Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный. 1 фл. рекомбинантный интерферон альфа-2b 10 млн. МЕ. Вспомогательные вещества: динатрия фосфат, мононатрия фосфат, динатрия эдетат, натрия хлорид, м-крезол (в роли консерванта), полисорбат 80, вода д/и.
Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный. 1 дозировка 1 фл. рекомбинантный интерферон альфа-2b 3 млн. МЕ 18 млн. МЕ. Вспомогательные вещества: динатрия фосфат, мононатрия фосфат, динатрия эдетат, натрия хлорид, м-крезол (в роли консерванта), полисорбат 80, вода д/и.
Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный. 1 дозировка 1 фл. рекомбинантный интерферон альфа-2b 5 млн. МЕ 25 млн. МЕ. Вспомогательные вещества: динатрия фосфат, мононатрия фосфат, динатрия эдетат, натрия хлорид, м-крезол (в роли консерванта), полисорбат 80, вода д/и.
Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный. 1 дозировка 1 шприц-ручка рекомбинантный интерферон альфа-2b 3 млн. МЕ 18 млн. МЕ. Вспомогательные вещества: динатрия фосфат, мононатрия фосфат, динатрия эдетат, натрия хлорид, м-крезол (в роли консерванта), полисорбат 80, вода д/и.
Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный. 1 дозировка 1 шприц-ручка рекомбинантный интерферон альфа-2b 5 млн. МЕ 30 млн. МЕ. Вспомогательные вещества: динатрия фосфат, мононатрия фосфат, динатрия эдетат, натрия хлорид, м-крезол (в роли консерванта), полисорбат 80, вода д/и.
Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный. 1 дозировка 1 шприц-ручка рекомбинантный интерферон альфа-2b 10 млн. МЕ 60 млн. МЕ Вспомогательные вещества: динатрия фосфат, мононатрия фосфат, динатрия эдетат, натрия хлорид, м-крезол (в роли консерванта), полисорбат 80, вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: Интерферон. Противоопухолевый, противовирусный и иммуномодулирующий препарат.
Фармакологическое воздействие
Интерферон. Противоопухолевый, противовирусный и иммуномодулирующий препарат.
Интрон А - стерильный, стабильный препарат высокоочищенного интерферона альфа-2b, при производстве которого используются технологии рекомбинантной ДНК. Рекомбинантный интерферон альфа-2b представляет собой водорастворимый белок с молекулярной массой около 19 300 дальтон. Его производят из клона Escherichia coli, содержащего плазмидный гибрид, полученный методами генной инженерии и включающий в себя ген интерферона альфа-2b из лейкоцитов человека.
Активность Интрона А выражают в международных единицах (ME); 1 мг рекомбинантного интерферона альфа-2b соответствует 2.6 x108 ME. Международные единицы определяют путем сравнения активности рекомбинантного интерферона альфа-2b с активностью стандартного лекарства человеческого лейкоцитарного интерферона, установленного ВОЗ. Интерфероны представляют собой белковые молекулы с молекулярной массой от 15 000 до 21 000 дальтон. Интерфероны продуцируются и секретируются клетками в ответ на вирусную инфекцию или другие возбудители. Выделяют три основные группы интерферонов: альфа, бета и гамма. Эти три группы сами также не являются однородными и могут содержать несколько различных молекулярных разновидностей интерферона. Выделено более 14 генетических разновидностей интерферона альфа.
Интрон А классифицируется как рекомбинантный интерферон альфа-2b. Интерфероны оказывают воздействие на клетки за счет связывания со специфическими рецепторами на их поверхности. Результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что после связывания с клеточной мембраной, интерферон вызывает сложную последовательность внутриклеточных реакций, в т.ч. индукцию определенных ферментов. Полагают, что хотя бы частично эти процессы и определяют клеточные эффекты интерферона, включая подавление репликации вирусов в инфицированных клетках, угнетение пролиферации клеток, а также иммуномодулирующие свойства интерферона, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов и нарастание специфической цитотоксичности лимфоцитов по отношению к клеткам-мишеням. Эта активность может определять терапевтическое воздействие интерферона. Рекомбинантный интерферон альфа-2b оказывает антипролиферативное воздействие как в отношении культуры клеток человека и животных, так и в отношении ксенотрансплантатов опухолей человека и животных.
Показана значительная иммуномодулирующая активность рекомбинантного интерферона альфа-2b in vitro. Рекомбинантный интерферон альфа-2b также подавляет репликацию вирусов in vitro и in vivo. Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2b неизвестен, установлено, что он нарушает метаболизм клетки, в которую проник вирус. Это приводит к подавлению репликации вируса, а в случаях, когда репликация все же происходит, вирионы с поврежденным геномом не способны покинуть клетку.
