Таблетки белого цвета, овальные, с фаской, с риской на обеих сторонах, с гравировкой на одной стороне номеров "2.5" и "12.5" по разнообразные стороны от риски. 1 таб. рамиприл 2.5 мг гидрохлоротиазид 12.5 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат.
Таблетки белого цвета, овальные, с фаской, с риской на обеих сторонах, с гравировкой на одной стороне номеров "5" и "25" по разнообразные стороны от риски. 1 таб. рамиприл 5 мг гидрохлоротиазид 25 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат.
Клинико-фармакологическая группа: Антигипертензивный препарат.
Фармакологическое воздействие
Антигипертензивный препарат. Препарат оказывает антигипертензивное и диуретическое воздействие. Рамиприл и гидрохлоротиазид используются в отдельности или вместе при лечении повышенного АД. Гипертензивные эффекты обоих компонентов дополняют друг друга, что обеспечивает практически антигипертензивное воздействие, а гипокалиемический результат гидрохлоротиазида снижается рамиприлом.
Рамиприл Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, подавляет фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензин-превращающий фермент, кининаза II). Этот фермент катализирует превращение ангиотензина I тканями в активный вазоконстриктор ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение количества ангиотензина II и подавление распада брадикинина приводит к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует выброс альдостерона, рамиприлат приводит к уменьшению выброса альдостерона. Применение рамиприла приводит к выраженному снижению периферического сосудистого сопротивления. Зачастую не замечено существенных изменений скорости почечного кровотока и клубочковой фильтрации.
Прием рамиприла пациентами с артериальной гипертензией уменьшает АД в положении стоя и лежа без компенсаторного учащения ЧСС. У большинства заболевших антигипертензивный результат выражается через 1-2 ч после приема одной дозировки. Степень выраженности эффекта достигает максимума через 3-6 ч после приема. В основном, антигипертензивный результат после однократного приема сохраняется в течении 24 ч. При продолжительном лечении рамиприлом максимальный антигипертензивный результат зачастую достигается через 2-4 недели.
Показано, что при долгосрочной терапии антигипертензивный результат удается поддерживать в течение 2 лет. Резкое прекращение приема рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному повышению АД. Гидрохлоротиазид
При длительном лечении снижение АД достигается при применении меньших доз, чем необходимые для диуретического эффекта. Снижение АД сопровождается малым повышением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови. Прием однократных высоких доз гидрохлоротиазида приводит к уменьшению объема плазмы, скорости клубочковой фильтрации, почечного кровотока и среднего АД.
При длительном приеме малых доз объем плазмы крови остается сниженным, в то время как минутный объем и скорость клубочковой фильтрации возвращаются к исходному уровню, предшествующему началу лечения. Среднее АД и системное сосудистое сопротивление остаются сниженными. Тиазидные диуретики могут нарушать выработку грудного молока.
Рамиприл
Всасывание
После приема внутрь рамиприл быстро всасывается. Судя по радиоактивности, определяемой в моче после приема внутрь меченого рамиприла (выведение почками считается только одним из нескольких путей), по меньшей мере 56% лекарства всасывается. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание. Рамиприл считается пролекарством, подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень, в результате чего образуется (за счет гидролиза, главным образом, в печени) единственный активный метаболит рамиприлат. Помимо превращения в активный метаболит рамиприлат, рамиприл конъюгируется с глюкуроновой кислотой и превращается в дикетопиперазиновый сложный эфир рамиприла. Рамиприлат также подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой и превращается в дикетопиперазин-рамиприлат (кислоту). Благодаря активации/метаболизму рамиприла биодоступность после приема внутрь составляет где-то 20%. Cmax рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема внутрь. Cmax рамиприлата в плазме крови достигается в течение 2-4 ч после приема рамиприла внутрь.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови составляет для рамиприла и рамиприлата где-то 73% и 56% соответственно. В экспериментальных исследованиях установлено, что рамиприл выделяется с грудным молоком.
