Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой белого цвета, капсуловидной формы, с надписью "PAL 3"; выпускные отверстия могут быть видимы или невидимы при визуальном осмотре.
1 таб. палиперидон 3 мг.
Вспомогательные вещества: макрогол 200К, макрогол 7000К, натрия хлорид, повидон (К29-32), гиэтиллоза, стеариновая кислота, бутилгидрокситолуол, железа оксид красный, железа оксид желтый, макрогол 3350, целлюлозы ацетат (398-10), краситель белый (гипромеллоза, титана диоксид, лактозы моногидрат, триацетин), карнаубский воск.
Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой светло-оранжевого цвета (разрешается слабый коричневатый оттенок), капсуловидной формы, с надписью "PAL 6"; выпускные отверстия могут быть видимы или невидимы при визуальном осмотре.
1 таб. палиперидон 6 мг.
Вспомогательные вещества: макрогол 200К, макрогол 7000К, натрия хлорид, повидон (К29-32), гиэтиллоза, стеариновая кислота, бутилгидрокситолуол, железа оксид красный, макрогол 3350, целлюлозы ацетат (398-10), краситель бежевый (гипромеллоза, титана диоксид, полиэтиленгликоль 400, железа оксид желтый, железа оксид красный), карнаубский воск.
Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой розового цвета (разрешается сероватый оттенок), капсуловидной формы, с надписью "PAL 9"; выпускные отверстия могут быть видимы или невидимы при визуальном осмотре.
1 таб. палиперидон 9 мг.
Вспомогательные вещества: макрогол 200К, макрогол 7000К, натрия хлорид, повидон (К29-32), гиэтиллоза, стеариновая кислота, бутилгидрокситолуол, железа оксид черный, железа оксид красный, макрогол 3350, целлюлозы ацетат (398-10), краситель розовый (гипромеллоза, титана диоксид, полиэтиленгликоль 400, железа оксид красный), карнаубский воск.
Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой темно-желтого цвета (разрешается сероватый оттенок), капсуловидной формы, с надписью "PAL 12"; выпускные отверстия могут быть видимы или невидимы при визуальном осмотре.
1 таб. палиперидон 12 мг.
Вспомогательные вещества: макрогол 200К, макрогол 7000К, натрия хлорид, повидон (К29-32), гиэтиллоза, стеариновая кислота, бутилгидрокситолуол, железа оксид красный, железа оксид желтый, макрогол 3350, целлюлозы ацетат (398-10), краситель темно-желтый (гипромеллоза, титана диоксид, полиэтиленгликоль 400, железа оксид желтый), карнаубский воск.
Клинико-фармакологическая группа: Антипсихотический препарат (нейролептик
Фармакологическое воздействие
Антипсихотическое средство (нейролептик). Палиперидон – антагонист допаминовых D2-рецепторов центрального действия, обладает также высоким антагонизмом в отношении серотониновых 5-НТ2-рецепторов. Кроме того, палиперидон считается антагонистом α1- и α2-адренорецепторов и гистаминовых Н1-рецепторов. Палиперидон не обладает аффинитетом к холинорецепторам, мускариновым, а также β1- и β2-адренорецепторам. Фармакологическая активность (+)- и (-)-энантиомеров палиперидона одинакова в качественном и количественном отношениях.
Антипсихотическое воздействие обусловлено блокадой допаминовых D2-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические антипсихотические средства (нейролептики).
Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и допамину может уменьшать склонность к экстрапирамидному побочному действию и расширять терапевтическое воздействие лекарства, включающее негативные и продуктивные симптомы шизофрении.
Палиперидон оказывает воздействие на структуру сна: понижает латентный период до засыпания, понижает число пробуждений после засыпания, увеличивает общую длительность сна, увеличивает время сна и увеличивет индекс качества сна.
Оказывает противорвотное воздействие, может вызывать увеличение концентрации пролактина в плазме крови.
Фармакокинетические характеристики палиперидона после приема внутрь пропорциональны принятой дозе в рекомендуемом терапевтическом диапазоне (3–12 мг 1 раз/).
