Таблетки белого или почти белого цвета, овальные, с гравировкой "Т125" на одной стороне и "100" - на другой.
1 таб. этравирин 100 мг.
Вспомогательные вещества: гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, лактозы моногидрат (в т.ч. лактозы 160 мг).
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.
Фармакологическое воздействие
Противовирусный препарат, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.
Противовирусная активность in vitro
Этравирин активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека. Обладает противовирусной активностью in vitro в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС50) варьирует от 0.7 до 21.7 нМ.
Этравирин не считается антагонистом какого-либо из изученных антиретровирусных препаратов. Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом, делавирдином и невирапином, а также в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом. Этравирин дает синергичный или аддитивный противовирусный результат в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.
Резистентность
Этравирин проявил сильную противовирусную активность в отношении 56 из 65 штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают самую высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения ЕС50) и Y181V (17-кратное изменение значения ЕС50). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ННИОТ и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1.
Селекция in vitro резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ, происходила как при высоком, так и при низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину зачастую требовало множественных мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C и M230I.
Мутациями, которые чаще всего возникали у пациентов с неудачным вирусологическим результатом лечения комбинациями, содержащими этравирин, были V179F, V179I, Y181C и Y181I.
Перекрестная резистентность
Была выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом in vitro у 3 из 65 мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ННИОТ. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными.
Этравирин сохраняет ЕС50 <10 нМ против 83% из 6171 клинического изолята, резистентного к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину. Не предлогается лечить делавирдином, эфавирензом и/или невирапином пациентов, у которых режим, содержащий этравирин, оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.
Всасывание
После приема внутрь с пищей Cmax этравирина в плазме достигается в течение 4 ч. Концентрации этравирина в плазме сходны при его приеме после стандартной пищи и после приема жирной пищи. По сравнению с концентрацией этравирина при его приеме после стандартной пищи, концентрации этого лекарства снижались при его приеме до стандартной пищи (на 17%), или до еды (на 51%). Таким образом, для достижения оптимальной абсорбции Интеленс надлежит принимать после еды.
У здоровых людей абсорбция этравирина не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка.
Распределение
In vitro около 99.9% этравирина связывается белками плазмы крови, в основном с альбумином (99.6%) и с α1-кислым гликопротеином (97.66 – 99.02%). Распределение этравирина в других жидкостях (в частности, цереброспинальная жидкость) у людей не изучали.
Метаболизм
Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов семейства CYP3A и, в меньшей степени, под действием изоферментов семейства CYP2C, а вслед за этим происходит глюкуронизация.
Выведение
После приема внутрь дозировки меченого 14С-этравирина 93.7% и 1.2% принятой дозировки обнаруживались в кале и моче соответственно. На долю неизмененного этравирина в кале приходилось 81.2-86.4% принятой дозировки. В моче неизмененный этравирин не обнаружен. Конечный T1/2 этравирина составляет около 30-40 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
В настоящее время проводятся исследования фармакокинетики этравирина у детей и подростков.
Фармакокинетика этравирина не зависит от возраста исследуемых (от 18 до 77 лет).
Не было обнаружено значимых различий фармакокинетики этравирина в зависимости от пола пациента.
Этравирин метаболизируется и элиминируется в основном печенью.
Фармакокинетика этравирина не изменялась у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени (дозу Интеленса снижать не требуется).
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) фармакокинетика лекарства Интеленс не изучена.
Клиренс этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, снижен (исходя из профиля безопасности этравирина, его дозу снижать не надлежит).
У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетику этравирина не изучали. С мочой элиминируется менее 1.2% принятой дозировки этравирина. Неизмененный этравирин в моче не обнаружен, следовательно, воздействие нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой возможностью связываться с белками плазмы, он вряд ли может удаляться из организма в сколько-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.
Интеленс всегда надлежит использовать в комбинации с иными антиретровирусными лекарствами.
Взрослым прописывают внутрь по 200 мг (2 таблетки) 2 после еды.
Наибольшая суточная дозировка – 400 мг.
Пациентам приклонного возраста коррекция дозировки лекарства не требуется. Есть ограниченная информация о лечении препаратом Интеленс пациентов этой возрастной группы.
У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозировки не требуется.
