Раствор для п/к введения опалесцирующий, немного окрашенный. 1 шприц адалимумаб 40 мг. Вспомогательные вещества: маннитол, лимонной кислоты моногидрат, натрия цитрат, динатрия гидрофосфата дигидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, натрия хлорид, полисорбат 80, вода д/и, натрия гидроксид.
Клинико-фармакологическая группа: Селективный иммунодепрессант. Моноклональные антитела к ФНО.
Фармакологическое воздействие
Селективный иммунодепрессант. Представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, пептидная последовательность которого идентична lgG1 человека. Адалимумаб селективно связывается с фактором некроза опухоли (ФНО) и нейтрализует его биологические функции за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами к ФНО.
ФНО - это естественный цитокин, который принимает участие в регуляции нормального воспалительного и иммунного ответа. Повышенные уровни ФНО обнаруживают в синовиальной жидкости у заболевших ревматоидным артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом. ФНО играет важную роль в развитии патологического воспаления и разрушения суставной ткани, характерных для этих заболеваний. Адалимумаб модулирует также биологические ответные реакции, которые индуцируются или регулируются ФНО, включая изменения уровней молекул адгезии, вызывающих миграцию лейкоцитов.
У заболевших ревматоидным артритом Хумира вызывает быстрое снижение уровней острофазных показателей воспаления (С-реактивного белка и СОЭ) и сывороточных уровней цитокинов (ИЛ-6). Кроме того, отмечается снижение сывороточной активности матриксных металлопротеиназ (ММР-1 и ММР-3), вызывающих ремоделирование тканей, которое лежит в основе разрушения хряща.
Всасывание
Адалимумаб всасывается и распределяется медленно и достигает Cmax где-то через 5 дней. Абсолютная биодоступность лекарства при однократном п/к введении 40 мг адалимумаба составляет 64%.
Распределение
Css адалимумаба при п/к использовании в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели у заболевших ревматоидным артритом в конце интервала дозирования составляет около 5 мкг/мл (без одновременного приема метотрексата) и 8-9 мкг/мл (на фоне одновременного применения метотрексата).
При увеличении дозировки адалимумаба в интервале 20, 40 и 80 мг 1 раз в 2 недели и 1 раз в неделю п/к отмечено почти линейное увеличение сывороточных концентраций адалимумаба в конце интервала дозирования. Vd при однократном в/в введении составляет от 4.7 до 6.0 л, что указывает на практически одинаковое распределение адалимумаба в крови и во внесосудистых жидкостях. Концентрация адалимумаба в синовиальной жидкости заболевших ревматоидным артритом составляет от 31 до 96% от сывороточной.
Выведение
Адалимумаб выводится медленно, клиренс зачастую не превышает 12 мл/ч. T1/2 составляет, в среднем, 2 недели и варьирует от 10 до 20 дней. Клиренс и T1/2 значительно не меняются при введении лекарства в дозе 0.25-10 мг/кг, а T1/2 сходен при в/в и п/к введении лекарства. При длительном использовании (более 2 лет) клиренс адалимумаба не изменяется.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Отмечена тенденция к возрастанию клиренса адалимумаба в зависимости от массы тела и наличия антител к адалимумабу. Возраст оказывает минимальное воздействие на клиренс адалимумаба.
У детей фармакокинетика адалимумаба не изучалась. Различий показателей фармакокинетики (с поправкой на массу тела) у пациентов разного пола и расовой принадлежности не выявлено. Сведений о фармакокинетике адалимумаба у заболевших с нарушением функции печени или почек нет.
Взрослым при ревматоидном артрите, псориатическом артрите и анкилозирующем спондилите Хумиру прописывают п/к в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели. При назначении Хумиры терапия ГКС, НПВС, анальгетиками, салицилатами, метотрексатом и иными базисными лекарствами может быть продолжена.
У некоторых заболевших, не получающих метотрексат, может быть достигнут дополнительный результат при увеличении кратности применения Хумиры до 40 мг 1 раз в неделю. Правила подготовки и проведения инъекции лекарства Хумира должна применяться под контролем врача. Если врач считает это возможным, то после соответствующего обучения технике п/к инъекций, больные могут самостоятельно вводить себе препарат. Хумиру вводят под кожу бедра или живота. Перед введением надлежит осмотреть раствор на предмет наличия посторонних частиц и изменения цвета. Адалимумаб не надлежит смешивать в одном шприце или флаконе с любыми иными лекарственными лекарствами. Остатки раствора и использованные материалы надлежит уничтожить.