Выведение
Т1/2 рамиприла составляет где-то 1 ч. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови имеет многофазный характер. Фаза первоначального распределения и выведения характеризуется Т1/2, равным где-то 3 ч. Затем следуют промежуточная фаза (Т1/2 где-то 15 ч) и конечная фаза, в течение которой концентрации рамиприлата в плазме крови очень низки (Т1/2 - 4-5 дней). Эта конечная фаза обусловлена медленной диссоциацией рамиприлата из прочных, но насыщенных комплексов с АПФ.
Несмотря на продолжительность фазы выведения, Css рамиприла достигается где-то за 4 дня при ежедневном приеме 2.5 мг и более рамиприла. Эффективный Т1/2 (параметр, имеющий отношение к выбору дозировки) составляет 13-17 ч после приема нескольких доз. После приема внутрь 10 мг меченого рамиприла около 40% радиоактивности выделяется через кишечник и 60% - почками.
В течение 24 ч после приема внутрь 5 мг рамиприла пациентами с катетером, выводящим образующуюся желчь, обнаружены равные величины выведения рамиприла и его метаболитов почками и желчью. Где-то 80-90% метаболитов, выделяющихся почками и желчью, было представлено рамиприлатом и лекарствами его дальнейшего метаболизма. На долю глюкуронида и дикетопиперазинового производного рамиприла приходилось где-то 10-20%, а неметаболизированный рамиприл составлял где-то 2% от общего количества рамиприла.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика рамиприла и рамиприлата у здоровых добровольцев мало зависит от возраста (не обнаружено отличий между молодыми людьми и лицами в возрасте от 65 до 75 лет). У пациентов с нарушением функции почек выведение рамиприлата почками снижается. Почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина и коррелирует с ним. За счет этого концентрация рамиприлата в плазме крови бывает выше, а его выведение осуществляется в течение более продолжительного времени, чем у пациентов с правильной функцией почек. Если рамиприл вводится в высоких дозах (10 мг), нарушение функции печени замедляет активацию рамиприла (превращение в рамиприлат) и приводит к увеличению его концентрации в плазме крови.
Выведение рамиприлата замедляется. У взрослых пациентов с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью не замечено значимого накопления рамиприла и рамиприлата после приема внутрь рамиприла (5 мг 1 раз/сут в течение 2 недель).
Гидрохлоротиазид
Всасывание
Где-то 70% гидрохлоротиазида всасывается после приема внутрь и его биодоступность также составляет 70%. После приема внутрь гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг Cmax достигается в течение 1.5-4 ч и составляет 70 нг/мл; в дозе 25 мг Cmax достигается в течение 2-5 ч и составляет 142 нг/мл; в дозе 50 мг Cmax достигается в течение 2-4 ч и составляет 260 нг/мл.
Распределение
Где-то 40% гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы крови. Гидрохлоротиазид в незначительных количествах выводится с грудным молоком.
Выведение
Практически полностью (более чем на 95%) выводится почками в неизмененном виде. В течение 24 ч после однократного приема внутрь выводится 50-70%. Гидрохлоротиазид определяется в моче уже через 60 мин после приема. Т1/2 гидрохлоротиазида находится в пределах от 5 до 15 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При нарушении функции почек выведение снижается и Т1/2 увеличивается. Почечный клиренс гидрохлоротиазида обнаруживает высокую корреляцию с клиренсом креатинина. У заболевших со скоростью клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин только 10% принятой дозировки определяется в моче. Согласно результатам последних исследований, гидрохлоротиазид частично выводится с желчью. Значимых изменений фармакокинетики при циррозе печени не замечено.
У пациентов с сердечной недостаточностью фармакокинетика не исследовалась. Рамиприл и гидрохлоротиазид Одновременный прием рамиприла и гидрохлоротиазида не влияет не биодоступность каждого из компонентов. Возможно считать, что фиксированная комбинация 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в виде таблеток лекарства Хартил-Д биологически эквивалентна сочетанному приему 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.
