественных клонов миелоидных клеток. В связи с этим предлогается вести систематическое наблюдение за этими лицами с ведением соответствующей документации в центрах по проведению лейкафереза. Пересадка аллогенных клеток-предшественников гемопоэза, мобилизованных Граноцитом, может сопровождаться повышенным риском развития хронической реакции "трансплантат-против-хозяина". Данные долгосрочного наблюдения за функционированием трансплантата немногочисленны. До настоящего времени не изучена эффективность и безопасность применения Граноцита у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и почек.
Эффекты, возникающие при передозировке лекарства Граноцит, не изучены. У людей применение лекарства в дозе до 40 мкг/кг/сут не сопровождалось появлением токсических побочных эффектов, за исключением болей в костях и мышцах. Увеличение количества лейкоцитов на пятый день лечения до 50 000/мкл наблюдается у каждого третьего больного, получавшего Граноцит в максимальной дозе 40 мкг/кг/сут (5.12 млн. МЕ/кг/сут).
Прекращение лечения Граноцитом зачастую ведет к 50% снижению числа нейтрофилов в периферической крови в течение 1-2 дней, затем этот показатель возвращается к норме в течение 1-7 дней.
Возможные взаимодействия Граноцита с иными факторами, стимулирующими кроветворение, и цитокинами до настоящего времени в клинических исследованиях не изучались.
Безопасность применения Граноцита в сочетании с противоопухолевыми лекарствами с кумулятивной токсичностью на костный мозг или с преобладающей токсичностью на его тромбоцитарный росток (нитрозомочевина, митомицин С) не установлена.
Применение Граноцита даже может привести к увеличению токсичности этих веществ, особенно в отношении тромбоцитов.
Препарат надлежит хранить при температуре от 2° до 25°C; не замораживать.
Стабильность Граноцита не нарушается при кратковременном воздействии на флаконы температуры до 30°C (не более 14 дней). Срок годности - 2 года. Граноцит должен быть восстановлен и/или разведен не раньше чем за 24 ч до введения, при этом раствор надлежит хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°C.