Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций в виде порошка или пористой массы белого или почти белого цвета. 1 фл. эртапенем натрия 1.213 г, что соответствует содержанию эртапенема 1 г. Вспомогательные вещества: натрия бикарбонат, натрия гидроксид (до рН 7.5); содержание натрия составляет приблизительно 137 мг (6 мЭкв).
Клинико-фармакологическая группа: Антибиотик группы карбапенемов.
Фармакологическое воздействие
Антибиотик из группы карбапенемов, представляет собой 1-β метил-карбапенем, бета-лактамный антибиотик длительного действия для парентерального введения широкого спектра действия. Бактерицидная активность эртапенема обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки и опосредована его связыванием с пенициллин-связывающими белками (ПСБ). У Escherichia coli он проявляет сильное сродство к ПСБ 1a , 1b , 2, 3, 4 и 5, причем предпочтительно - к ПСБ 2 и 3. Эртапенем обладает значительной устойчивостью к действию β-лактамаз большинства классов (включая пенициллиназы, цефалоспориназы и β-лактамазы расширенного спектра, однако не металло-β-лактамазы). Инванз полезен против большинства штаммов следующих микроорганизмов in vitro и при вызываемых ими инфекциях.
Активен в отношении аэробных и факультативных анаэробных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу /метициллин-резистентные стафилококки устойчивы/), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes. Многие штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium устойчивы. Активен в отношении аэробных и факультативных анаэробных грамотрицательных микроорганизмов: Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis. Активен в отношении анаэробных микроорганизмов: Bacteroides fragilis и других Bacteroides spp., микроорганизмов рода Clostridium (кроме Clostridium difficile), микроорганизмов рода Eubacterium, микроорганизмов рода Peptostreptococcus, Porphyromonas asaccharolytica, микроорганизмов рода Prevotella. Инванз при МПК <2 мкг/мл активен против большинства (>90%) штаммов микроорганизмов рода Streptococcus, включая Streptococcus pneumoniae, при МПК≤ 4 мкг/мл - против большинства (>90%) штаммов микроорганизмов рода Haemophilus, против большинства (>90%) штаммов аэробных и факультативных анаэробных грамположительных микроорганизмов (Staphylococcus spp., коагулазонегативные метициллин-чувствительные /метициллин-резистентные стафилококки устойчивы/, Streptococcus pneumoniae, пенициллин-резистентные Streptococcus viridans).
Клиническая значимость этих данных о величинах МПК, полученных in vitro, неизвестна. Метицилин-резистентные стафилококки, а также многие штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium устойчивы к Инванзу. Активен также в отношении аэробных и факультативных анаэробных грамотрицательных микроорганизмов: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli (продуцирующая β-лактамазы расширенного спектра действия), Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae (продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра действия), Morganella morgani, Proteus vulgaris, Serratia marcescens. Многие штаммы перечисленных выше микроорганизмов, обладающих мультирезистентностью к другим антибиотикам, в частности, пенициллинам, цефалоспоринам (в т.ч. III поколения) и аминогликозидам, чувствительны к Инвазу. Активен в отношении анаэробных микроорганизмов рода Fusobacterium.
Всасывание
При в/м введении раствора, приготовленного с 1% или 2% раствором лидокаина, эртапенем нормально абсорбируется из места введения. Биодоступность составляет приблизительно 92%. После в/м введения в дозе 1 г Cmax достигается приблизительно через 2 ч.
Распределение
Эртапенем активно связывается с белками плазмы человека. Степень связывания уменьшается по мере повышения концентрации эртапенема в плазме - где-то с 95% при концентрации в плазме <100 мкг/мл до где-то 85% при концентрации в плазме 300 мкг/мл). Кумуляции эртапенема после многократного в/в введения (в диапазоне доз от 0.5 до 2 г/сут) или в/м введения по 1 г/сут не замечено.