Перед проведением инъекции Хумиры надлежит достать из упаковки и положить на чистую поверхность один шприц с Хумирой и одну пропитанную спиртом салфетку. Убедиться, что срок хранения Хумиры, указанный на шприце не истек. Выбрать место для инъекции на животе или передней поверхности бедра. Места инъекций и стороны надлежит менять, каждое следующее место введения должно отступать от предыдущего как минимум на 2 см. Запрещено вводить препарат в место, где наблюдается гиперемия, уплотнение или подкожная гематома. Эти признаки могут указывать на наличие инфекции. Место инъекции нужно обработать спиртовой салфеткой круговыми движениями. Далее надлежит снять колпачок с иглы, одной рукой взять в складку обработанную кожу, в другую руку взять шприц, держа его под углом в 45° к поверхности кожи, градуированной поверхностью вверх. Одним быстрым движением полностью ввести иглу в кожную складку.
После введения иглы складку кожи отпустить. Ввести весь раствор в течение 2-5 сек. Когда шприц будет пустым, вынуть иглу из кожи, под тем же углом. Кусочком марли немного прижать область инъекции в течение 10 сек, но ни в коем случае не тереть поверхность. Из места инъекции может выделиться небольшое количество крови.
При желании возможно воспользоваться пластырем. Если очередная инъекция Хумиры была случайно пропущена, нужно произвести инъекцию сразу, как только это будет обнаружено. Следующая инъекция должна быть произведена в соответствии с запланированным раньше графиком.
Побочное воздействие
Ниже приведены данные по безопасности Хумиры, полученные в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Клинические и лабораторные нежелательные явления, связь которых с адалимумабом была по крайней мере вероятной, распределены по системам и частоте: очень часто (>1/10); часто (>1/100, ≤1/10); нечасто (>1/1000, ≤1/100). Инфекции: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей; часто - инфекция нижних дыхательных путей (включая пневмонию и бронхит), инфекция мочевыводящих путей, герпетическая инфекция (включая простой и опоясывающий герпес), грипп, поверхностная грибковая инфекция (включая поражения кожи и ногтей); нечасто - сепсис, суставная и раневая инфекции, абсцесс, инфекция кожи (включая импетиго), инфекция волосяного фолликула (включая фурункулы и карбункулы), паронихия, пустулезная сыпь, инфекция зубов и пародонта, инфекция уха, гастроэнтерит, кандидоз полости рта и глотки, вагинальные инфекции (включая грибковую), вирусная инфекция. Новообразования: нечасто - папиллома кожи.
Дерматологические реакции: часто - сыпь (включая эритематозную и зудящую), кожный зуд, выпадение волос; нечасто - макулярная или папулезная сыпь, сухость кожи, потливость, ночные поты, экзема, дерматит, псориаз, крапивница, экхимозы, пурпура, акне, язвы на коже, ангионевротический отек, изменение ногтевой пластины, реакции фотосенсибилизации, шелушение кожи, ревматоидные узелки.
Противопоказания
С осторожностью надлежит назначать препарат при демиелинизирующих заболеваниях.
В экспериментальных исследованиях на животных в дозах до 100 мг/кг признаков повреждающего действия адалимумаба на плод выявлено не было. Но, в адекватных контролируемых исследованиях у беременных женщин препарат не изучался. Опыты на животных не всегда позволяют предсказать воздействие на человека, поэтому во время беременности Хумиру возможно использовать только в случае явной необходимости.
Женщинам репродуктивного возраста надлежит избегать зачатия во время лечения Хумирой. Эффекты Хумиры на родовую деятельность и роды не известны. Сведений о выведении адалимумаба с грудным молоком или его всасывании после приема внутрь нет. Многие лекарственные вещества и иммуноглобулины проникают в грудное молоко. Учитывая риск развития серьезных нежелательных реакций у новорожденного, целесообразно прекратить кормление грудью или отменить препарат, принимая во внимание его важность для матери.
