Раствор для в/в введения прозрачный, бесцветный, стерильный, апирогенный. 1 мл 1 фл. эптифибатид 2 мг 20 мг. Вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат, натрия гидроксид, вода д/и.
Раствор для в/в введения прозрачный, бесцветный, стерильный, апирогенный. 1 мл 1 фл. эптифибатид 750 мкг 75 мг. Вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат, натрия гидроксид, вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: Антиагрегант.
Фармакологическое воздействие
Антиагрегантный препарат. Блокатор гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Представляет собой синтетический циклический гептапептид, содержащий 6 аминокислот и меркаптопропиониловый остаток - дезаминоцистеинил. Считается ингибитором агрегации тромбоцитов, принадлежащим к классу RGD (аргинин-глицин-аспартат)-миметиков. Подавляет агрегацию тромбоцитов, предотвращая связывание фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных лигандов с гликопротеиновыми IIb/IIIa рецепторами тромбоцитов.
При в/в введении эптифибатид вызывает подавление агрегации тромбоцитов ex vivo, степень которого зависит от дозировки и концентрации лекарства. Ингибирование агрегации тромбоцитов считается обратимым; через 4 ч после прекращения инфузии функция тромбоцитов восстанавливается более чем на 50% по сравнению с исходным уровнем. Эптифибатид не оказывает заметного влияния на протромбиновое время и АЧТВ.
Фармакокинетика эптифибатида имеет линейный и дозозависимый характер при струйном введении в дозе от 90 до 250 мкг/кг и инфузии со скоростью от 0.5 до 3 мкг/кг/мин.
Всасывание и распределение
При введении лекарства по рекомендуемой схеме (болюс, затем инфузия) Cmax эптифибатида в плазме достигается быстро, затем концентрация слегка снижается и достигает равновесного состояния в течение 4-6 ч. При коронарной ангиопластике этого снижения возможно избежать путем введения второго болюса в дозе 180 мкг/кг через 10 мин после первого. Связывание эптифибатида с белками плазмы человека составляет около 25%.d - 185-260 мл/кг.
Метаболизм и выведение
T1/2 эптифибатида из плазмы составляет где-то 2.5 ч, клиренс - 55-58 мл/кг/ч. У здоровых людей доля почечного клиренса от общего клиренса составляет около 50%. Большая часть эптифибатида выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов. В плазме человека основные метаболиты не обнаружены.
Интегрилин используют в/в в виде струйного введения (болюсом) в сочетании с капельным (инфузионным) введением (в основном совместно с ацетилсалициловой кислотой и гепарином).
При остром коронарном синдроме сразу после установления диагноза препарат вводят в/в струйно (болюсом) в дозе 180 мкг/кг, затем начинают капельное введение в дозе 2 мкг/кг/мин (при уровне сывороточного креатинина менее 2 мг/дл) или 1 мкг/кг/мин (при уровне сывороточного креатинина 2-4 мг/дл), которое продолжают до 72 ч (или до выписки из стационара, если она происходит ранее). Если при этом больному начинают проводить ЧТКА по неотложным показаниям, то инфузию Интегрилина продолжают еще в течение 18-24 ч после вмешательства (наибольшая общая продолжительность введения - 96 ч). Больным с массой тела, превышающей 121 кг, Интегрилин вводят в виде болюса не более 22.6 мг, в виде инфузии - не более 15 мг/ч (сывороточный креатинин менее 2 мг/дл) или 7.5 мг/ч (сывороточный креатинин 2-4 мг/дл).
При проведении ЧТКА непосредственно перед началом манипуляции препарат вводят в/в струйно в дозе 180 мкг/кг, затем начинают непрерывное капельное введение лекарства со скоростью 2 мкг/кг/мин (сывороточный креатинин менее 2 мг/дл) или 1 мкг/кг/мин (сывороточный креатинин 2-4 мг/дл). Через 10 мин после первого болюса вводят еще 180 мкг/кг в виде болюса. Инфузию продолжают в течение 18-24 ч или до выписки больного из стационара, если она происходит ранее. Минимальная продолжительность введения лекарства - 12 ч.
Больным с массой тела более 121 кг не более 22.6 мг. Интегрилина вводят в виде болюса, и не более 15 мг/ч (сывороточный креатинин менее 2 мг/дл) или 7.5 мг/ч (сывороточный креатинин 2-4 мг/дл) - в виде инфузии. При почечной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести (сывороточный креатинин менее 2 мг/дл) Интегрилин возможно назначать в средних дозах. При уровне сывороточного креатинина 2-4 мг/дл дозу лекарства при в/в инфузии надлежит уменьшить до 1 мкг/кг/мин, дозировка для болюсного введения остается неизменной. Дозировки ацетилсалициловой кислоты и гепарина при одновременном применении с Интегрилином.