Хронический гепатит В
Клинические исследования применения интерферона альфа-2b в течение 4-6 месяцев показывают, что терапия может привести к элиминации ДНК вируса гепатита В (HBV) и улучшению гистологической картины печени. Элиминация ДНК HBV и HBeAg приводит к значительному снижению смертности.
Хронический гепатит С
Применение Интрона А в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином изучали в 4 рандомизированных клинических исследованиях III фазы у 2552 пациентов с хроническим гепатитом С, не получавших раньше терапию интерфероном.
В ходе исследований сравнивалась эффективность монотерапии или комбинированной терапии с рибавирином. Эффективность терапии определялась на основании отсутствия репликации вируса через 6 месяцев после окончания лечения. Все пациенты имели хронический гепатит С, подтвержденный положительной ПЦР-реакцией на РНК вируса гепатита С (HCV) (>100 копий/мл), данными биопсии печени с гистологическим подтверждением хронического гепатита и отсутствием какой-либо другой причины для его появления, и повышением активности АЛТ. Интрон А назначали в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю в роли монотерапии или в комбинации с рибавирином. Большая часть пациентов получала лечение в течение года.
Все пациенты наблюдались в течение 6 месяцев после окончания терапии для определения продолжительности сохранения результатов. Комбинированная терапия рибавирином и Интроном А существенно повышала эффективность терапии у всех подгрупп пациентов. Генотип HCV и количество РНК вируса перед началом терапии являются прогностическими факторами. Улучшение результатов при использовании комбинированной терапии наблюдается особенно у пациентов, трудно поддающихся лечению (с генотипом 1 вируса и высоким содержанием РНК HCV в сыворотке крови). Строгое соблюдение схемы проводимой терапии существенно делает лучше результаты лечения.
Независимо от генотипа вируса, пациенты, получившие 80% и более курсовой терапии (рибавирин + Интрон А) имели лучшие отдаленные результаты, чем пациенты, которые получили менее 80% курсовой терапии (стойкий вирусологический ответ в 56% случаев по сравнению с 36% - по данным исследования CI98/580). Лечение рецидивов: 345 пациентов получали в ходе исследований Интрон А в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином по поводу рецидива. У этой группы заболевших добавление рибавирина к Интрону А вызывало 10-кратное увеличение эффективности лечения по сравнению с монотерапией Интроном А (48.6% и 4.7%), что проявлялось элиминацией РНК HCV из сыворотки крови (менее 100 копий/мл при проведении ПЦР-реакции), уменьшением воспаления печени и нормализацией АЛТ. Причем эти результаты сохранялись через 6 месяцев после окончания терапии (стойкий вирусологический ответ).
У пациентов, получавших Интрон А в ходе проведения контролируемых клинических исследований, определяли интерферон-нейтрализующие антитела. Частота выявления этих антител составляла 2.9% у заболевших, получавших терапию Интроном А по поводу онкологического заболевания, и 6.2% у пациентов с хроническим гепатитом. Титры антител были низкими практически во всех случаях, а их выявление не связывалось со снижением эффективности терапии или с иными аутоиммунными нарушениями.
У пациентов с гепатитом отсутствие снижения эффективности терапии связано, вероятно, с низким титром антител.
Доклинические данные по безопасности лекарства
Тем не менее, что интерферон считается видоспецифичным веществом, были проведены исследования его токсичности у животных. Введение человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2b в течение 3 месяцев не сопровождалось признаками токсичности у мышей, крыс, кроликов. Введение лекарства обезьянам вида Cynomolgus в течение 3 мес. ежедневно в дозе 20x106 МЕ/кг/сут также не привело к появлению заметных признаков токсичности. Токсическое воздействие наблюдалось у обезьян при введении в дозе 100x10 МЕ/кг/сут в течение 3 мес.
При проведении соответствующих исследований не установлено мутагенного действия интерферона альфа-2b. В исследованиях с применением интерферона у нечеловекообразных приматов наблюдались нарушения менструального цикла. Результаты исследований влияния интерферона альфа-2b на репродуктивность у животных указывают на отсутствие тератогенного эффекта у крыс и кроликов.
Препарат, также, не оказал влияния на течение беременности, развитие плода и на репродуктивную функцию у потомства леченых крыс. В исследованиях, проведенных на макаках резус, показано, что применение высоких доз интерферона альфа-2b в высоких дозах (превышающих рекомендуемые в 90 и 180 раз) вызывает аборты. Известно, что и другие интерфероны альфа и бета при использовании в высоких дозах вызывают ановуляцию и аборты у макак резус (эти эффекты дозозависимы).
Фармакокинетику Интрона А изучали у здоровых добровольцев при однократном введении в дозах 5 млн. МЕ/м2 и 10 млн. МЕ/м2 п/к, 5 млн. МЕ/м2 в/м и 5 млн. МЕ/м2 в/в в виде инфузии. Средние концентрации интерферона в плазме были сравнимы после п/к и в/м введения. После введения лекарства в низкой дозе и более высокой дозе Cmax в плазме крови достигалась через 3-12 ч и через 6-8 ч соответственно; T1/2 составлял 2-3 ч и 6-7 ч соответственно; концентрация интерферона в плазме не определялась через 16 ч и 24 ч соответственно.