При лечении моноклональными антителами к ФНО, включая Хумиру, наблюдались серьезные инфекции, редкие случаи туберкулеза и оппортунистические инфекции, в т.ч. с летальным исходом. Во многих случаях серьезные инфекционные процессы развивались у заболевших, получавших сопутствующую иммуносупрессивную терапию. Ревматоидный артрит сам по себе предрасполагает к развитию инфекционных осложнений. Хумиру не надлежит назначать больным с активными инфекциями, в т.ч. хроническими или очаговыми.
Лечение может быть начато только после того, как будет достигнут контроль инфекции. Как и при лечении иными моноклональными антителами к ФНО, до, во время и после терапии Хумирой надлежит контролировать наличие признаков инфекций, включая туберкулез. В случае развития новой инфекции на фоне терапии Хумирой, больные должны находиться под тщательным наблюдением.
В серьезных случаях лечение Хумирой надлежит прекратить. Оно может быть возобновлено только после того, как будет достигнут контроль инфекции. Нужно соблюдать осторожность при обсуждении вопроса о назначении Хумиры больным с рецидивирующими инфекциями в анамнезе или заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекционных осложнений.
Применение моноклональных антител к ФНО может сопровождаться реактивацией вируса гепатита В (HBV) у инфицированных пациентов - носителей этого вируса. Описаны несколько случаев летального исхода вследствие реактивации вируса гепатита В при использовании блокаторов ФНО. В большинстве случаев активизация HBV наблюдалась у пациентов, получающих помимо блокаторов ФНО, сопутствующую иммуносупрессивную терапию.
Пациенты, относящиеся к группе риска по гепатиту В, должны быть тщательно обследованы на предмет наличия у них HBV перед назначением моноклональных антител к ФНО. Вопрос о назначении носителям HBV терапии блокаторами ФНО должен решаться с учетом возможного риска для пациента. В случае назначения носителю HBV терапии моноклональными антителами к ФНО, больной должен находиться под тщательным наблюдением в течении всего курса терапии и несколько месяцев после его завершения.
Если на фоне применения Хумиры произошла реактивация вируса гепатита В, нужно прекратить лечение Хумирой и начать эффективную противовирусную терапию. Терапия моноклональными антителами к ФНО, включая Хумиру, в нечастых случаях сопровождалась появлением или обострением клинических и/или рентгенологических проявлений демиелинизирующих заболеваний. Врачи должны соблюдать осторожность при назначении Хумиры больным с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС. В контролируемых исследованиях частота злокачественных опухолей, включая лимфому у заболевших, получавших моноклональные антитела к ФНО, была выше, чем у пациентов контрольных групп. Общая численность пациентов, получавших плацебо, и продолжительность наблюдения за ними были меньше численности и срока наблюдения за пациентами, получавшими блокаторы ФНО.
Кроме того, риск развития лимфомы повышен у заболевших ревматоидным артритом, сопровождающимся хроническим высоко активным воспалением, что затрудняет оценку ее риска на фоне лечения. В длительных клинических исследованиях Хумиры частота развития злокачественных новообразований соответствовала данному показателю у пациентов такого же возраста, пола и расы в общей популяции. Но имеющихся на сегодняшний день данных недостаточно, чтобы исключить возможный риск развития лимфомы или других злокачественных опухолей на фоне терапии моноклональными антителами к ФНО.
В клинические исследования не включали заболевших со злокачественными опухолями в анамнезе, а в случае развития опухоли терапию Хумирой прекращали. Соответственно нужно соблюдать особую осторожность при решении вопроса о лечении Хумирой у таких пациентов. В клинических исследованиях серьезные аллергические реакции на фоне применения Хумиры встречались редко.
В клинической практике зарегистрированы очень редкие случаи серьезных аллергических реакций (в т.ч. анафилактических) после введения Хумиры. Если развивается анафилаксия или другая тяжелая аллергическая реакция, то надлежит срочно прекратить терапию Хумирой и назначить соответствующее лечение. Колпачок иглы шприца, которым вводится препарат, содержит латекс, который может вызвать тяжелые аллергические реакции у пациентов с гиперчувствительностью к латексу.