У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику лекарства Интеленс не изучали.
У пациентов с нарушениями функции почек коррекции дозировки не требуется.
Если больной забыл принять очередную дозу лекарства Интеленс и вспомнил об этом не позже чем через 6 ч после обычного времени приема лекарства, то он должен как возможно быстрее принимать ее после еды и затем принять следующую дозу в обычное для нее время. Если прошло более 6 ч после обычного времени приема лекарства, то больной не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием лекарства по обычной схеме.
Побочное воздействие
Дополнительная информация об особых популяциях пациентов
У пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С наблюдалось повышение активности АСТ и АЛТ.
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения этравирина при беременности не проводилось.
В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено прямого или косвенного негативного влияния этравирина на течение беременности, внутриутробное развитие, роды и постнатальное развитие.
В настоящее время нет данных о влиянии этравирина на фертильность человека.
Неизвестно, выделяется ли этравирин с грудным молоком у человека. Вследствие риска передачи ВИЧ от матери к младенцу при грудном вскармливании и появления у самих кормящих женщин потенциальных побочных эффектов этравирина, ВИЧ-инфицированные женщины должны воздерживаться от грудного вскармливания, если они принимают Интеленс.
Использование при нарушениях функции печени
У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы А или В по шкале Чайлда-Пью) коррекции дозировки не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) фармакокинетику лекарства Интеленс не изучали.
Использование при нарушениях функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек коррекции дозировки не требуется.
Пациентов надлежит поставить в известность о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения Интеленсом пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.
Лечение Интеленсом должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.
При использовании Интеленса надлежит руководствоваться терапевтическим анамнезом, и, где это вероятно, результатами определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным препаратам. Для лечения пациентов, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ННИОТ и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ), Интеленс не предлогается назначать в комбинации только с НтИОТ.
При лечении Интеленсом может возникать кожная сыпь, чаще всего легкая или умеренно выраженная, зачастую макулярная, макуло-папулезная или эритематозная. В основном, сыпь возникала на 2-й неделе лечения и редко появлялась после 4-й недели. В большинстве случаев специальное лечение не требовалось: сыпь зачастую исчезала в течение 1-2 недель при продолжении терапии.
У пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С лечение было нужно прекратить из-за побочных эффектов со стороны печени или желчевыводящих путей. У заболевших хроническим гепатитом предлогается проводить стандартный клинический мониторинг.
Почечный клиренс этравирина ничтожно мал (<1.2%), и поэтому у пациентов с нарушениями функции почек общий клиренс этравирина практически не меняется.
Таким пациентам не нужны особые меры предосторожности, и у них не требуется снижение дозировки Интеленса.
Этравирин в высокой степени связывается с белками плазмы, поэтому его выведение с помощью гемодиализа и перитонеального диализа, скорее всего, несущественно.
У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией).
Это перераспределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и скопление жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба). Долгосрочные последствия этого феномена в настоящее время не известны, а его механизмы недостаточно изучены. Существует гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Увеличенный риск связан с такими индивидуальными особенностями пациента, как пожилой возраст, а также с длительной антиретровирусной терапией и сопутствующими метаболическими нарушениями. Клиническое обследования ВИЧ-инфицированных пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Зачастую такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. В роли примеров возможно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci.
Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.
Каждая таблетка содержит 160 мг лактозы. Это количество маловероятно может вызвать симптомы непереносимости лактозы. Интеленс запрещено назначать пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В настоящее время нет данных о том, что Интеленс может отрицательно влиять на эти функции. Несмотря на то, надлежит учитывать профиль побочных эффектов лекарства.
Данные о передозировке лекарства Интеленс у человека ограничены.
Лечение: общая поддерживающая симптоматическая терапия, включающая мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости этравирин возможно удалить из желудка с помощью искусственной рвоты или посредством промывания желудка. С этой целью нормально также введение активированного угля. Этравирин обладает выраженной возможностью связываться с белками плазмы, поэтому диализ, скорее всего, не приведет к удалению из организма существенного количества лекарства. Специфического антидота этравирина не существует.
Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию этравирина в плазме Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронизации под действием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. Лекарственные препараты, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, могут ускорять клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.