Биодоступность лекарства составляла 100% как после п/к, так и после в/м введения. После в/в введения концентрация интерферона в плазме достигала максимальных величин (135-273 МЕ/мл) в конце инфузии, затем снижалась несколько быстрее, чем после п/к или в/м инъекций, и не определялась через 4 ч после окончания инфузии; T1/2 составлял около 2 ч. Концентрация интерферона в моче была ниже определяемой величины независимо от пути введения.
При хроническом гепатите С предпочтительно назначать Интрон А в комбинации с рибавирином.
Перед началом комбинированной терапии надлежит ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина;
К данной группе относятся фолликулярные лимфомы при наличии хотя бы одного из перечисленных признаков: большой размер опухоли (>7 см), вовлечение 3 или более лимфатических узлов (каждый >3 см), общие симптомы (снижение массы тела более чем на 10%, повышение температуры тела более 38°С в течение более чем 8 дней, повышенное потоотделение по ночам), спленомегалия (граница селезенки выходит за область пупка), сдавление важных органов или возникновение компрессионного синдрома, вовлечение эпидурального пространства или орбитальной области, лейкемия, значительный выпот;
Лечение Интроном А должен проводить врач, имеющий опыт лечения соответствующего заболевания. По решению врача больной может самостоятельно вводить себе препарат п/к для продолжения подобранного режима терапии.
Хронический гепатит В
Рекомендуемая дозировка для взрослых составляет 5-10 млн. ME и вводится п/к 3 раза в неделю (через день) в течение 4-6 месяцев (16-24 недель).
Детям от 1 года до 17 лет включительно Интрон А вводится п/к в начальной дозе 3 млн. МЕ/м2 3 раза в неделю (через день) в течение первой недели лечения с последующим увеличением дозировки до 6 млн. МЕ/м2 (максимум до 10 млн. МЕ/м2) 3 раза в неделю (через день). Длительность курса лечения 4-6 мес (16-24 недели). Лечение прекращают при отсутствии положительной динамики (по данным исследования ДНК вируса гепатита В /HBV/) после 3-4 мес лечения препаратом в максимальной переносимой дозе. Дозу лекарства надлежит уменьшить на 50% при развитии нарушений со стороны системы кроветворения (лейкоциты <1500/мм3, гранулоциты <1000/мм3 у детей и <750/мм3 у взрослых, тромбоциты <100 000/мм3 у детей и <50 000/мм3 у взрослых). Терапию надлежит прекратить в случае выраженной лейкопении (лейкоциты <1200/мм3), нейтропении (гранулоциты <750/мм3 у детей и <500/мм3 у взрослых) или тромбоцитопении (тромбоциты <70 000/мм3 у детей и <30 000/мм3 у взрослых). Лечение может быть возобновлено в прежней дозе после нормализации или возврата к исходному уровню числа лейкоцитов, гранулоцитов и тромбоцитов.
Хронический гепатит С
Интрон А прописывают п/к в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю (через день) в роли монотерапии или в комбинации с рибавирином (дозировки и рекомендации по их подбору в инструкции по применению рибавирина в капсулах в составе комбинированной терапии).
При лечении пациентов с рецидивом после курса монотерапии интерфероном альфа Интрон А прописывают только в комбинации с рибавирином. На основании результатов клинических исследований, проводившихся в течение 6 мес, рекомендуемая длительность комбинированного лечения с рибавирином составляет 6 мес.
При лечении пациентов, раньше не получавших терапию, эффективность Интрона А повышается при одновременном использовании с рибавирином. Монотерапию препаратом проводят только при наличии противопоказаний к применению или непереносимости рибавирина.
Применение Интрона А в комбинации с рибавирином. На основании результатов клинических исследований, проводившихся в течение 12 мес, рекомендуемая длительность комбинированной терапии с рибавирином составляет, по крайней мере, 6 мес. У пациентов с генотипом 1 вируса и высоким содержанием РНК вируса (по результатам исследования, проведенного до начала терапии), у которых к концу первых 6 мес. терапии в сыворотке крови не определяется РНК вируса гепатитС (HCV), лечение продолжают еще 6 мес. (т.е. в общей сложности 12 мес).
При принятии решения о проведении комбинированной терапии в течение 12 мес. надлежит также принимать во внимание другие отрицательные прогностические факторы: возраст старше 40 лет, мужской пол, прогрессирующий фиброз. При проведении клинических исследований установлено, что у пациентов, у которых после 6 мес. терапии по-прежнему определяется РНК HCV, продолжение лечения не приводит к элиминации РНК HCV. Монотерапия Интроном А. Оптимальная длительность применения лекарства при монотерапии не установлена. Рекомендуемый курс лечения составляет от 12 до 18 мес. Интрон А рекомендуют использовать в течение, по крайней мере, 3-4 мес, после этого надлежит провести определение РНК HCV. Затем лечение продолжают только в том случае, если РНК HCV не выявлена.