В клинических исследованиях Хумиры и других подобных препаратов зарегистрированы случаи развития туберкулеза. Они наблюдались при использовании лекарства в любых дозах, но частота реактивации туберкулеза повышалась в основном при назначении Хумиры в дозах, превышавших рекомендуемые. У пациентов, принимающих Хумиру, были описаны случаи развития грибковой и других видов оппортунистической инфекции. Некоторые из этих инфекций, включая туберкулез имели летальный исход.
Перед началом лечения Хумирой всех заболевших нужно обследовать для исключения активного и неактивного (латентного) туберкулеза. Нужно собрать подробный медицинский анамнез , в т.ч. выяснить наличие контактов с больными активным туберкулезом и уточнить, проводилась ли и/или проводится ли иммуносупрессивная терапия. Надлежит провести скрининговые исследования (в частности, рентгенографию органов грудной клетки и туберкулиновую пробу). Нужно принимать во внимание способность ложно-отрицательных туберкулиновых проб, особенно у тяжелобольных пациентов и пациентов в состоянии иммунодефицита. Если диагностирован активный туберкулез, начинать лечение Хумирой не надлежит.
Больные должны срочно обращаться к врачу при появлении на фоне лечения Хумирой симптомов нарушения состава крови (в частности, стойкой лихорадки, синяков, кровоточивости, бледности). У заболевших с серьезными изменениями состава крови надлежит рассмотреть вопрос об отмене Хумиры.
В клинических исследованиях при одновременном использовании анакинры и блокатора ФНО этанерцепта было отмечено развитие серьезных инфекций при отсутствии дополнительного клинического эффекта по сравнению с монотерапией этанерцептом. Учитывая характер нежелательных явлений, развивавшихся при комбинированной терапии анакинрой и этанерцептом, сходных эффектов возможно ожидать при лечении анакинрой в сочетании с иными блокаторами ФНО. В связи с этим комбинированная терапия адалимумабом и анакинрой не предлогается.
В исследовании у 64 заболевших получавших Хумиру, не было выявлено признаков угнетения реакций гиперчувствительности замедленного типа, снижения уровней иммуноглобулинов или изменений числа эффекторных Т-клеток , В-клеток и NK-клеток, моноцитов/макрофагов и нейтрофилов.
Пациентам, получающим Хумиру, может проводиться вакцинация (исключение составляют живые вакцины). Сведений о возможности инфицирования при вакцинации живыми вакцинами на фоне лечения Хумирой нет. Хумира специально не изучалась у заболевших хронической сердечной недостаточностью, но в клинических исследованиях другого антагониста ФНО было отмечено увеличение частоты прогрессирования хронической сердечной недостаточности и развития новых ее случаев. Случаи нарастания сердечной недостаточности описаны также у заболевших, получавших Хумиру.
С осторожностью и под тщательным медицинским наблюдением надлежит назначать Хумиру пациентам с сердечной недостаточностью. Терапия Хумирой может сопровождаться образованием аутоантител. Воздействие длительного применения Хумиры на развитие аутоимунных заболеваний не известно. Хумиру нужно отменить, если у пациента в процессе лечения развиваются признаки волчаночноподобного синдрома. Сведений о влиянии Хумиры на результаты лабораторных тестов нет. Безопасность и эффективность у пожилых и более молодых пациентов в целом не отличаются. Несмотря на то, запрещено исключить повышенную чувствительность к препарату у некоторых пожилых пациентов.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Хумиры у детей не изучались. Передозировка Наибольшая переносимая дозировка адалимумаба у человека не установлена. Повторное применение адалимумаба в дозах до 10 мг/кг не сопровождалось токсическими эффектами, требовавшими уменьшения дозировки. В случае передозировки нужно контролировать побочные реакции и срочно начинать адекватное симптоматическое лечение.
Метотрексат при однократном и повторном использовании уменьшает клиренс адалимумаба на 29% и 44% соответственно. Но у заболевших ревматоидным артритом, получающих метотрексат, нет необходимости в коррекции дозировки адалимумаба или метотрексата.
Взаимодействие адалимумаба с иными лекарствами, помимо метотрексата, в фармакокинетических исследованиях не изучалось. В клинических исследованиях не отмечено признаков взаимодействия адалимумаба с иными базисными средствами(сульфасалазин, гидрохлорохин, лефлуномид и парентеральные препараты золота), ГКС, салицилатами, НПВС и анальгетиками.
Препарат надлежит хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°C; не замораживать. Срок годности - 2 года.