Таблетки надлежит принимать 1 раз/сут ежедневно утром, запивая достаточным количеством жидкости. Препарат возможно принимать независимо от приема пищи. Таблетки не предназначены для разделения на части.
Взрослым препарат Хартил-Д предлогается назначать только после индивидуального подбора доз каждого из компонентов. Дозу возможно увеличивать с интервалом не менее 3 недель. Обычная начальная дозировка составляет 2.5 мг рамиприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида. Обычная поддерживающая дозировка составляет 2.5 мг рамиприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида или 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Рекомендуемая наибольшая суточная дозировка составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.
Для пожилых пациентов и пациентов с КК от 30 до 60 мл/мин индивидуальные дозировки каждого из компонентов (рамиприла и гидрохлоротиазида) нужно тщательно подбирать до перехода на комбинированный препарат Хартил-Д. Дозировка лекарства Хартил-Д должна быть как возможно более низкой. Рекомендуемая наибольшая суточная дозировка составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Хартил-Д противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК<30 мл/мин/1.73 м2).
До перехода на Хартил-Д пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени надлежит подобрать дозу рамиприла. Не разрешается прием лекарства Хартил-Д пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом. Хартил-Д не предлогается детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности для этой возрастной группы.
Побочное воздействие
Во время приема ингибиторов АПФ, рамиприла или гидрохлоротиазида отмечен ряд побочных реакций. В начале курса лечения и после увеличения дозировки наблюдалась выраженная артериальная гипотензия. Данный результат особенно характерен для некоторых групп риска. Могут наблюдаться такие симптомы, как головокружение, общая слабость, нечеткость зрения, иногда в сочетании с потерей сознания (обморок). Отдельные случаи тахикардии, сердцебиения, аритмий, стенокардии, инфаркта миокарда, выраженной артериальной гипертензии и шока, динамического нарушения мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг и ишемический инсульт наблюдались во время приема ингибиторов АПФ на фоне артериальной гипотензии. Частота развития побочных эффектов определяется следующим образом: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, < 1 /100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), в т.ч в единичных случаях.
Сообщалось, что прием данного лекарства может привести к возникновению симптомокомплекса, представленного по крайней мере одной из перечисленных ниже составляющих: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антиядерные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, фотосенсибилизация (возможны также иные кожные проявления).
Аллергические реакции: очень редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек*.
С осторожностью надлежит использовать препарат при тяжелых поражениях коронарных и церебральных артерий (опасность снижения кровотока при чрезмерном снижении АД), нестабильной стенокардии, тяжелых желудочковых нарушениях ритма сердца, хронической сердечной недостаточности IV стадии, декомпенсированном "легочном сердце", состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), системных заболеваниях соединительной ткани, сахарном диабете, угнетении костномозгового кроветворения, пациентам приклонного возраста, аортальном и митральном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки, подагре, гиперкалиемии, гипонатриемии (в т.ч. на фоне приема диуретиков и диеты с ограничением потребления соли), гипокалиемии, гиперкальциемии, ИБС, почечной и/или печеночной недостаточности, циррозе печени.
Не предлогается принимать Хартил-Д в I триместре беременности. В случае планируемой или подтвержденной беременности нужно как возможно скорее перейти на другую терапию. Контролируемые исследования приема ингибиторов АПФ при беременности не проводились. Хартил-Д противопоказан во II и III триместрах беременности. Длительный прием во II и III триместрах может вызвать появление признаков интоксикации у плода (угнетение функции почек, олигогидрамнион, задержку окостенения черепа) и новорожденного (почечная недостаточность новорожденных, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Длительный прием гидрохлоротиазида в III триместре беременности может вызвать ишемию плода и плаценты, риск задержки роста.