Папилломатоз гортани
Рекомендуемая дозировка Интрона А составляет 3 млн. МЕ/м2 п/к 3 раза в неделю (через день). Лечение начинают после хирургического (лазерного) удаления опухолевой ткани. Дозу подбирают с учетом переносимости лекарства. Для достижения положительного ответа может потребоваться проведение терапии в течение более чем 6 мес.
Волосатоклеточный лейкоз
Рекомендуемая дозировка Интрона А для п/к введения пациентам после спленэктомии и без нее составляет 2 млн. МЕ/м2 3 раза в неделю. В большинстве случаев нормализация одного и более гематологических показателей наступает через 1-2 мес лечения. Для нормализации показателей периферической крови (числа лейкоцитов, тромбоцитов и уровня гемоглобина) может потребоваться до 6 мес. лечения Интроном А. Этого режима дозирования надлежит придерживаться постоянно, если только при этом не происходит быстрое прогрессирование заболевания или возникновение тяжелой непереносимости лекарства.
Хронический миелолейкоз
Рекомендуемая дозировка Интрона А составляет 4-5 млн. МЕ/м2 п/к ежедневно.
В некоторых случаях эффективной считается комбинация Интрона А в дозе 5 млн. МЕ/м2, назначаемого ежедневно п/к, с цитарабином (Аrа-С) в дозе 20 мг/м п/к в течение 10 дней в месяц. Наибольшая суточная дозировка - 40 мг. После нормализации числа лейкоцитов Интрон А вводят в максимальной переносимой дозе (4-5 млн. МЕ/м2/сут) для поддержания гематологической ремиссии. Интрон А надлежит отменить через 8-12 недель лечения, если к этому времени не достигнута, по крайней мере, частичная гематологическая ремиссия или клинически значимое снижение числа лейкоцитов. Тромбоцитоз у пациентов с хроническим миелолейкозом Рекомендуются те же дозировки, что и при лечении хронического миелолейкоза.
Коррекция дозировки, используемая для контроля числа лейкоцитов, может также применяться для контроля числа тромбоцитов. Клинические данные свидетельствуют о том, что где-то у одной четверти (26%) пациентов с хроническим миелолейкозом отмечается сопутствующий тромбоцитоз (число тромбоцитов >500×109/л). Снижения числа тромбоцитов удавалось добиться у всех пациентов после 2 мес. лечения. Число тромбоцитов никогда не было <80×109/л, при ежемесячном контроле.
Множественная миелома
Пациентам, у которых в результате индукционной терапии достигнута фаза плато (уменьшение парапротеина более чем на 50%), Интрон А возможно назначать в роли поддерживающей монотерапии - п/к в дозе 3 млн. МЕ/м2 3 раза в неделю.
Фолликулярная лимфома
В сочетании с химиотерапией Интрон А прописывают п/к в дозе 5 млн. ME 3 раза в неделю (через день) в течение 18 мес. Рекомендуют использовать СНОР-режимы химиотерапии. Клинические данные имеются только по применению CHVP (комбинация циклофосфамида, доксорубицина, тенипозида и преднизолона).
Саркома Капоши, связанная со СПИД Оптимальная дозировка не установлена. Продемонстрирована эффективность Интрона А в дозе 30 млн. МЕ/м , при п/к введении 3-5 раз в неделю. Препарат также применяли в меньших дозах (10-12 млн. МЕ/м2/сут) без заметного снижения эффективности. Если заболевание стабилизируется или есть клинический ответ на лечение, терапию продолжают до тех пор, пока не будет отмечен рост опухоли или не потребуется отмена лекарства из-за развития тяжелой оппортунистической инфекции или побочного эффекта.
Терапия Интроном А может проводиться в амбулаторных условиях. Одновременное применение с зидовудином. В клинических исследованиях пациенты с СПИД и саркомой Капоши получали Интрон А в сочетании с зидовудином. В большинстве случаев нормально переносилась пациентами следующая схема лечения: Интрон А в дозе 5-10 млн. МЕ/м2; зидовудин 100 мг каждые 4 ч. Основным токсическим эффектом, ограничивавшим дозу, была нейтропения. Лечение Интроном А возможно начать с дозировки 3-5 млн. МЕ/м2/сут. Через 2-4 недели дозировка Интрона А может быть увеличена на 5-10 млн. МЕ/м2/сут, с учетом переносимости; дозировка зидовудина может быть повышена до 200 мг/4 ч. Дозу надлежит подбирать индивидуально, с учетом эффективности и переносимости. Рак почки Монотерапия. Оптимальная дозировка и схема применения при монотерапии не установлены.
