Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде пористой массы от светло-желтого до зеленовато-желтого цвета.
1 фл. топотекан (в форме гидрохлорида) 4 мг.
Вспомогательные вещества: винная кислота, маннитол, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат, ингибитор топоизомеразы I. Топоизомераза I - фермент, непосредственно участвующий в репликации ДНК. Топотекан нормализирует ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепенной ДНК, который считается промежуточным звеном каталитического механизма.
Ингибирование топоизомеразы I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.
Распределение
При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м2 в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней AUC увеличивалась пропорционально увеличению дозировки.
Связывание топотекана с белками плазмы - 35%. Распределение между клетками крови и плазмой однородное. Vd составляет около 132 л.
Метаболизм
Метаболизируется в печени. Основным путем метаболизма топотекана считается рН-зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется карболовая кислота с открытым кольцом.
Топотекан не ингибировал изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3А, CYP4A, а также не ингибировал цитозольные ферменты дигидропиримидиноксидазу или ксантиноксидазу.
Выведение
При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м2 в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней клиренс топотекана - 64 л/ч, что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. T1/2 составляет 2-3 ч. 20-60% дозировки выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с почечной недостаточностью (КК 41-60 мл/мин) плазменный клиренс уменьшается на 67%. Vd несколько уменьшается и, таким образом, T1/2 увеличивается только на 14%.
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана сокращается до 34%. Vd уменьшается приблизительно на 25%, что приводит к увеличению среднего T1/2 с 1.9 ч до 4.9 ч. У пациентов с печеночной недостаточностью плазменный клиренс лактона топотекана снижается до 67%, а общий плазменный клиренс - на 10% по сравнению с контрольной группой. T1/2 топотекана увеличивается приблизительно на 30%, при этом значимых изменений Vd не замечено.
При назначении Гикамтина в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в 1-й и 5-й день) клиренс топотекана уменьшается на 5-й день по сравнению с первым днем (19.1 л/ч/м2 по сравнению с 21.3 л/ч/м2).
Гикамтин вводят в виде 30-минутной в/в инфузий. Взрослые и пожилые пациенты
Перед назначением первого курса терапии Гикамтином количество нейтрофилов должно быть >1500/мкл, тромбоцитов >100 000/мкл, уровень гемоглобина >9 г/дл.
При мелкоклеточном раке легких и раке яичников прописывают по 1.5 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 последовательных дней с интервалом в 3 недели.
Для достижения эффекта предлогается провести минимум 4 курса терапии (среднее время наступления эффекта у заболевших раком яичников составляет 8-11.7 недели, у заболевших мелкоклеточным раком легкого — 6.1 недели. Приблизительно у 18% заболевших раком яичника результат был достигнут после проведения 5 и более курсов терапии).
Повторные курсы терапии Гикамтином возможно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы >1000/мкл, тромбоциты >100 000/мкл, гемоглобин > 9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это нужно).
При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов <500/мкл) в течение 7 дней или более, или фебрильной нейтропении, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, надлежит понизить дозу лекарства до 1.25 мг/м2/сут или при необходимости до 1 мг/м2/ или последующие курсы проводить с назначением профилактического введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), начиная с 6-го дня лечения (не раньше чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозировки лекарства должны быть уменьшены.
При снижении числа тромбоцитов при предыдущем курсе химиотерапии <25 000/мкл дозировки должны быть уменьшены аналогичным образом.
Если в связи с побочными эффектами требуется снижение дозировки ниже 1 мг/м2, терапию топотеканом надлежит прекратить.
При раке шейки матки рекомендуемая дозировка Гикамтина составляет 0.75 мг/м2 в 1-й, 2-й и 3-й дни. В 1-й день терапии перед введением Гикамтина проводится инфузия цисплатина в дозе 50 мг/м2. Эта схема повторяется каждый 21 день, всего 6 курсов. При появлении признаков прогрессирования заболевания Гикамтин надлежит отменить.
Повторные курсы терапии Гикамтином возможно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы >1000/мкл, тромбоциты >100 000/мкл, гемоглобин >9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это нужно).
При фебрильной нейтропении (повышение температуры тела до 38°С и выше при количестве нейтрофилов <1000/мкл) для последующих курсов предлогается понизить дозу Гикамтина на 20% до 0.6 мг/м2.
При снижении числа тромбоцитов <10 000/мкл дозировки должны быть уменьшены аналогичным образом.
В роли альтернативы снижению дозировки при фебрильной нейтропении пациентам предлогается введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) по окончании каждого последующего курса (прежде чем прибегнуть к снижению дозировки), начиная с 4-го дня лечения (не раньше чем через 24 ч после окончания терапии Гикамтином). Если фебрильная нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозировки лекарства для последующих курсов должны быть уменьшены на 20% до 0.45 мг/м2.