Более того, в отдельных случаях прием незадолго до родов может вызвать гипогликемию и тромбоцитопению у новорожденных. Гидрохлоротиазид может уменьшить объем плазмы крови и понизить фето-плацентарный кровоток. Женщинам, принимавшим Хартил-Д при беременности (начиная со II триместра), нужно пройти ультразвуковое обследование для проверки состояния почек и черепа у плода. Хартил-Д противопоказан в период грудного вскармливания. Рамиприл и гидрохлоротиазид выделяются с грудным молоком. Снижение и прекращение выделения молока связывают с приемом тиазидов в период грудного вскармливания. Могут наблюдаться реакции повышенной чувствительности к лекарственным средствам группы сульфонамидов, гиперкалиемия и ядерная желтуха. Из-за возможности серьезных побочных эффектов у грудных детей нужно рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
При нарушениях функции печени может одинаково часто наблюдаться сниженный или увеличенный результат лекарства Хартил, поэтому на ранних стадиях лечения этой категории пациентов требуется тщательное медицинское наблюдение. Наибольшая суточная дозировка в таких случаях не должна превышать 2.5 мг.
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция режима дозирования. При умеренном нарушении функции почек (КК от 20 до 50 мл/мин в расчете на 1.73 м2 поверхности тела) начальная дозировка зачастую составляет 1.25 мг 1 раз/сут (1 таб. 1.25 мг/сут). Наибольшая суточная дозировка не должна превышать 5 мг.
Рамиприл
Симптомы артериальной гипотензии У заболевших неосложненной артериальной гипертензией симптомы артериальной гипотензии наблюдаются редко.
У заболевших артериальной гипертензией, принимающих рамиприл, вероятность развития артериальной гипотензии возрастает при уменьшении ОЦК (в частности, в результате лечения диуретиками, ограничения потребления соли с пищей, проведения диализа, диареи или рвоты), а также при тяжелых формах ренин-зависимой артериальной гипертензии.
Симптомы артериальной гипотензии наблюдались у пациентов с сердечной недостаточностью, независимо от того, сочетается ли она с почечной недостаточностью. Это наиболее часто наблюдается у заболевших с более тяжелой сердечной недостаточностью, вынужденных принимать высокие дозировки "петлевых" диуретиков, у которых наблюдается гипонатриемия или функциональная почечная недостаточность.
Пациенты с повышенным риском артериальной гипотензии нуждаются в пристальном наблюдении в начальном периоде лечения и при подборе дозировки. Это также относится к пациентам с ИБС или заболеванием сосудов мозга, у которых значительное падение АД может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения. В случае развития артериальной гипотензии пациента нужно положить на спину, ноги приподнять и при необходимости сделать в/в вливание раствора натрия хлорида. Преходящая гипотензивная реакция не считается противопоказанием для последующего приема лекарства.
У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью, имеющих нормальное или низкое АД, рамиприл может вызвать дополнительное снижение систолического АД. Этот результат возможно предвидеть, поэтому он зачастую не считается основанием для прекращения лечения. Если артериальная гипотензия выражается симптомами, может возникнуть необходимость уменьшить дозу или прекратить лечение.
Аортальный и митральный стенозы/гипертрофическая кардиомиопатия
Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл надлежит назначать с осторожностью пациентам со аортальным стенозом или затруднением выброса из левого желудочка (в частности, при аортальном стенозе или гипертрофической кардиомиопатии). В отдельных случаях гемодинамическая картина может сделать недопустимым прием фиксированного сочетания рамиприла и гидрохлоротиазида.
Первичный альдостеронизм (болезнь Конна)
Применение фиксированных сочетаний рамиприла и гидрохлоротиазида противопоказано, поскольку пациенты с первичным альдостеронизмом не чувствительны к антигипертензивным средствам, воздействие которых основано на подавлении ренин-ангиотензиновой системы.
Нарушение функции почек
У пациентов с сердечной недостаточностью в начале лечения ингибиторами АПФ может наблюдаться ухудшение функции почек. В таких ситуациях описаны случаи острой почечной недостаточности, зачастую преходящей. У некоторых пациентов с сужением обеих почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки ингибиторы АПФ повышают уровень мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови; зачастую эти изменения проходят после прекращения приема препаратов. Вероятность этого особенно высока при почечной недостаточности.