Интрон А применяли п/к в дозах 3-30 млн. МЕ/м2 3-5 раз в неделю или ежедневно. Максимальный результат наблюдался при п/к использовании Интрона А в дозах 3-10 млн. МЕ/м2 3 раза в неделю.
В комбинации с иными лекарственными средствами (в т.ч. интерлейкином-2) оптимальная дозировка не установлена.
В комбинации с интерлейкином-2 Интрон А применяли п/к в дозах 3-20 млн. МЕ/м2. В клинических исследованиях частота ответа на лечение была максимальной при п/к введении Интрона А в дозе 6 млн. МЕ/м2 3 раза в неделю (дозу подбирали индивидуально во время лечения). Карциноидные опухоли Стандартная дозировка Интрона А составляет 5 млн. МЕ/м2 (3-9 млн. ME) п/к 3 раза в неделю (через день).
У пациентов с распространенным процессом может потребоваться применение дозировки до 5 млн. МЕ/м2 ежедневно. При хирургическом лечении терапию Интроном А приостанавливают на время операции и восстановительного периода после нее. Терапию препаратом продолжают до тех пор, пока наблюдается клинический ответ на проводимое лечение. Злокачественная меланома Для индукции ремиссии Интрон А прописывают в/в в дозе 20 млн. МЕ/м2/сут 5 дней в неделю в течении 4 недель. Рассчитанную таким образом дозу добавляют к 0.9% раствору натрия хлорида и вводят в виде инфузии в течение 20 мин.
Для поддерживающей терапии рекомендуемая дозировка составляет 10 млн. МЕ/м2 п/к 3 раза в неделю (через день) в течение 48 недель. При развитии тяжелых побочных эффектов во время терапии Интроном А (в частности при снижении числа гранулоцитов <500/мм3 или повышении АЛТ/АСТ до значений, превышающих ВГН в 5 раз) применение лекарства прекращают до нормализации показателей. Затем лечение возобновляют, используя дозу, уменьшенную на 50%. Если непереносимость сохраняется, или если число гранулоцитов уменьшается до 250/мм3, или активность АЛТ и/или ACT возрастает до значений, превышающих верхнюю границу нормы в 10 раз, препарат отменяют. Хотя оптимальная (минимальная) дозировка для достижения адекватного клинического эффекта не установлена, Интрон А надлежит назначать в рекомендуемых дозах с учетом их вероятной коррекции из-за токсического действия, как описано выше. Правила приготовления и введения растворов Перед введением нужно визуально убедиться в отсутствии видимых частиц и изменения цвета раствора.
Флакон или шприц-ручка используются для лечения только одного пациента. Интрон А раствор для инъекций во флаконах возможно вводить сразу же после набора из флакона необходимой дозировки с помощью стерильного шприца для инъекций (стеклянного или пластикового). Приготовление раствора для в/в введения Инфузию надлежит проводить срочно после приготовления раствора. Для измерения требуемой дозировки лекарства возможно использовать флакон любого объема; при этом конечная концентрация интерферона альфа-2b в растворе натрия хлорида должна быть не менее 0.3 млн. МЕ/мл. Соответствующую дозу лекарства набирают из флакона, добавляют к 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида в мешок из ПВХ или в стеклянный флакон для инфузий и вводят в/в капельно в течение 20 мин. Недопустимо одновременное введение других препаратов вместе с Интроном А.
Интрон А раствор для инъекций в шприц-ручках вводят п/к сразу же после присоединения иглы для инъекций и набора необходимой дозировки. Препарат надлежит достать из холодильника за 30 мин до проведения инъекции, чтобы раствор прогрелся до комнатной температуры (до 25°С). После вскрытия упаковки препарат предлогается использовать в течение 4 недель при условии хранения при температуре от 2° до 8°С. Для введения каждой дозировки надлежит использовать новую иглу. После инъекции иглу надлежит выбросить, а ручку срочно поместить в холодильник.
Побочное воздействие
В клинических исследованиях проведенных при широком спектре показаний и с большим диапазоном доз (от 6 млн. МЕ/м2 в неделю при волосатоклеточном лейкозе до 100 млн. МЕ/м2 в неделю при меланоме) наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были лихорадка, усталость, головная боль, миалгия. Лихорадка и усталость проходили через 72 ч после прекращения введения лекарства. Хотя лихорадка может быть одним из симптомов "гриппоподобного синдрома", часто встречающегося при лечении интерферонами, надлежит провести обследование с тем, чтобы исключить другие возможные причины персистирующей лихорадки. Приведенный ниже профиль безопасности был получен при проведении 4 клинических исследований у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших Интрон А в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином в течение 1 года. Все пациенты получали 3 млн. ME Интрона А 3 раза в неделю.