Концентрация эртапенема в грудном молоке кормящих женщин (5 чел.), определяемая ежедневно в случайных временных точках в течение 5 дней подряд после последнего в/в введения лекарства в дозе 1 г составляла: в последний день лечения (через 5-14 дней после родов) <0.38 мкг/мл; к 5 дню после прекращения лечения концентрация эртапенема у 4 женщин была неопределима, а у 1 женщины - в следовых количествах (<0.13 мкг/мл). Эртапенем не подавляет транспорт дигоксина и винбластина, опосредованный Р-гликопротеином, и сам не считается его субстратом.
Метаболизм
После в/в инфузии эртапенема с изотопной меткой в дозе 1 г источником радиоактивности в плазме считается как правило (94%) эртапенем. Главный метаболит эртапенема представляет собой производное с незамкнутым кольцом, образующееся при гидролизе β-лактамного кольца.
Выведение
Эртапенем выводится главным образом почками. Среднее T1/2 из плазмы у здоровых взрослых молодых добровольцев составляет приблизительно 4 ч. После в/в введения эртапенема с изотопной меткой в дозе 1 г здоровым молодым добровольцам около 80% метки выводится с мочой, а 10% - с калом. Из 80% эртапенема, определяемого в моче, около 38% выводится в неизмененном виде, а около 37% - в виде метаболита с незамкнутым β-лактамным кольцом.
У здоровых молодых взрослых добровольцев, получивших эртапенем в/в в дозе 1 г, средняя концентрация эртапенема в моче в течение 0-2 ч после введения этой дозировки превышает 984 мкг/мл, а в течение 12-24 ч - превышает 52 мкг/мл.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Концентрация эртапенема в плазме у мужчин и женщин сопоставима. Концентрация эртапенема в плазме после в/в введения дозировки 1 г и 2 г у пожилых взрослых пациентов (старше 65 лет) незначительно выше (приблизительно на 39% и 22% соответственно), чем у более молодых. Коррекции дозировки для пожилых заболевших не требуется.
Фармакокинетика эртапенема у детей не изучалась.
Фармакокинетика эртапенема у заболевших с печеночной недостаточностью не изучалась. В связи с небольшой интенсивностью его метаболизма в печени возможно ожидать, что нарушение ее функции не должно влиять на фармакокинетику эртапенема и коррекции режима дозирования у заболевших с печеночной недостаточностью не требуется.
После однократного в/в введения эртапенема в дозе 1 г AUC у заболевших с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК от 60 до 90 мл/мин/1.73 м2) не отличается от таковой у здоровых добровольцев (в возрасте от 25 до 82 лет). У заболевших с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести (КК 31-59 мл/мин/1.73 м2) AUC увеличена приблизительно в 1.5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.
У заболевших с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 5-30 мл/мин/1.73 м2) AUC увеличена приблизительно в 2.6 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. У заболевших в терминальной стадии почечной недостаточности (КК<10 мл/мин/1.73 м2) AUC увеличена приблизительно в 2.9 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. После однократного в/в введения эртапенема в дозе 1 г непосредственно перед сеансом гемодиализа около 30% введенной дозировки определяется в диализате. Больным с почечной недостаточностью тяжелой степени или в терминальной стадии предлогается проводить коррекцию режима дозирования.
Лечение тяжелых и средней степени тяжести инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными штаммами микроорганизмов (в т.ч. для стартовой эмпирической антибактериальной терапии до определения возбудителей):
Средняя суточная дозировка лекарства для взрослых составляет 1 г, кратность введения - 1 раз/сут. Препарат вводят путем в/в инфузии или в/м инъекции. При в/в введении продолжительность инфузии должна составлять 30 мин. В/м введение может быть альтернативой в/в инфузии. Обычная продолжительность терапии составляет от 3 до 14 дней в зависимости от тяжести заболевания и вида микроорганизмов. При наличии клинических показаний допустим переход на последующую адекватную пероральную антимикробную терапию. Препарат возможно использовать для лечения инфекций у пациентов с почечной недостаточностью.