Одновременное использование Интеленса и препаратов, которые ингибируют CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может замедлять клиренс этравирина и повышать его концентрацию в плазме.
Лекарственные препараты, на метаболизм которых влияет этравирин
Этравирин считается слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное использование Интеленса и препаратов, которые метаболизируется в основном CYP3A4, может приводить к снижению концентраций таких препаратов в плазме и, следовательно, ослаблять или укорачивать их терапевтические эффекты.
Кроме того, этравирин считается слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное использование этравирина и препаратов, которые метаболизируется в основном CYP2C9 или CYP2C19, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме и, следовательно, усиливать или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты. Л
Лекарственное взаимодействие этравирина с иными антиретровирусными лекарствами
Не предлогается использовать Интеленс одновременно с иными ННИОТ.
Нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ/НтИОТ):
Диданозин (400 мг 1 раз/): комбинацию возможно использовать без коррекции доз.
Диданозин принимают до еды, поэтому его нужно принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема Интеленса (который надлежит принимать после еды). Тенофовир (300 мг 1 раз/): комбинацию возможно использовать без коррекции доз. Другие (в частности, абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин) элиминируются в основном почками, поэтому считается, что этравирин не взаимодействует с указанными лекарствами.
Ингибиторы протеазы без одновременного приема ритонавира в низкой дозе Атазанавир (400 мг 1 раз/): не предлогается одновременно с Интеленсом использовать атазанавир без одновременного приема ритонавира в низкой дозе (концентрация атазанавира уменьшается на 47%, концентрация этравирина увеличивается на 58%). Ритонавир: при комбинации Интеленсас ритонавиром в полной дозе (600 мг 2) вероятно клинически значимое снижение концентрации этравирина в плазме. Это может привести к утрате терапевтического эффекта Интеленса. Поэтому не предлогается одновременно назначать Интеленса и ритонавир в полной дозе. Нелфинавир: при одновременном использовании вероятно повышение концентраций нелфинавира в плазме. Фосампренавир: при одновременном использовании вероятно повышение концентраций ампренавира в плазме. Другие: не предлогается использовать Интеленс с иными ингибиторами протеазы без одновременного приема ритонавира в низкой дозе (включая саквинавир). Ингибиторы протеазы с одновременным приемом ритонавира
Типранавир/ритонавир (500/200 мг 2): не предлогается одновременно использовать комбинацию типранавир/ритонавир и Интеленс (концентрация типранавира увеличивается на 24%, концентрация этравирина уменьшается на 82%). Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2): при одновременном использовании Интеленса и комбинации фосампренавир/ритонавир может потребоваться коррекция доз этих препаратов. Атазанавир/ритонавир (300/100 1 раз/): Интеленс возможно использовать одновременно с комбинацией атазанавир/ритонавир без коррекции доз. Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2): Интеленс возможно использовать одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир без коррекции доз. Лопинавир/ритонавир (мягкие гелевые капсулы) (400/100 мг 2): Интеленс возможно использовать одновременно с комбинацией лопинавир/ритонавир без коррекции доз. Саквинавир/ритонавир (1000/100 мг 2): Интеленс возможно использовать одновременно с комбинацией саквинавир/ритонавир без коррекции доз. Комбинация двух ингибиторов протеазы с одновременным приемом ритонавира Лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800-1000/100 мг 2): Интеленс возможно использовать одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир без коррекции доз.
Ингибиторы слияния
Энфувиртид (90 мг 2): предполагается, что при одновременном использовании Интеленса и энфувиртида взаимодействия не происходит.
Ингибиторы интегразы
Ралтегравир (400 мг 2): комбинацию Интеленса и ралтегравира возможно использовать без коррекции доз.
Лекарственное взаимодействие Интеленса с иными лекарствами
Антиаритмические средства (амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин в/в, мексилетин, пропафенон, хинидин): концентрации этих антиаритмических средств могут снижаться при их использовании одновременно с Интеленсом. При одновременном использовании Интеленса и антиаритмических средств надлежит соблюдать осторожность и, по возможности, проводить мониторинг концентраций последних в плазме. - Антикоагулянты (варфарин): концентрации варфарина могут изменяться при его использовании одновременно с Интеленсом. Предлогается проводить мониторинг МНО при одновременном назначении варфарина и Интеленса.
Противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин): являются индукторами изоферментов системы CYP450. Интеленс запрещено назначать одновременно с указанными лекарствами, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме, которое, в свою очередь, может привести к утрате терапевтического эффекта Интеленса.
Противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол): флуконазол, итраконазол, кетоконазол, позаконазол являются сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут вызывать повышение концентраций этравирина в плазме. С другой стороны, этравирин способен снижать концентрации итраконазола и кетоконазола в плазме, поскольку они также являются и субстратами CYP3A4. Вориконазол считается субстратом CYP2С19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2С. Использование вориконазола одновременно с Интеленсом может приводить к повышению концентраций в плазме обоих препаратов.
Противомикробные средства: азитромицин элиминируется почками, и поэтому он, скорее всего, не взаимодействует с Интеленсом. Кларитромицин (500 мг 2): этравирин снижал концентрацию кларитромицина в плазме на 53%; вместе с тем, концентрация активного метаболита, 14-гидрокси-кларитромицина, возрастала на 46%. Поскольку 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью в отношении Mycobacterium avium complex (МАС), общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении МАС может измениться. Следовательно, для лечения инфекций, вызванных МАС, желательно использовать препараты, альтернативные кларитромицину, в частности азитромицин.
Противотуберкулезные препараты: рифампицин, рифапентин являются сильными индукторами изоферментов CYP450. Интеленс не надлежит использовать в комбинации с рифампицином и рифапентином, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме и, следовательно, к утрате его терапевтического эффекта.
Рифабутин (300 мг 1 раз/): комбинацию возможно использовать без коррекции доз.
Противовирусные средства (рибавирин) элиминируется почками, и поэтому он, скорее всего, не взаимодействует с Интеленсом.
Бензодиазепины (диазепам): использование этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрации последнего в плазме. - ГКС (дексаметазон внутрь или парентерально): дексаметазон индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта Интеленса. Дексаметазон (кроме наружного применения) надлежит назначать с осторожностью или использовать альтернативные препараты, особенно при длительной терапии.
Контрацептивные препараты на основе эстрогенов (этинилэстрадиол, норэтистерон): комбинацию контрацептивов на основе эстрогена и/или прогестерона и Интеленс возможно использовать без коррекции доз.
Лекарственные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) считается сильным индуктором изоферментов системы CYP450. Интеленс запрещено использовать одновременно с лекарствами, содержащими зверобой продырявленный, поскольку это может привести к значимому снижению концентраций этравирина в плазме и к утрате его терапевтического эффекта.
Ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы (статины): при одновременном приеме Интеленса и аторвастатина (40 мг 1 раз/) дозу последнего нужно корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина уменьшается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторастатина увеличивается на 27%).
Правастатин, скорее всего, не взаимодействует с Интеленсом.
Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4, поэтому одновременное использование данных препаратов с этравирином может вызывать снижение их концентраций в плазме.
Флувастатин, розувастатин и, в меньшей степени, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное использование с Интеленсом может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозировки.
Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов (ранитидин 150 мг 2): возможно назначать одновременно без коррекции доз.
Иммунодепрессанты: нужно соблюдать осторожность при назначении Интеленса одновременно с системными иммунодепрессантами (циклоспорин, сиролимус, такролимус), поскольку этравирин может изменять их концентрации в плазме.
Опиоидные анальгетики: (метадон 60-130 мг/): на фоне одновременного применения с Интеленсоми после этого не возникало необходимости коррекции дозировки метадона.
Ингибиторы ФДЭ5: (сильденафил, варденафил, тадалафил 50 мг): при одновременном использовании ингибиторов ФДЭ5 и Интеленса может потребоваться коррекция дозировки ФДЭ5 с целью достижения желаемого клинического эффекта (концентрации сильденафила и N-десметил-сильденафила уменьшались на 57% и 41% соответственно).
Ингибиторы протонной помпы: (омепразол 40 мг 1 раз/): коррекции доз не требуется.
Избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина (пароксетин 40 мг 1 раз/): коррекции доз не требуется.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.
Срок годности – 2 года.
Препарат надлежит хранить в оригинальной упаковке.
Флакон хранить нормально укупоренным для защиты от влаги. Не выбрасывать пакетики с осушителем.