Преимущественно, отмеченные нежелательные реакции были легкими или умеренно выраженными. Нежелательные реакции, встречавшиеся с частотой 5-10% в группе пациентов, получавших Интрон А и рибавирин: сухость во рту, повышенное потоотделение в ночное время, недомогание, боль в грудной клетке, диспепсия, стоматит, возбуждение, нервозность, нарушение зрения, лейкопения.
Нежелательные реакции, встречавшиеся с частотой 2-5% в группе пациентов, получавших Интрон А и рибавирин: боль в месте инъекции, приливы, нарушение функции слезной железы, эритема, артериальная гипертензия, нарушение сознания, гипестезии, снижение либидо, парестезии, головокружение, гипертиреоз, гипотиреоз, запор, глоссит, жидкий стул, шум в ушах, ощущение сердцебиения, тахикардия, гепатомегалия, гиперурикемия, тромбоцитопения, сонливость, нарушение менструального цикла (аменорея, меноррагия), вирусные инфекции (в т.ч. вызванные Herpes simplex), сухой кашель, носовое кровотечение, заложенность носа, синуситы, ринит, нарушение дыхания, сыпь (эритематозная, макуло-папулезная), извращение вкуса, конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения, лимфаденопатия, лимфопения.
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с вирусным гепатитом С, соответствуют тем, которые были отмечены при использовании Интрона А по другим показаниям с некоторым дозозависимым увеличением по частоте развития. При использовании Интрона А по другим показаниям (в клинических исследованиях и вне клинических исследований) редко (>1/10 000, <1/1000) или очень редко (<1/10 000) наблюдались следующие нежелательные явления.
Повышение активности АЛТ и ACT в плазме крови отмечается как патологическое при использовании по всем показаниям, кроме гепатитов, а также у некоторых пациентов с хроническим гепатитом В при отсутствии ДНК HBV.
При назначении Интрона А в комбинации с рибавирином надлежит также учитывать противопоказания, указанные в инструкции по применению рибавирина.
Клинические данные о использовании интерферона альфа-2b при беременности отсутствуют. Применение лекарства при беременности вероятно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяются ли компоненты лекарства Интрон А с грудным молоком. Из-за возможного риска нежелательных эффектов лекарства у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при необходимости применения лекарства у матери надлежит прекратить кормление грудью. Женщинам детородного возраста надлежит использовать надежные методы контрацепции во время лечения Интроном А.
У женщин, получавших терапию человеческим лейкоцитарным интерфероном, отмечалось снижение уровня эстрадиола и прогестерона. Препарат надлежит с осторожностью использовать у мужчин репродуктивного возраста. В экспериментальных исследованиях на животных выявлено токсическое воздействие на репродуктивность. Значение этих данных для человека неизвестно.
В исследованиях с применением интерферона у нечеловекообразных приматов наблюдались нарушения менструального цикла. Результаты исследований влияния интерферона альфа-2b на репродуктивность у животных указывают на отсутствие тератогенного эффекта у крыс и кроликов. Препарат, также, не оказал влияния на течение беременности, развитие плода и на репродуктивную функцию у потомства леченых крыс.
В исследованиях, проведенных на макаках резус, показано, что применение высоких доз интерферона альфа-2b в высоких дозах (превышающих рекомендуемые в 90 и 180 раз) вызывает аборты.
Известно, что и другие интерфероны альфа и бета при использовании в высоких дозах вызывают ановуляцию и аборты у макак резус (эти эффекты дозозависимы).
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение лекарства при выраженных нарушениях функции печени (в т.ч. вызванных метастазами).
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано применение лекарства при выраженных нарушениях функции почек (в т.ч. вызванных метастазами) при КК<50 мл/мин.
Для всех пациентов При использовании Интрона А в нечастых случаях наблюдались реакции гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия). В таких случаях, надлежит срочно отменить препарат и принять соответствующие меры. Преходящая кожная сыпь не требует прекращения лечения. При развитии тяжелых и среднетяжелых побочных эффектов может потребоваться коррекция режима дозирования или, в некоторых случаях, прекращение терапии.
В случае появления на фоне применения Интрона А признаков нарушения функции печени за пациентом надлежит установить тщательное наблюдение и при прогрессировании симптомов отменить препарат. На фоне применения Интрона А или в течение 2 дней после отмены лечения вероятно развитие артериальной гипотензии, требующей назначения соответствующей терапии.
При лечении Интроном А надлежит обеспечить адекватную гидратацию организма путем дополнительного введения жидкости, поскольку в некоторых случаях артериальная гипотензия может развиться в результате уменьшения ОЦК. Лихорадка может быть проявлением гриппоподобного синдрома, часто встречающего при использовании интерферона альфа-2b, но надлежит исключить другие причины ее появления. Интрон А с осторожностью прописывают пациентам с тяжелыми хроническими заболеваниями, такими как ХОБЛ, сахарный диабет со склонностью к кетоацидозу.