При остром коронарном синдроме ацетилсалициловую кислоту прописывают внутрь в начальной дозе 160-325 мг, затем ежедневно в той же дозе. Гепарин для поддержания АЧТВ в пределах 50-70 сек вводят болюсом. Если при этом проводится ЧТКА, дополнительно вводят гепарин болюсом для поддержания активированного времени свертывания (АВС) в пределах 200-300 сек. После завершения ЧТКА инфузия гепарина не предлогается.
При проведении ЧТКА ацетилсалициловую кислоту прописывают внутрь в дозе 160-325 мг за 1-24 ч до начала ЧТКА и далее ежедневно постоянно. Гепарин вводят в начале в виде болюса в дозе 60 ЕД/кг, если пациент не получал гепарин в течение 6 ч до начала ЧТКА. Для поддержания АВС в пределах 200-300 сек дополнительно вводят гепарин в виде болюса. После окончания ЧТКА инфузия гепарина не предлогается.
Правила введения растворов Интегрилина
Перед введением раствор Интегрилина надлежит проверить на наличие помутнения или посторонних частиц; раствор возможно вводить только при их отсутствии. Во время введения защиты раствора от света не требуется. Интегрилин возможно вводить в одной системе с альтеплазой, атропином, добутамином, гепарином, лидокаином, меперидином, метопрололом, мидазоламом, морфином, нитроглицерином, верапамилом. Интегрилин запрещено вводить в одной системе с фуросемидом. Интегрилин возможно вводить в одной системе с 0.9% раствором натрия хлорида или его смесью с 5% декстрозой. При применении любого из этих растворителей раствор для введения может содержать также до 60 мэкв/л калия хлорида. Несовместимости с материалами, используемыми для изготовления систем для в/в введения, не отмечалось. Для болюсного введения раствор Интегрилина надлежит набрать в шприц из флакона объемом 10 мл и ввести в/в струйно в течение 1-2 мин. Сразу после болюсного введения надлежит начать в/в капельную инфузию лекарства.
При наличии насоса, позволяющего регулировать скорость инфузии, препарат возможно вводить непосредственно из флакона объемом 100 мл, не разбавляя. В системе для введения Интегрилина из флакона 100 мл должен иметься воздухоотвод; иглу для подсоединения системы к флакону надлежит вводить строго через центр пробки флакона. Остаток лекарства во флаконе дальнейшему использованию не подлежит и его нужно вылить.
Побочное воздействие
В других исследованиях частота развития тромбоцитопении была на уровне плацебо. Частота серьезных побочных эффектов при применении Интегрилина, не связанных с кровотечением (в т.ч. артериальная гипотензия), не отличается от таковой при применении плацебо.
Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения Интегрилина при беременности не проводилось. Применение лекарства при беременности предлогается только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли эптифибатид с грудным молоком. При необходимости применения лекарства в период лактации предлогается прекратить грудное вскармливание.
Применение при нарушениях функции почек
При почечной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести (сывороточный креатинин менее 2 мг/дл) Интегрилин возможно назначать в средних дозах. При уровне сывороточного креатинина 2-4 мг/дл дозу лекарства при в/в инфузии надлежит уменьшить до 1 мкг/кг/мин, дозировка для болюсного введения остается неизменной.
Противопоказано приеменение лекарства в случае зависимости от гемодиализа в связи с почечной недостаточностью.
Интегрилин предназначен для использования только в условиях стационара. При назначении Интегрилина пациенты должны быть тщательно обследованы для выявления возможных кровотечений. Наибольший риск геморрагических осложнений наблюдается у женщин, пациентов приклонного возраста, а также у заболевших с низкой массой тела. Риск кровотечения наиболее велик в месте артериального доступа у заболевших, которым проводится ЧТКА. Нужно тщательно контролировать места возможного кровотечения (в т.ч. места ввода катетера).
Надлежит иметь в виду способность кровотечения из ЖКТ и мочеполовых путей, а также забрюшинных кровотечений. Надлежит соблюдать осторожность при одновременном применении Интегрилина с иными лекарствами, влияющими на систему гемостаза, включая тромболитики, пероральные антикоагулянты, декстран, аденозин, НПВС, а также сульфинпиразон, простациклин, дипиридамол, тиклопидин и клопидогрель. Не предлогается применение Интегрилина у заболевших, которым по клиническим показаниям требуется введение тромболитиков (в частности, при остром трансмуральном инфаркте миокарда с новым патологическим зубцом Q, повышением сегмента ST или блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ).
