Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки белые, круглые, плоские, с нанесенным кодом "1+2.5" на одной из сторон. 1 таб. эстрадиола валерат 1 мг медроксипрогестерона ацетат 2.5 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, желатин, магния стеарат.
Таблетки белые, круглые, плоские, с нанесенным кодом "1+5" на одной из сторон. 1 таб. эстрадиола валерат 1 мг медроксипрогестерона ацетат 5 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, желатин, магния стеарат.
Таблетки белые, круглые, плоские, с нанесенным кодом "2+5" на одной из сторон. 1 таб. эстрадиола валерат 2 мг медроксипрогестерона ацетат 5 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, желатин, магния стеарат.
Клинико-фармакологическая группа: Противоклимактерический препарат.
Фармакологическое воздействие
Комбинированный противоклимактерический препарат, содержит эстроген и прогестаген. Эстрадиола валерат считается эфиром естественного эстрогена - эстрадиола. Фармакологические эффекты эстрадиола реализуются через специфические рецепторы эстрогенов в тканях-мишенях. Комплекс стероид-рецептор связывается с клеточной ДНК и стимулирует синтез специфических белков. Медроксипрогестерона ацетат считается производным естественного прогестерона - 17-альфа-гидрокси-6-метилпрогестерона.
Медроксипрогестерона ацетат связывается с прогестин-специфическими рецепторами и действует на эндометрий, переводя его из пролиферативной фазы в секреторную. Эстрадиол стимулирует пролиферацию эндометрия, одновременно увеличивая риск появления гиперплазии эндометрия и рака. Медроксипрогестерона ацетат противодействует этому эффекту. Эстрадиол предотвращает развитие постменопаузного остеопороза путем уменьшения резорбции костной массы. Этот результат зависит от дозировки лекарства.
У женщин, находящихся в постменопаузе, препарат, содержащий эстрадиола валерат в дозе 1 мг, оказывает менее выраженное воздействие на минеральную плотность костей позвонков, чем в дозе 2 мг.
Кроме того, было показано, что Индивина влияет на липидный спектр сыворотки крови: понижает уровень общего холестерина (Хс) и Хс-ЛПНП, увеличивает уровень Хс-ЛПВП, делает лучше соотношение ЛПВП/Хс. Индивина представляет собой препарат для длительной непрерывной комбинированной заместительной гормональной терапии (ЗГТ), которая назначается с тем, чтобы избежать регулярных кровотечений отмены, связанных с циклической или последовательной ЗГТ.
В первые месяцы лечения иногда могут наблюдаться прорывные маточные кровотечения и менструальноподобные кровотечения, которые со временем уменьшаются и прекращаются. Через 10-12 мес после начала лечения у 90% женщин, получавших эстрадиола валерат в дозе 1 мг, и почти у 80% женщин, получавших его в дозе 2 мг, наблюдалась аменорея.
Эстрадиола валерат
Всасывание
После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ и быстро подвергается гидролизу до эстрадиола при участии эстераз. Cmax достигается через 4-6 ч.
Распределение
Циркулирующий эстрадиол связывается с белками плазмы, как правило с глобулином, связывающим половой гормон, и альбумином сыворотки крови.
Метаболизм и выведение
Подвергается интенсивной биотрансформации. Его метаболиты выводятся с мочой в виде глюкуронида и сульфатных конъюгатов. В неизмененном виде эстрадиол выводится в небольших количествах. Незначительная часть дозировки выводится с калом.
Медроксипрогестерона ацетат
Всасывание
Абсорбция после приема внутрь низкая из-за его плохой растворимости и характеризуется выраженными индивидуальными различиями. Практически не подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. После приема внутрь 1 таб. лекарства Индивина Cmax медроксипрогестерона ацетата в плазме достигается в течение 1-2 ч.
Распределение
Cвязывается с белками плазмы более чем на 90% (как правило с альбумином).
Метаболизм
Подвергается интенсивному метаболизму в печени путем гидроксилирования и конъюгации. Метаболизм его недостаточно изучен, а фармакологическая активность метаболитов не известна.
Выведение
При пероральном использовании T1/2 составляет около 24 ч, выводится с мочой и c желчью.