Особая осторожность требуется при использовании лекарства у пациентов с нарушениями свертываемости крови (в т.ч. с тромбофлебитами, тромбоэмболиями легочной артерии), а также при выраженной миелосупрессии. У пациентов, получавших терапию интерфероном альфа (в т.ч. и Интроном А), в нечастых случаях наблюдаются пневмониты и пневмонии (в некоторых случаях с летальным исходом) неясной этиологии. Подобные симптомы встречались чаще на фоне применения "шосаикото" - средства китайской народной медицины растительного происхождения. Любому пациенту с кашлем, лихорадкой, одышкой или иными симптомами со стороны дыхательной системы надлежит провести рентгенологическое обследование грудной клетки.
Если в результате определен инфильтрат, или имеются нарушения функции легких, то за пациентом надлежит тщательно наблюдать и при необходимости отменить терапию Интроном А. Хотя такие осложнения чаще описаны у пациентов с хроническим гепатитом С, имеются сообщения о случаях их развития у пациентов с онкологическими заболеваниями. Своевременная отмена интерферона альфа и назначение ГКС способствует купированию легочных синдромов. Нарушения со стороны органа зрения возникают после нескольких месяцев лечения, но возможны и после менее продолжительной терапии.
Всем пациентам надлежит провести офтальмологическое обследование до начала терапии. Любому пациенту, у которого при лечении Интроном А возникают жалобы на нарушение зрения, изменение полей зрения или любые другие офтальмологические нарушения, необходима немедленная консультация окулиста.
Пациентам с заболеваниями, при которых могут происходить изменения сетчатки, в частности сахарным диабетом или артериальной гипертензией, предлогается во время терапии Интроном А регулярно проходить офтальмологический осмотр.
У некоторых пациентов, особенно пожилых, получавших препарат в высоких дозах, наблюдались нарушение сознания и кома. Зачастую эти явления обратимы, но в некоторых случаях они сохранялись до 3 недель. Очень редко при использовании Интрона А в высоких дозах развивались судороги.
Пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (в т.ч. инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, аритмиями) требуется тщательное медицинское наблюдение при назначении Интрона А.
Пациентам с заболеваниями сердца и/или прогрессирующим онкологическим заболеванием предлогается проведение ЭКГ до и во время терапии Интроном А. Возникающие аритмии (преимущественно наджелудочковые), преимущественно, поддаются стандартной терапии, но могут потребовать и отмены Интрона А. Интрон А не прописывают пациентам с псориазом и саркоидозом из-за возможности обострения этих заболеваний, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от лечения оправдывает потенциальный риск. Предварительные данные свидетельствуют о том, что терапия интерфероном альфа может увеличить риск отторжения трансплантата почки. Сообщалось также об отторжении трансплантата печени, но причинно-следственной связи этого явления с терапией интерфероном альфа не установлено.
При лечении интерферонами альфа отмечалось появление аутоантител и возникновение аутоиммунных заболеваний. Риск этих явлений выше у пациентов с имеющейся предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям.
При появлении симптомов, схожих с проявлениями аутоиммунных заболеваний, надлежит провести тщательное обследование пациента и оценить возможность продолжения терапии интерфероном. Нужно прекратить терапию Интроном А у пациентов с хроническим гепатитом при удлинении времени свертывания крови, поскольку это может быть признаком декомпенсации функции печени.
Для пациентов с хроническим гепатитом С При использовании Нитрона А в комбинации с рибавирином надлежит руководствоваться также Инструкцией по медицинскому применению рибавирина.
В клинических испытаниях всем пациентам перед началом терапии Интроном А проводили биопсию печени. Но в определенных случаях (в т.ч. пациентам с генотипами 2 и 3 вируса) лечение может быть начато без гистологического подтверждения диагноза. При решении вопроса о необходимости предварительного проведения биопсии надлежит руководствоваться существующими рекомендациями по тактике ведения таких пациентов. При монотерапии Интроном А редко наблюдались гипо- или гипертиреоз.
В клинических исследованиях у 2.8% пациентов, получавших Интрон А, развивалась патология щитовидной железы, которая контролировалась соответствующей терапией. Механизм развития такого действия неизвестен. Перед началом терапии Интроном А надлежит определить концентрацию ТТГ.
При выявлении любой патологии нужно провести соответствующее лечение. Если медикаментозная терапия позволяет поддерживать ТТГ на уровне нормы, то назначение Интрона А вероятно. Если во время лечения возникло подозрение на нарушение функции щитовидной железы, надлежит определить уровень ТТГ. При нарушенной функции щитовидной железы лечение Интроном А может быть продолжено, если уровень ТТГ удается поддерживать в пределах нормы при помощи медикаментозных средств. Отмена Интрона А не приводила к восстановлению функции щитовидной железы. Сочетанное инфицирование вирусом гепатита С и ВИЧ У пациентов, инфицированных одновременно вирусом гепатита С и ВИЧ и получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) может развиваться молочнокислый ацидоз.