При монотерапии для пациентов с КК > 40 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. Рекомендуемая дозировка для пациентов с КК от 20 до 39 мл/мин составляет 0.75 мг/м2/ Рекомендации по режиму дозирования у пациентов со снижением КК < 20 мл/мин отсутствуют.
При комбинированной терапии Гикамтином с цисплатином для лечения рака шейки матки начинать терапию предлогается только больным, у которых концентрация креатинина в плазме не превышает 1.5 мг/дл. Если во время лечения уровень креатинина в плазме превысит 1.5 мг/дл, надлежит выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатина по уменьшению его дозировки/отмене. В случае отмены цисплатина нет достаточных данных, касающихся продолжения монотерапии Гикамтином у заболевших раком шейки матки.
Для пациентов с нарушениями функции печени (уровень билирубина от 1.5 до 10 мг/дл) коррекции дозировки не требуется. Применение Гикамтина для лечения детей не предлогается, т.к. имеющийся опыт применения лекарства у данной категории пациентов недостаточен.
Правила приготовления раствора
Содержимое флакона надлежит растворить в 4 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1 мг/мл. Полученный раствор нужно разбавить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации 25-50 мкг/мл.
Побочное воздействие
Длительное применение не вызывает повышения токсического действия лекарства.
Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.
Частота появления нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).
Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения; редко - выраженные кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота (в т.ч. тяжелой степени), боль в абдоминальной области, запор, стоматит, анорексия (включая тяжелую степень); часто - гипербилирубинемия.
Дерматологические реакции: очень часто - алопеция.
Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения, присоединение вторичных инфекций; часто - слабость, сепсис; очень редко - экхимозы, кровоизлияния (слабо выраженные и не требовавшие специфического лечения).
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Женщины детородного возраста и мужчины в период приема Гикамтина должны использовать надежные средства контрацепции.
Применение при нарушениях функции печени
Для пациентов с нарушениями функции печени (билирубин плазмы от 1.5 до 10 мг/дл) специального подбора дозировки не требуется. При использовании Гикамтина в дозе 1.5 мг/м2 в течение 5 дней каждые 3 недели наблюдалось небольшое снижение клиренса топотекана.
Применение при нарушениях функции почек
При нарушениях функции почек для пациентов с КК≥40 мл/мин коррекции дозировки не требуется. Рекомендуемая дозировка для пациентов с КК 20-39 мл/мин составляет 750 мкг/м2/ Для рекомендаций относительно дозировки лекарства для пациентов с КК<20 мл/мин имеющихся данных недостаточно.
Лечение топотеканом должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми лекарствами.
Не предлогается назначать монотерапию топотеканом в роли первой линии терапии.
Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозировки, нужно регулярно проводить развернутые анализы крови с определением уровня гемоглобина, гематокрита, подсчета количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.
При сочетании топотекана с иными цитотоксическими лекарствами нужно корректировать его дозу.
При развитии выраженной нейтропении нужно тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекционных осложнений.
При возникновении выраженной тромбоцитопении необходимы крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений (для выявления признаков кровотечения).
При работе с препаратом нужно соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими лекарствами.
При случайном попадании лекарства на кожу или в глаза нужно промыть их большим количеством воды.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые нежелательные эффекты лекарства, такие как повышенная утомляемость и слабость, могут отрицательно влиять на возможность к концентрации внимания и быстроту психомоторных реакций.
Надлежит учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.
Симптомы: угнетение функции костного мозга, стоматит.
Лечение: антидот топотекана неизвестен. Проводят cимптоматическую терапию.
При одновременном использовании Гикамтина с иными цитотоксическими средствами (в частности, паклитакселом или этопозидом) вероятно усиление миелосупрессии (требуется коррекция дозировки топотекана).
Характер взаимодействия топотекана с лекарствами платины зависит от последовательности назначения платины, а именно, прописывают ли препараты платины в 1-й или в 5-й день применения топотекана. Если препараты платины прописывают в 1-й день, то надлежит использовать уменьшенные дозировки каждого лекарства по сравнению с дозами при назначении препаратов платины в 5-й день.
Ниже приведены дозировки и схемы применения топотекана и препаратов платины:
цисплатин в 1-й день в дозе 50 мг/м2 и топотекан в дозе 0.75 мг/м2 с 1-го по 5-й день.
цисплатин в 5-й день в дозе 50 мг/м2 и топотекан в дозе 1.25 мг/м2 с 1-го по 5-й день.
карбоплатин в 1-й день: AUC 5 (формула Калверта); топотекан в дозе 0.5 мг/м2 с 1-го по 5-й день.
карбоплатин в 5-й день: AUC 5 (клиренс 51Cr-EDTA); топотекан в дозе 1.0 мг/м2 с 1-го по 5-й день.
Гикамтин не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450. Совместное применение с ондансетроном, гранисетроном, морфином или кортикостероидами не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры топотекана.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 30°C.
Срок годности - 3 года.
Приготовленный раствор надлежит хранить при температуре от 5° до 30°C не более 24 ч.