Препарат прописывают внутрь по 1 таб./сут ежедневно без перерыва. Таблетки надлежит принимать где-то в одно и то же время суток. Лечение препаратом Индивина предлогается начинать с таблеток, содержащих эстрадиола валерат и медроксипрогестерона ацетат в соотношении 1 мг/2.5 мг.
В зависимости от клинического эффекта дозировка может быть скорректирована. Для предотвращения прорывных кровотечений зачастую достаточно применения таблеток Индивины, содержащих 2.5 мг медроксипрогестерона ацетата. Если такое кровотечение началось и продолжается, а патология эндометрия исключена, дозу медроксипрогестерона ацетата возможно повысить, применяя таблетки 1 мг/5 мг. Если 1 мг эстрадиола валерата недостаточно для облегчения симптомов дефицита эстрогена, то дозу возможно повысить до 2 мг, применяя таблетки 2 мг/5 мг.
Для поддерживающей терапии надлежит применять наименьшие эффективные дозировки. Лечение препаратом Индивина возможно начинать в любой день, если женщина с аменореей раньше не получала ЗГТ или если женщина получала другой комбинированный лекарственный препарат для ЗГТ в непрерывном режиме. В том случае, если женщина раньше получала ЗГТ в циклическом режиме, начинать лечение Индивиной надлежит через 1 неделю после окончания очередного цикла ЗГТ. При пропуске очередного приема лекарства таблетку надлежит принять как возможно скорее; при задержке в приеме лекарства более чем на 12 ч пропущенную таблетку не принимают. Пропуск очередной дозировки может вызвать прорывное кровотечение.
Побочное воздействие
В клинических исследованиях (как наиболее часто встречающийся побочный результат) при лечении Индивиной описано чувство напряжения в молочных железах, наблюдающееся реже при дозе эстрадиола валерата 1 мг. В начале лечения может возникнуть маточное кровотечение, однако оно зачастую уменьшается или прекращается при продолжении лечения. Маточное кровотечение наблюдается чаще в тех случаях, когда лечение начиналось в течение 2 первых лет после наступления менопаузы.
Аллергические реакции: сыпь, зуд, многоформная эритема, узловатая эритема. Прочие: колебания массы тела, периферические отеки, судороги в мышцах нижних конечностей, повышение активности ГГТ, волчаночный синдром; очень редко - хлоазма.
С осторожностью надлежит назначать препарат при рассеянном склерозе, волчаночном синдроме, эпилепсии, судорожном синдроме, сахарном диабете с сосудистыми осложнениями, при доброкачественных новообразованиях молочной железы, артериальной гипертензии (резистентной к терапии), хронической почечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности, бронхиальной астме, порфирии, при отосклерозе с осложнениями во время предшествующей беременности, при эстрогенозависимых опухолях в анамнезе, желчнокаменной болезни, выраженном ожирении (в т.ч. в анамнезе), мигрени.
Препарат Индивина противопоказан к применению при предполагаемой или установленной беременности и в период лактации.
Использование при нарушениях функции печени
Противопоказан при тяжелых заболеваниях печени (в т.ч. при опухолях печени) в настоящее время или в анамнезе.
Использование при нарушениях функции почек
Противопоказан при выраженной почечной недостаточности.
Перед началом или повторным назначением ЗГТ нужно собрать полный личный и семейный анамнез, а также провести тщательное общее и гинекологическое исследование с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимых предосторожностей при приеме лекарства. В процессе лечения также предлогается проводить дополнительные обследования. Частота обследований и применяемые методики определяются для каждой конкретной пациентки индивидуально. Исследование молочных желез и/или маммография проводятся в соответствии с принятыми нормами.
Для женщин, получающих ЗГТ, нужно периодически тщательно оценивать соотношение риска и пользы проводимого лечения. Особенно тщательно надлежит взвесить пользу и риск лечения, если присутствуют, возникали когда-либо прежде, имели место во время беременности или предшествовавших курсов гормональной терапии состояния, при которых использование лекарства предлогается проводить с осторожностью. Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациенткам с сердечной недостаточностью и нарушениями функции почек требуется особый медицинский контроль. При заболеваниях почек в терминальной стадии нужно особенно тщательное наблюдение, поскольку надлежит ожидать повышения концентрации активных веществ Индивины в крови.