Всасывание
После приема однократной дозировки лекарства концентрации палиперидона в плазме стабильно возрастали, и Cmax достигалась спустя 24 ч. Особенности высвобождения лекарственной субстанции из Инвеги обеспечивали меньшие флюктуации максимальных и минимальных концентраций палиперидона, чем те, которые наблюдаются при применении обычных лекарственных форм.
После приема таблеток палиперидона происходит взаимное превращение (+)- и (-)-энантиомеров, и соотношение AUC(+)/AUC(-) в стационарном состоянии составляет где-то 1.6. Абсолютная биодоступность палиперидона после перорального приема составляет 28%.
После однократного приема 15 мг палиперидона в виде таблетки пролонгированного высвобождения вместе с жирной высококалорийной пищей Cmax и AUC увеличились, в среднем, на 42-60% и 46-54% соответственно относительно этих же показателей при приеме таблетки до еды. Таким образом, наличие или отсутствие в желудке пищи во время приема палиперидона может изменять концентрацию палиперидона в плазме.
Распределение
У большинства пациентов Css палиперидона достигались после 4-5 дней приема лекарства 1 раз/сут.
Палиперидон быстро распределяется в тканях и жидкостях организма. Кажущийся Vd - 487 л.
Связывание с белками плазмы составляет 74%. Палиперидон связывается как правило с α1-кислым гликопротеином и альбумином.
Метаболизм и выведение
Известны четыре пути метаболизма палиперидона in vivo, ни один из которых не охватывает более 6.5% дозировки: деалкилирование, гидроксилирование, дегидрирование и расщепление бензизоксазола. Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 могут играть определенную роль в метаболизме палиперидона, но доказательств того, что они играют значимую роль в метаболизме палиперидона in vivo, получить не удалось. Тем не менее, что в общей популяции скорость метаболизма субстратов CYP2D6 значительно варьирует, популяционные фармакокинетические исследования не выявили существенных различий кажущегося клиренса палиперидона после приема лекарства между быстрыми и медленными метаболизаторами субстратов CYP2D6. Исследования in vitro с использованием микросомальных препаратов гетерологичных систем показали, что изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A5 не участвуют в метаболизме палиперидона.
Через 1 неделю после приема одной стандартной таблетки, содержавшей 1 мг палиперидона, 59% дозировки выделилось с мочой в неизмененном виде; это свидетельствует о том, что палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. Около 80% активного вещества было обнаружено в моче и где-то 11% - в кале. Конечный T1/2 палиперидона составляет около 23 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с нарушениями функции печени нет необходимости снижать дозу палиперидона, поскольку последний не подвергается интенсивному метаболизму в печени. Обследование, в котором участвовали пациенты с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), показало, что у этих пациентов концентрации свободного палиперидона в плазме были сходны с таковыми у здоровых людей.
У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек дозу палиперидона нужно снижать. Экскрецию палиперидона изучали у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. Было установлено, что элиминация палиперидона снижалась по мере уменьшения КК. Общий клиренс палиперидона был снижен на 32% у пациентов с легкими нарушениями функции почек (КК от 50 до <80 мл/мин), на 64% у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (КК от 30 до <50 мл/мин) и на 71% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин). Средний конечный T1/2 палиперидона составил 24, 40 и 51 ч у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно; у людей с правильной функцией почек (КК ≥80 мл/мин) этот показатель равнялся 23 ч.
Не предлогается изменять дозу палиперидона в зависимости от возраста пациента. Результаты фармакокинетического исследования, в котором участвовали пожилые пациенты (возраст 65 лет и старше, n=26) показали, что кажущийся клиренс палиперидона в стационарном состоянии после приема Инвеги в этой группе был на 20% ниже, чем у взрослых пациентов (18–45 лет, n=28). Вместе с тем, после внесения поправки на возрастное снижение КК, популяционный анализ не выявил влияния возраста заболевших шизофренией на фармакокинетику палиперидона. Нет необходимости изменять дозу палиперидона в зависимости от расовой принадлежности пациента. Популяционный анализ не выявил влияния расовой принадлежности на фармакокинетику палиперидона после приема лекарства.