У заболевших с КК>30 мл/мин/1.73 м2 коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК≤30 мл/мин/1.73 м2), включая пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендуемая дозировка составляет 500 мг/сут.
Пациентам, находящимся на гемодиализе и получившим препарат в дозе 500 мг/сут в ближайшие 6 ч перед сеансом гемодиализа, надлежит дополнительно ввести 150 мг лекарства после сеанса. Если препарат вводят более чем за 6 ч до гемодиализа, введения дополнительной дозировки не требуется. В настоящее время нет достаточных данных по рекомендации больным, находящимся на перитонеальном диализе или гемофильтрации. Если известна концентрация креатинина в сыворотке, то для расчета клиренса креатинина возможно использовать следующие формулы:
У пациентов с нарушениями функции печени коррекции дозировки не требуется. Рекомендуемую дозу возможно вводить без учета возраста и пола.
Приготовление раствора для в/в инфузии
Не смешивать и не вводить вместе с иными лекарственными средствами. Не использовать разбавители, содержащие декстрозу (глюкозу). Перед введением лиофилизат нужно восстановить, а затем развести. Восстанавливают лиофилизат путем добавления к содержимому 1 флакона 10 мл одного из следующих растворителей: вода для инъекций, 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций или бактериостатическая вода для инъекций. Флакон надлежит нормально встряхнуть и сразу же добавить восстановленный раствор из флакона в подготовленные 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инфузий. Инфузия должна быть выполнена в течение 6 ч после восстановления лиофилизата.
Приготовление раствора для в/м введения
Для приготовления раствора для инъекций к содержимому флакона (1 г) добавляют 3.2 мл 1% или 2% раствора лидокаина, затем флакон надлежит нормально встряхнуть для растворения содержимого. Содержимое флакона сразу же набирают в шприц и вводят глубоко в крупную мышцу (в частности, в ягодичные мышцы или в латеральные мышцы бедра).
Приготовленный раствор для в/м введения должен быть использован в течение 1 ч. Восстановленный раствор для в/м инъекций запрещено использовать для в/в иифузий. Лекарственные препараты для парентерального введения перед использованием нужно тщательно осматривать для выявления взвешенных частиц или изменений окраски. Цвет растворов варьирует от бесцветного до бледно-желтого (изменения цвета в этих пределах не влияет на активность лекарства).
Побочное воздействие
Большинство нежелательных явлений, о которых сообщалось в ходе клинических исследований, по степени тяжести описывались как легкие или умеренные. В связи с нежелательными явлениями, которые предположительно могли быть связаны с препаратом, эртапенем отменяли у 1.3% пациентов. Наиболее частые нежелательные явления, связанные с парентеральным введением лекарства, включали диарею (4.3%), местные осложнения после в/в введения (3.9%), тошноту (2.9%) и головную боль (2.1%).
При парентеральном введении эртапенема сообщалось о перечисленных ниже нежелательных явлениях, связанных с применением лекарства, и при этом использовались следующие критерии оценки частоты встречаемости нежелательных явлений: часто (<10%, однако >1%); редко (<1%, однако >0.1%).
В большинстве клинических исследований парентеральная терапия предшествовала переходу на соответствующий пероральный антимикробный препарат. За весь период лечения и в течение 14 дней последующего наблюдения нежелательные явления, связанные с применением Инванза, включали: часто - сыпь, вагинит (>1%); редко - аллергические реакции, общее недомогание, грибковые инфекции (0.1% до 1.0%).
При применении в роли растворителя лидокаина гидрохлорида в/м введение лекарства противопоказано пациентам с установленной повышенной чувствительностью к амидным анестетикам местного действия, пациентам с тяжелой артериальной гипотензией или с нарушением внутрисердечной проводимости.