У некоторых пациенток, получающих эстроген/гестагенную терапию, могут возникать изменения толерантности к глюкозе. При сахарном диабете надлежит контролировать уровень глюкозы в крови в первые месяцы ЗГТ. Данные эпидемиологических исследований дают основания предполагать, что ЗГТ связана с относительно высоким риском развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей или тромбоэмболии легочных сосудов. Общепризнанными факторами риска для тромбоэмболических заболеваний являются их наличие в персональном и семейном анамнезе, выраженное ожирение (индекс массы тела >30 кг/м2) и системная красная волчанка. Единое мнение о вероятной роли варикозного расширения вен отсутствует. Назначение ЗГТ пациенткам с рецидивирующим или с установленным тромбозом глубоких вен нижних конечностей в анамнезе на фоне антикоагулянтной терапии требует тщательной оценки соотношения риска и пользы от ЗГТ.
Для того, чтобы исключить предрасположенность к возникновению тромбозов, надлежит тщательно изучить анамнез на наличие рецидивирующих тромбозов или рецидивирующих спонтанных абортов. До постановки вышеуказанного диагноза или до начала антикоагулянтной терапии назначение ЗГТ надлежит считать противопоказанным. Риск развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей может временно увеличиваться при длительной иммобилизации, обширных травмах или больших хирургических операциях. У всех заболевших в послеоперационном периоде надлежит уделять особое внимание профилактическим мероприятиям, направленным на предотвращение тромбоэмболических осложнений.
В случаях, когда длительная иммобилизация необходима после хирургических операций, например после операций на органах брюшной полости и ортопедических операций на нижних конечностях, надлежит рассмотреть возможность временного прекращения ЗГТ за 4-6 недель до операции. Решение о возобновлении ЗГТ принимается индивидуально для каждого конкретного случая. Если тромбозы развиваются после начала ЗГТ, Индивину надлежит отменить. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении боли и отечности нижних конечностей, внезапной боли в грудной клетке, диспепсии.
Данными эпидемиологических исследований показано некоторое увеличение вероятности развития рака молочной железы у женщин, получавших раньше или получающих в настоящее время ЗГТ. Выявление рака молочной железы может быть связано с ранней диагностикой, биологическими эффектами ЗГТ или комбинацией обоих факторов. Вероятность развития рака молочной железы увеличивается вместе с длительностью лечения и возвращается к исходному уровню через 5 лет после прекращения ЗГТ. У женщин в постменопаузе, получающих эстрогены, увеличивается риск появления желчнокаменной болезни; при проведении ЗГТ повышается риск развития системной красной волчанки.
При эстрогенной терапии вероятно увеличение уровня триглицеридов плазмы, что в некоторых случаях способствует развитию панкреатита и других осложнений у пациенток с врожденными дефектами метаболизма липопротеинов. Прорывные маточные кровотечения и нерезко выраженные менструальноподобные кровотечения могут отмечаться в первые месяцы лечения. Если, несмотря на корректировку дозировки, подобные кровотечения не прекращаются, прием лекарства надлежит прекратить до установления причины кровотечения. Если кровотечение рецидивирует после периода аменореи или продолжается после отмены лечения, надлежит установить его этиологию. При этом может потребоваться биопсия эндометрия. На фоне применения эстрогенов возможны изменения результатов определения толерантности к глюкозе, исследования функций щитовидной железы и печени. Клинический опыт применения лекарства у женщин старше 65 лет ограничен.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Индивина не влияет на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.
Симптомы: при передозировке эстрогенов возможны тошнота, головная боль, маточные кровотечения. Судя по многочисленным сообщениям об ошибочном приеме детьми младшего возраста эстрогеносодержащих пероральных контрацептивов в высоких дозах, серьезных последствий это не вызывает. Использование медроксипрогестерона ацетата в высоких дозах в онкологической практике не приводит к развитию серьезных побочных эффектов.
Лечение: проводят симптоматическую терапию.
Эстрогенный результат Индивины может снижаться при одновременном приеме с гипотензивными лекарствами, непрямыми антикоагулянтами, пероральными гипогликемическими лекарствами, гидантоином, ампициллином, тетрациклином, а также с лекарствами-индукторами микросомальных печеночных ферментов (барбитураты, фенитоин, карбамазепин, гризеофульвин, рифампицин). Эстрогенный результат Индивины может увеличиваться при одновременном приеме с лекарствами, угнетающими микросомальное окисление (кетоконазол, циклоспорин).
Препарат надлежит хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года.