При наличии реноваскулярной гипертензии высок риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. У таких пациентов лечение надлежит начинать под тщательным медицинским наблюдением с малых доз, которые должны быть точно подобраны. Поскольку диуретики могут внести вклад в описанную выше клиническую динамику, в течение первых недель лечения рамиприлом их прием должен быть прекращен, а функция почек нуждается в тщательном наблюдении.
У некоторых заболевших артериальной гипертензией без явного заболевания сосудов почек прием рамиприла, особенно на фоне диуретиков, вызывает повышение уровня мочевины в крови и креатинина в сыворотке; эти изменения в основном бывают незначительными и преходящими. Вероятность их появления выше у заболевших, уже страдающих нарушением функции почек. В таких случаях может возникнуть необходимость в снижении дозировки и/или прекращении приема диуретика и/или рамиприла.
Состояние после трансплантации почки
В связи с отсутствием опыта применения рамиприла у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, рамиприл не предлогается принимать таким пациентам. Повышенная чувствительность/ангионевротический отек Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани редко развивается у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, в т.ч. рамиприл.
В период лечения ангионевротический отек может развиться в любое время. В этом случае прием рамиприла надлежит срочно прекратить, провести соответствующее лечение и установить наблюдение за пациентом; прежде чем отпустить пациента, надлежит убедиться в том, что все симптомы отека ликвидированы.
Даже в тех случаях, когда отек ограничивается только языком и признаки нарушения дыхания отсутствуют, пациенты могут нуждаться в длительном наблюдении, поскольку лечение ангистаминными средствами и ГКС может оказаться недостаточным.
В нечастых случаях зарегистрирована смерть пациентов вследствие ангионевротического отека гортани или языка. Если отек распространяется на язык, голосовые связки или гортань, весьма вероятно перекрытие дыхательных путей, особенно у пациентов, раньше перенесших хирургическое вмешательство на органах дыхания. В таких случаях нужно принять меры неотложной терапии (введение эпинефрина /адреналина/ и/или поддержание проходимости дыхательных путей). Больной должен находиться под тщательным медицинским наблюдением вплоть до полного и стойкого исчезновения симптоматики.
У пациентов, имеющих в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибитора АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека в ответ на прием ингибитора АПФ.
Анафилактоидные реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе
Имеются сообщения об анафилактоидных реакциях у пациентов на гемодиализе с применением мембран с высокой гидравлической проницаемостью (в частности, AN 69) при одновременном применении ингибиторов АПФ. В таких случаях надлежит рассмотреть возможность использования другого типа мембран или антигипертензивных средств другого класса. Анафилактоидные реакции при аферезе липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) В нечастых случаях у пациентов, принимающих ингибитор АПФ, на фоне афереза ЛПНП с помощью декстрана сульфата, развиваются угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Таких реакций возможно избежать, если временно воздерживаться от приема ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.
Десенсибилизация
У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, на фоне десенсибилизирующей терапии (в частности, ядом перепончатокрылых), развиваются длительные анафилактоидные реакции. Если такие пациенты воздерживались от приема ингибиторов АПФ на время десенсибилизации, реакций не наблюдалось, но случайное введение АПФ провоцировало анафилактоидную реакцию.
Печеночная недостаточность
С приемом ингибиторов АПФ связывают развитие редкого синдрома, который начинается с холестатической желтухи или гепатита и переходит в скоротечный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома не ясен. Если у пациентов, принимающих рамиприл, развивается желтуха или существенно повышается активность печеночных ферментов, препарат нужно отменить, оставляя пациента под наблюдением врача до исчезновения симптомов.
Нейтропения/агранулоцитоз
Сообщалось, что у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, могут развиваться нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. При правильной функции почек и в отсутствие осложнений нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз обратимы и проходят после прекращения приема ингибитора АПФ. Надлежит проявлять крайнюю осторожность при назначении рамиприла больным, страдающим заболеваниями соединительной ткани с сосудистыми проявлениями, проходящим курс лечения антидепрессантами, принимающим аллопуринол или прокаинамид, а также при сочетании этих факторов, особенно на фоне нарушения функции почек.