Достаточного клинического опыта применения Инванза при беременности нет. Назначение лекарства вероятно только в тех случаях, когда предполагаемая польза терапии для матери оправдывает потенциальный риск для плода.
С осторожностью прописывают препарат в период лактации (грудного вскармливания), т.к. эртапенем выделяется с грудным молоком.
Применение при нарушениях функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени коррекции дозировки не требуется.
Применение при нарушениях функции почек
Препарат возможно использовать для лечения инфекций у пациентов с почечной недостаточностью. У заболевших с КК>30 мл/мин/1.73 м2 коррекции режима дозирования не требуется.
У пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК≤30 мл/мин/1.73 м2), включая тех, кто находится на гемодиализе, рекомендуемая дозировка составляет 500 мг/сут .
Сообщалось о серьезных (вплоть до летальных) анафилактических реакциях у заболевших, получавших лечение бета-лактамными антибиотиками. Эти реакции более вероятны у лиц, имеющих в анамнезе поливалентную аллергию (в частности, у лиц с гиперчувствительностью к пенициллину часто развиваются тяжелые реакции гиперчувствительности при лечении иными бета-лактамными антибиотиками).
Перед началом лечения Инванзом надлежит тщательно расспросить больного о предшествующих реакциях гиперчувствительности на другие аллергены (особенно на пенициллины, цефалоспорины и другие бета-лактамные антибиотики). При возникновении аллергической реакции Инванз надлежит срочно отменить. Серьезные анафилактические реакции требуют экстренной терапии. Длительное применение Инванза, как и других антибиотиков, может привести к избыточному росту нечувствительных микроорганизмов. При развитии суперинфекции надлежит принять соответствующие меры.
При применении почти всех антибактериальных препаратов, включая эртапенем, вероятно развитие псевдомембранозного колита (главной причиной которого считается токсин, вырабатываемый Clostridium difficile ). Выраженность колита может варьировать от легкого до опасного для жизни. Надлежит учитывать способность развития такого осложнения при возникновении выраженной диареи у пациентов, получавших антибактериальную терапию. При в/м введении надлежит соблюдать осторожность, чтобы избежать случайного введения лекарства в кровеносный сосуд.
В клинических исследованиях эффективность и безопасность лекарства у лиц приклонного возраста (старше 65 лет) были сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов.
Применение в педиатрии
Назначение лекарства лицам в возрасте до 18 лет не предлогается, т.к. безопасность и эффективность его применения у детей не изучалась.
Никакой специальной информации по передозировке лекарства нет. В клинических исследованиях случайное введение лекарства в дозе до 3 г/сут не приводило к клинически значимым нежелательным явлениям. Лечение: препарат надлежит отменить и проводить общую поддерживающую терапию (до полного выведения эртапенема из организма). Препарат возможно удалить из организма путем гемодиализа, однако информации о применении гемодиализа для лечения передозировки не есть.
При назначении эртапенема вместе с лекарствами, блокирующими канальцевую секрецию, коррекции режима дозирования не требуется. Эртапенем не влияет на метаболизм лекарственных средств, опосредованный основными изоферментами цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4. Взаимодействие с лекарственными средствами, обусловленное ингибированием канальцевой секреции, нарушением связывания с Р-гликопротеином или изменением интенсивности микросомального окисления маловероятно. Никаких специальных клинических исследований по взаимодействию эртапенема с конкретными лекарственными средствами, кроме пробенецида, не проводилось.
Неоткрытые флаконы надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности – 1.5 года. Восстановленный раствор для инфузий, срочно разведенный в 0.9% растворе натрия хлорида, возможно хранить при комнатной температуре (не выше 25°С) и использовать в течение 6 ч или хранить в течение 24 ч в холодильнике (5°С) и использовать в течение 4 ч после извлечения из холодильника. Растворы лекарства запрещено замораживать. Приготовленный раствор для в/м инъекций возможно хранить не более 1 ч.