При назначении Интрона А и рибавирина в дополнение к ВААРТ надлежит проявлять повышенную осторожность.
При наличии сформированного цирроза риск декомпенсации функции печени и смерти у пациентов, инфицированных одновременно вирусом гепатита С и ВИЧ, повышен. Назначение Интрона А (без рибавирина или в комбинации с рибавирином) в дополнение к проводимой терапии у данной группы пациентов может еще более увеличить этот риск.
Одновременное проведение химиотерапии
Применение Интрона А в комбинации с химиотерапевтическими лекарствами (цитарабин, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид) увеличивет риск развития токсических эффектов (их тяжести и продолжительности), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу (вследствие повышенной токсичности при совместном использовании препаратов). Наиболее частыми токсическими эффектами являются мукозиты, диарея, нейтропения, нарушения функции почек и электролитного баланса. Учитывая риск и тяжесть токсических эффектов, нужно тщательно подбирать дозировки Интрона А и химиотерапевтических средств.
Контроль лабораторных показателей
Перед началом лечения Интроном А и систематически в процессе терапии всем пациентам проводят общий клинический анализ крови (с определением лейкоцитарной формулы, числа тромбоцитов), биохимических показателей крови (определение уровня электролитов, печеночных ферментов, билирубина, общего белка и креатинина). Во время терапии хронического гепатита В или С предлогается следующая схема проведения контроля лабораторных показателей: 1, 2, 4, 8, 12, 16 недели и затем ежемесячно, даже после прекращения терапии. Если АЛТ повышается до величины, вдвое или более превышающей исходное значение, лечение Интроном А возможно продолжать, при условии отсутствия признаков печеночной недостаточности.
При этом определение ACT, протромбинового времени, ЩФ, альбумина и билирубина надлежит проводить через каждые 2 недели. У пациентов со злокачественной меланомой функцию печени и число лейкоцитов надлежит контролировать каждую неделю во время первой фазы лечения (индукции ремиссии) и ежемесячно - при проведении поддерживающей терапии.
Применение в педиатрии
Интрон А может применяться у детей от 1 года при хроническом гепатите В и папилломатозе гортани. Клинических данных о использовании Интрона А у детей по другим показаниям не есть.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациента надлежит предупредить в возможности развития слабости, сонливости, нарушений сознания на фоне терапии и рекомендовать избегать управления транспортными средствами и механизмами.
До настоящего времени не описано случаев передозировки, сопровождающихся какими-либо клиническими симптомами. Но, как и при передозировке любого лекарственного средства, надлежит проводить симптоматическую терапию с мониторированием функций жизненноважных органов и с регулярным контролем состояния пациента.
Лекарственное взаимодействие между Интроном А и иными лекарственными средствами полностью не изучено. С осторожностью надлежит использовать Интрон А одновременно с опиоидными анальгетиками, снотворными и седативными средствами, с лекарствами, потенциально оказывающими миелосупрессивный результат. Интерфероны могут влиять на окислительные метаболические процессы. Это надлежит учитывать при одновременном использовании с лекарствами, метаболизирующимися путем окисления (в т.ч. с производными ксантина - аминофиллином и теофиллином).
При одновременном использовании Интрона А с теофиллином нужно контролировать концентрацию последнего в сыворотке крови, и при необходимости корректировать режим дозирования.
При использовании Интрона А в комбинации с химиотерапевтическими лекарствами (в т.ч. цитарабин, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид) повышается риск развития токсических эффектов (их тяжести и продолжительности), которые могут быть угрожающими для жизни или привести к летальному исходу (вследствие повышенной токсичности при совместном использовании препаратов).
Фармацевтическое взаимодействие
Интрон А запрещено смешивать с иными лекарственными веществами кроме 0.9% раствора натрия хлорида.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Срок годности Интрон А раствор для инъекций во флаконах по 10 млн. ME - 18 месяцев. Срок годности Интрон А раствор для инъекций во флаконах по 18 млн. МЕ и 25 млн. ME - 24 месяца. Срок годности Интрон А раствор для инъекций в шприц-ручках - 15 месяцев. Не использовать препарат по истечению срока годности. Транспортировать при температуре от 2° до 8°С. Разрешается транспортировка при температуре до 25°С не более 7 дней.
В течение этого периода препарат может быть возвращен на дальнейшее хранение в холодильник (температура хранения от 2° до 8°С), срок годности лекарства при этом сохраняется. Если же препарат не был использован и не был возвращен на хранение в холодильник в течение 7 дней, то дальнейшему применению он не подлежит. После вскрытия флакона или упаковки шприц-ручки химическая и физическая стабильность лекарства, микробиологическая чистота раствора и пригодность лекарства для применения сохраняются в течение 28 дней при хранении при температуре от 2° до 8°С.