У некоторых таких пациентов развиваются тяжелые инфекции, которые не всегда поддаются интенсивной антибиотикотерапии. Если в лечении таких пациентов применяется рамиприл, предлогается периодически проверять количество лейкоцитов, причем заболевших надлежит предупредить о необходимости сообщать о любых признаках инфекции.
Расовая принадлежность
Ингибиторы АПФ чаще вызывают развитие ангионевротического отека у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами другой расовой принадлежности. Подобно другим ингибиторам АПФ, рамиприл может быть менее эффективным в снижении АД у чернокожих пациентов по сравнению с лицами других рас, вероятно вследствие более высокой частоты лиц с низким уровнем ренина в популяции чернокожих пациентов, страдающих артериальной гипертензией.
Кашель
Сообщалось, что прием ингибиторов АПФ может сопровождаться кашлем. Характерно, что кашель считается сухим и постоянным, протекает после отмены лекарства. То, что кашель вызывается приемом ингибитора АПФ, надлежит считать его дифференциально-диагностическим признаком. Хирургическое вмешательство /общая анестезия У пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству или общей анестезии лекарствами, снижающими АД, рамиприл может блокировать повышение образования ангиотензина II под действием компенсаторного выброса ренина. Если предполагается, что артериальная гипотензия развивается по этому механизму, она может быть скорректирована увеличением ОЦК.
Гиперкалиемия
У некоторых пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, в т.ч. рамиприл, наблюдается повышение уровня калия в сыворотке. К группе риска развития гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью или сахарным диабетом, принимающие калийсберегающие диуретики, или калийсодержащие солезаменители, а также те пациенты, которые принимают иные лекарственные средства, повышающие уровень калия в сыворотке (в частности, гепарин). Если прием перечисленных выше препаратов на фоне лечения ингибитором АПФ признается необходимым, предлогается регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови.
Больные сахарным диабетом
У заболевших сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, нужно тщательно контролировать уровень глюкозы в крови в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ. Литий Зачастую не предлогается сочетать прием лития и рамиприла.
Гидрохлоротиазид
Нарушение функции почек У пациентов с заболеваниями почек, тиазиды могут вызвать азотемию. Прием лекарственных средств на фоне нарушения функции почек может приводить к кумулятивным эффектам. Если прогрессирует почечная недостаточность, характеризующаяся увеличением небелкового азота, надлежит тщательно оценить необходимость терапии и рассмотреть возможность прекращения приема диуретиков.
Нарушение функции печени
Пациентам с нарушением или прогрессирующим нарушением функции печени тиазиды надлежит назначать с осторожностью, поскольку даже незначительные колебания водно-электролитного баланса могут вызвать печеночную кому. Метаболические и эндокринные эффекты Терапия тиазидами может уменьшить толерантность к глюкозе.
При сахарном диабете может возникнуть необходимость подбора дозировки инсулина или пероральных гипогликемических средств. Терапия тиазидами может вызвать проявление латентного сахарного диабета. С терапией тиазидными диуретиками связывают увеличение уровней холестерина и триглицеридов. У некоторых пациентов, получающих тиазидные диуретики, может наблюдаться повышение уровня мочевой кислоты или проявления подагры.
Подагра
У некоторых пациентов терапия тиазидами может увеличить уровень мочевой кислоты и/или вызвать подагру. Но рамиприл может усиливать выведение мочевой кислоты, таким образом ослабляя степень повышения уровня мочевой кислоты под воздействием гидрохлоротиазида.
Нарушения водно-электролитного баланса
Любому пациенту, получающему лечение диуретиками, нужно периодически определять содержание электролитов в сыворотке крови. Тиазиды, в т.ч. гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Симптомами нарушения водно-электролитного баланса являются сухость во рту, жажда, слабость, летаргия, сонливость, беспокойство, миалгия или мышечные спазмы, утомляемость мышц, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и такие желудочно-кишечные расстройства, как тошнота и рвота. Хотя применение тиазидных диуретиков и может привести к развитию гипокалиемии, при одновременном приеме рамиприла вероятно уменьшение степени выраженности гипокалиемии, вызванной диуретиками.