Если во время лечения Интегрилином возникает необходимость в неотложном хирургическом вмешательстве, инфузию лекарства надлежит срочно прекратить. Если пациенту требуется плановое хирургическое вмешательство, инфузию лекарства надлежит остановить заблаговременно, чтобы функция тромбоцитов восстановилась до нормы.
В период применения Интегрилина нужно ограничить проведение артериальных и венозных пункций, в/м инъекций, а также применение мочевых катетеров, интубационных трубок и назогастральных зондов. Для в/в доступа не надлежит использовать вены, не подлежащие компрессии (подключичная, яремная).
Если при применении Интегрилина возникает серьезное кровотечение, которое не удается остановить путем наложения давящей повязки, надлежит срочно прекратить введение как Интегрилина, так и гепарина.
При применении Интегрилина риск кровотечения наиболее велик в месте введения катетера в бедренную артерию при проведении ЧТКА. Надлежит с осторожностью проводить пункцию бедренной артерии и убедиться в том, что пунктирована только ее передняя стенка. Интродьюсер из бедренной артерии возможно удалить после восстановления коагуляционной функции до нормы (АЧТВ менее 45 сек или АВС менее 150 сек), что зачастую происходит через 3-4 ч после прекращения введения гепарина. После удаления интродьюсера надлежит провести гемостаз с последующим тщательным наблюдением в течение минимум 2-4 ч до выписки из стационара. Интегрилин подавляет агрегацию тромбоцитов, однако не влияет на их жизнеспособность. Если у больного отмечено снижение количества тромбоцитов ниже 100 000/мкл, то введение Интегрилина и гепарина надлежит прекратить и осуществить необходимые лечебные мероприятия.
Если у пациента в анамнезе отмечались случаи тромбоцитопении при применении других парентеральных ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, то нужно особо тщательное наблюдение.
При введении Интегрилина вероятно обратимое 5-кратное повышение времени кровотечения, этот показатель возвращается к исходному уровню в течение 2-6 ч после прекращения введения лекарства. Не предлогается применение Интегрилина одновременно с низкомолекулярным гепарином в связи с отсутствием клинического опыта. Применение гепарина предлогается во всех случаях, при отсутствии противопоказаний к его использованию.
При повторном применении Интегрилина иммуногенных реакций или выработки антител к препарату не отмечалось. Контроль лабораторных показателей До начала применения Интегрилина для выявления возможных нарушений гемостаза предлогается определение протромбинового времени (ПВ), АЧТВ, сывороточного креатинина, числа тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. Последние три показателя надлежит непрерывно мониторировать в течение 6 ч после начала терапии, затем как минимум 1 раз/сут на всем протяжении терапии (или чаще в случае снижения показателей).
При уменьшении числа тромбоцитов ниже 100 000/мкл надлежит проводить повторные анализы для исключения псевдотромбоцитопении; введение гепарина надлежит прекратить. При проведении ЧТКА нужно также определение АВС. Применение в педиатрии Эффективность и безопасность применения Интегрилина у детей и подростков не изучена, поэтому не предлогается использовать препарат у пациентов в возрасте до 18 лет.
Информация о передозировке Интегрилина очень ограничена. Данных о серьезных нарушениях, связанных со случайной передозировкой при струйном или капельном введении, а также при превышении кумулятивной дозировки, нет. Симптомы: вероятно кровотечение.
Лечение: поскольку эптифибатид характеризуется коротким T1/2 и высоким клиренсом, воздействие лекарства может быть быстро остановлено путем прекращения введения.
Специальных исследований по изучению фармакокинетического взаимодействия Интегрилина с иными лекарствами не проводилось.
При проведении клинических исследований не было выявлено фармакокинетического взаимодействия между Интегрилином и такими часто используемыми у заболевших с сердечно-сосудистыми заболеваниями лекарствами, как амлодипин, атенолол, атропин, каптоприл, цефазолин, диазепам, дигоксин, дилтиазем, дифенгидрамин, эналаприл, фентанил, фуросемид, гепарин, лидокаин, лизиноприл, метопролол, мидазолам, морфин, нитраты, нифедипин, варфарин. Риск кровотечения не повышается при одновременном применении Интегрилина с варфарином, дипиридамолом или тканевым активатором плазминогена.
Несмотря на то, поскольку Интегрилин подавляет агрегацию тромбоцитов, его надлежит с осторожностью использовать совместно с иными лекарствами, влияющими на гемостаз. При одновременном применении Интегрилина со стрептокиназой повышается риск кровотечения.
Препарат надлежит хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С. Во время введения защиты раствора от света не требуется.
Разрешается хранение лекарства при комнатной температуре (не выше 25°С) не более 2 месяцев; при этом на флаконах надлежит сделать отметку "уничтожить до..." (с указанием даты окончания двухмесячного срока от момента помещения в условия комнатной температуры). Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 3 года.