Рекомендуемые дозировки палиперидона одинаковы для мужчин и женщин. Кажущийся клиренс палиперидона после приема лекарства у женщин где-то на 19% ниже, чем у мужчин. Эта разница обусловлена как правило различиями в безжировой компоненте массы тела и КК между мужчинами и женщинами, поскольку популяционные исследования, после внесения поправки на безжировую компоненту массы тела и КК, не выявили клинически значимых различий в фармакокинетике палиперидона у мужчин и женщин, принимавших препарат.
Не предлогается изменять дозировки палиперидона у курильщиков. Исследования in vitro с использованием печеночных ферментов человека показали, что палиперидон не считается субстратом CYP1A2, и поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. В соответствии с результатами исследований in vitro, популяционные исследования не выявили различий в фармакокинетике палиперидона между курильщиками и некурящими людьми.
Препарат предназначен для приема внутрь. Рекомендуемая дозировка составляет 6 мг 1 раз/, утром, независимо от приема пищи. Постепенное повышение начальной дозировки не требуется. У некоторых пациентов терапевтический результат вызывают более низкие или более высокие дозировки в пределах рекомендуемого диапазона 3-12 мг 1 раз/ Таблетки надлежит проглатывать целиком, запивая жидкостью, их запрещено разжевывать, делить на части или измельчать.
Для пациентов с легким нарушением функции почек (КК ≥ 50 мл/мин, но <80 мл/мин) рекомендуемая дозировка составляет 6 мг 1 раз/сут. Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (КК < 50 мл/мин) рекомендуемая дозировка лекарства составляет 3 мг 1 раз/сут. Изменять дозу при наличии показаний надлежит после повторной оценки состояния пациента.
Пациентам с нарушениями функции печени не требуется снижения дозировки.
Для пациентов приклонного возраста с правильной функцией почек (КК ≥80 мл/мин) рекомендуются те же дозировки лекарства, что и для взрослых пациентов с правильной функцией почек. Вместе с тем, у пожилых пациентов функция почек может быть снижена, и в этом случае дозу лекарства надлежит подбирать в соответствии с функцией почек у конкретного пациента. Не предлогается изменять дозу палиперидона в зависимости от пола, возраста и от пристрастия к курению.
Побочное воздействие
Наиболее частые побочные эффекты: головная боль, тахикардия, акатизия, синусовая тахикардия, экстрапирамидные симптомы, сонливость, головокружение, седативное воздействие, тремор, артериальная гипертензия, дистония, ортостатическая гипотензия, сухость во рту.
Дозозависимые побочные эффекты: увеличение массы тела, головная боль, гиперсаливация, рвота, дискинезия, акатизия, дистония, экстрапирамидные симптомы, артериальная гипертензия, паркинсонизм.
Частота приведенных ниже побочных эффектов: очень часто (≥ 10 %), часто (≥1 % и < 10 %), иногда (≥0,1 % и <1 %), редко (≥ 0.01 % и < 0.1 %) и очень редко (< 0.01 %).
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто – головная боль; часто - акатизия, головокружение, дистония, экстрапирамидные симптомы, паркинсонизм, седативный результат, сонливость, тремор; иногда – постуральное головокружение, дискинезия, большой эпилептический припадок, обморок, кошмарные сновидения
Со стороны органа зрения: иногда – непроизвольные вращения глазного яблока.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – артериальная гипертензия, синусовая тахикардия, тахикардия, AV-блокада I степени, блокада ножек пучка Гиса, ортостатическая артериальная гипотензия; иногда – брадикардия, сердцебиение, синусовая аритмия, гипотензия, ишемия, изменения на ЭКГ.
Со стороны пищеварительной системы: часто – боль в верхнем отделе живота, сухость во рту, гиперсаливация, рвота.