Вероятность развития гипокалиемии наиболее высока при циррозе печени, у пациентов с повышенным диурезом, при неадекватном пероральном приеме электролитов, а также на фоне лечения кортикостероидами и АКТГ. В жаркую погоду вероятно развитие гипонатриемии у пациентов с периферическими отеками. Недостаток хлоридов зачастую бывает незначительным и не нуждается в лечении. Тиазиды могут снижать выведение ионов кальция с мочой, приводя к незначительному периодическому повышению уровня кальция в крови даже в отсутствие явных нарушений кальциевого метаболизма. Явная гиперкальциемия может указывать на скрытый гиперпаратиреоз. Прием тиазидов надлежит прекратить до получения результатов исследования функции паращитовидных желез.
Было показано, что тиазиды увеличивают почечную экскрецию магния, что может привести к снижению уровня магния в крови.
Нейтропения/агранулоцитоз
Надлежит прекратить прием комбинации фиксированных доз рамиприла и гидрохлоротиазида в случае появления или подозрения на возникновение нейтропении (количество нейтрофилов менее 1000/мкл).
Антидопинговые тесты
Гидрохлоротиазид, входящий в состав данного лекарственного лекарства, может дать положительную реакцию при антидопинговом контроле. Прочее Независимо от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, у пациентов могут развиваться реакции повышенной чувствительности. Сообщалось о возможности обострения течения системной красной волчанки. Данный лекарственный препарат содержит лактозы моногидрат. Его не надлежит назначать пациентам с редкими наследственным нарушением толерантности к галактозе, наследственным дефицитом лактозы или синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Хартил-Д оказывает слабое или умеренное воздействие на возможность управлять автомобилем и работать с механизмами. Благодаря различиям в индивидуальных реакциях у некоторых пациентов может нарушаться возможность управлять автомобилем, работать с механизмами, а также выполнять иные виды работ, требующих повышенного внимания. Это особенно выражено в начале лечения и/или после увеличения дозировки.
Симптомы: задержка мочи, нарушения уровня электролитов, выраженное снижение АД, нарушение сознания (в т.ч. кома), судороги, парез, аритмия, брадикардия, шок, почечная недостаточность, непроходимость кишечника (паралич). Лечение: лечение при передозировке или отравлении зависит от способа и длительности приема лекарства, а также типа и степени выраженности симптомов.
Помимо общих мер (предотвращение всасывания промыванием желудка и приемом активированного угля, ускорение прохождения через кишечник с помощью сульфата натрия) необходимы наблюдение и поддерживающая (иногда интенсивная) терапия. Рамиприл может быть полностью удален из организма путем диализа. Первая мера при выраженном снижении АД - восстановление объема жидкости физиологическим раствором. В отсутствие адекватной реакции возможно ввести в/в катехоламины. Возможно рассмотреть возможность введения ангиотензина II.
Если ангионевротический отек носит угрожающий жизни характер и распространяется на язык, голосовые связки и/или гортань, предлогается принять следующие неотложные меры:
Ниже перечислены взаимодействия компонентов лекарства Хартил-Д с иными ингибиторами АПФ и лекарствами, содержащими гидрохлоротиазид. Рамиприл При одновременном применении с диуретиками отмечается суммация антигипертензивного эффекта.
У пациентов, которые уже принимают диуретики, особенно тех, кому диуретики назначены недавно, добавление рамиприла может иногда вызывать чрезмерное снижение АД. Вероятность симптомов артериальной гипотензии под действием рамиприла снижается, если прекратить принимать диуретик перед началом лечения рамиприлом. Прием некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств на фоне ингибиторов АПФ может усилить артериальную гипотензию.
Симпатомиметики могут ослаблять гипотензивный результат ингибиторов АПФ, поэтому пациенты нуждаются в тщательном наблюдении. Эпидемиологические исследования показали, что одновременный прием ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулинов и гипогликемических средств для приема внутрь) может усиливать воздействие последних, вплоть до развития гипогликемии.
Вероятность таких явлений особенно высока в течение первых недель сочетанного лечения пациентов, а также при нарушении функции почек. Рамиприл возможно использовать на фоне приема тромболитиков и бета-адреноблокаторов. Одновременный прием нитроглицерина и других органических нитратов или вазодилататоров может усиливать гипотензивный результат рамиприла. Рамиприл возможно назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 3 г/сут под наблюдением врача). Длительный прием НПВС может ослабить гипотензивный результат ингибиторов АПФ. Эффекты НПВС и ингибиторов АПФ на повышение уровня калия в сыворотке крови суммируются, что может привести к нарушению функции почек. Эти эффекты зачастую обратимы.
В нечастых случаях может наблюдаться острая почечная недостаточность, особенно при нарушении функции почек, в частности, у пожилых или обезвоженных пациентов. Одновременное лечение ингибиторами АПФ и аллопуринолом увеличивет риск развития почечной недостаточности и может приводить к повышению риска лейкопении. Одновременный прием ингибиторов АПФ и циклоспорина увеличивет риск развития почечной недостаточности и гиперкалиемии. Одновременный прием ингибиторов АПФ и ловастатина увеличивет риск гиперкалиемии.
Гидрохлоротиазид
Колестираминовые смолы и колестипол могут уменьшить или замедлить всасывание гидрохлоротиазида. Поэтому сульфонамидные диуретики надлежит принимать, по крайней мере, за 1 ч до или через 4-6 ч после приема этих препаратов. Гидрохлоротиазид может усиливать воздействие недеполяризующих миорелаксантов (тубокурарина хлорид). При одновременном приеме гидрохлоротиазида и препаратов, вызывающих тахикардию типа "пируэт", в частности, некоторых антипсихотических средств, повышается риск развития гипокалиемии. При одновременном применении с соталолом повышается риск развития аритмии.
Рамиприл/гидрохлоротиазид
Хотя уровень калия в сыворотке крови при клинических исследованиях ингибиторов АПФ зачастую оставался в пределах нормы, у некоторых пациентов все же развивалась гиперкалиемия. Риск гиперкалиемии связывают с рядом факторов, к числу которых относятся почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременный прием калийсберегающих диуретиков (в частности, спиронолактон, триамтерен или амилорид), а также калийсодержащих пищевых добавок или солезаменителей.
Применение калийсодержащих пищевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих солезаменителей может приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Во время приема рамиприла на фоне калийвыводящих диуретиков, гипокалиемия, вызванная их приемом, может быть ослаблена. При одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ обратимо повышается уровень лития в сыворотке крови и развиваются токсические эффекты.
Применение тиазидных диуретиков может повышать риск литиевой интоксикации и усиливать литиевую интоксикацию, если она уже вызвана одновременным приемом ингибиторов АПФ. Использовать рамиприл одновременно с литием не предлогается, но в тех случаях, когда такое сочетание нужно, надлежит проводить тщательный контроль уровня лития в сыворотке крови. Прием ингибиторов АПФ и тиазидов одновременно с триметопримом увеличивет риск развития гиперкалиемии.
Вероятно гидрохлоротиазид ослабляет гипогликемический результат пероральных гипогликемических средств (в частности, производные сульфомочевины и бигуанидины, такие как метформин) и инсулина, в то время как рамиприл потенцирует его.
При одновременном применении с натрия хлоридом отмечается ослабление антигипертензивного эффекта фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида. Гидрохлоротиазид может усиливать токсическое воздействие салицилатов на ЦНС, применяемых в высоких дозах (>3 г/сут).
Препарат надлежит хранить при температуре в недоступном для детей месте не выше 25°С . Срок годности - 3 года.