Со стороны костно-мышечной системы: иногда – мышечная ригидность.
Со стороны репродуктивной системы: иногда – аменорея, галакторея, выделения из сосков, эректильная дисфункция, гинекомастия, изменения менструального цикла.
Лабораторные показатели: повышение уровня сывороточного пролактина.
Аллергические реакции: иногда – анафилактическая реакция.
Прочие: часто – астенические расстройства; нечасто - увеличенный аппетит; иногда – периферические отеки, увеличение массы тела.
В настоящее время нет данных о безопасности применения палиперидона при беременности у женщин и его влиянии на внутриутробное развитие плода. Препарат не надлежит назначать при беременности за исключением случаев крайней необходимости с клинической точки зрения. Воздействие палиперидона на родовую деятельность у женщин не известно.
Применение антипсихотических препаратов в III триместре беременности сопровождалось обратимыми экстрапирамидными симптомами у новорожденных.
Палиперидон выделяется с грудным молоком, поэтому препарат не надлежит назначать в период лактации.
Применение при нарушениях функции печени
Пациентам с нарушениями функции печени не требуется снижения дозировки.
Применение при нарушениях функции почек
Для пациентов с умереннымили тяжелым нарушением функции почек (КК < 50 мл/мин) рекомендуемая дозировка лекарства составляет 3 мг 1 раз/
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)
Известно, что антипсихотические препараты, включая палиперидон, могут вызывать ЗНС, который характеризуется гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью функции автономной нервной системы, угнетением сознания, а также повышением в сыворотке концентраций креатинфосфокиназы. У пациентов с ЗНС могут возникать также миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При возникновении у пациента объективных или субъективных симптомов ЗНС нужно срочно отменить все антипсихотические препараты, включая палиперидон.
Поздняя дискинезия
Препараты, обладающие свойствами антагонистов допаминовых рецепторов, могут вызывать позднюю дискинезию, которая характеризуется ритмическими непроизвольными движениями, как правило языка и/или мимической мускулатуры. При возникновении у пациента объективных или субъективных симптомов, указывающих на позднюю дискинезию, надлежит рассмотреть целесообразность отмены всех антипсихотических препаратов, включая палиперидон.
Гипергликемия
В клинических исследованиях палиперидона изредка наблюдались нежелательные эффекты, связанные с обменом глюкозы. Предлогается осуществлять соответствующий мониторинг у заболевших сахарным диабетом, а также у пациентов, имеющих факторы риска развития сахарного диабета.
Ортостатическая гипотензия
Палиперидон обладает активностью альфа-блокаторов, и поэтому может вызывать у некоторых пациентов ортостатическую гипотензию. Палиперидон нужно с осторожностью использовать у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (в частности, сердечная недостаточность, инфаркт или ишемия миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы), цереброваскулярными заболеваниями, а также с состояниями, способствующими гипотензии (в частности, обезвоживание и гиповолемия).
Судороги
Как и другие антипсихотики, палиперидон надлежит с осторожностью использовать у пациентов, имеющих в анамнезе судорожные припадки или другие заболевания, снижающие порог судорожной готовности.
Возможность обструкции ЖКТ
Таблетки Инвега не деформируются и почти не меняют свою форму в желудочно-кишечном тракте, поэтому их не надлежит назначать пациентам с сильным сужением просвета ЖКТ (патологическим или ятрогенным), а также пациентам, которые страдают дисфагией или которым трудно глотать таблетки. Имеются редкие сообщения о симптомах обструкции желудочно-кишечного тракта, связанных с приемом внутрь недеформируемых лекарственных форм с контролируемым высвобождением активной субстанции. Палиперидон тоже относится к таким лекарственным формам, и поэтому его возможно назначать только тем пациентам, которые могут глотать таблетки целиком.
Пожилые пациенты с деменцией
Палиперидон не изучали у пожилых пациентов с деменцией. Но плацебо-контролируемые исследования, в которых участвовали пожилые пациенты с деменцией, продемонстрировали повышенную частоту цереброваскулярных нежелательных эффектов (инсульты и транзиторные ишемические атаки), в т.ч. со смертельным исходом, у пациентов, получавших некоторые атипичные антипсихотические препараты, включавшими рисперидон, арипипразол и оланзапин, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо.
Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви
Нужно тщательно оценить возможный риск и потенциальную пользу при назначении антипсихотических препаратов, включая палиперидон, пациентам, страдающим болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви, поскольку у таких пациентов может быть увеличен риск развития ЗНС или повышена чувствительность к антипсихотическим препаратам, проявления которой включают, помимо экстрапирамидных симптомов, спутанность сознания, притупленность реакций и постуральную гипотензию с частыми падениями.
Приапизм
Препараты, способные блокировать альфа-адренергические эффекты, могут вызывать приапизм. В клинических испытаниях палиперидона случаи приапизма не наблюдались, но палиперидон обладает указанной фармакологической активностью, поэтому при лечении запрещено полностью исключить риск появления приапизма.
Регуляция температуры тела
Антипсихотическим препаратам приписывается такой нежелательный результат, как нарушение способности организма регулировать температуру. Нужно соблюдать осторожность при назначении палиперидона пациентам с состояниями, которые могут способствовать повышению внутренней температуры тела, к которым относятся интенсивная физическая нагрузка, воздействие высоких внешних температур, одновременное применение препаратов с антихолинергической активностью или обезвоживание.
Противорвотный результат
В доклинических исследованиях был определен противорвотный результат палиперидона. Этот результат, в случае его появления у людей, может маскировать объективные и субъективные симптомы передозировки некоторых препаратов, а также такие заболевания, как непроходимость кишечника, синдром Рейе и опухоли головного мозга. Перевод пациентов на лечение иными антипсихотическими лекарствами
В настоящее время нет систематически собранных данных о переводе пациентов с лечения палиперидоном на лечение иными антипсихотическими лекарствами.
Фармакодинамика и фармакокинетика у разных антипсихотических препаратов не одинакова, поэтому врачи должны внимательно следить за состоянием пациентов при переводе их с одного антипсихотического лекарства на другой.
Таблетки Инвега производятся с использованием технологии осмотического высвобождения лекарственной субстанции, при которой осмотическое давление обеспечивает высвобождение палиперидона с контролируемой скоростью. Система, внешне напоминающая капсуловидную таблетку, состоит из осмотически активного трехслойного ядра, окруженного промежуточной оболочкой и полупроницаемой мембраной. Трехслойное ядро состоит из двух лекарственных слоев, содержащих лекарственную субстанцию и вспомогательные вещества, а также из выталкивающего слоя, содержащего осмотически активные компоненты. На куполе лекарственных слоев имеются два выпускных отверстия, сделанные с помощью лазера. В ЖКТ цветная оболочка быстро растворяется, мембрана пропитывается водой. При проникании воды в ядро таблетки гидрофильные полимеры ядра таблетки впитывают воду и набухают, превращаясь в гель, содержащий палиперидон, который затем выталкивается через отверстия в таблетке. Оболочка таблетки, а также нерастворимые компоненты ядра таблетки, выводятся из организма со стулом. Пациенты не должны волноваться, если заметят в стуле что-то похожее на таблетку.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Палиперидон может нарушать возможность к деятельности, требующей быстрой психической реакции, поэтому пациентам надлежит воздерживаться от вождения автомобиля и работы с механизмами до тех пор, пока не будет установлена их индивидуальная чувствительность к препарату.
Симптомы представляют собой усиленные фармакологические эффекты лекарства: сонливость, седативный результат, тахикардия, артериальная гипотензия, удлинение интервала QT и экстрапирамидные симптомы. При острой передозировке нужно учитывать возможность токсического действия нескольких препаратов.
Лечение: при оценке необходимой терапии и эффективности купирования передозировки нужно учитывать, что Инвега считается препаратом с пролонгированным высвобождением активного вещества. Специфического антидота палиперидона не существует. Нужно осуществлять общепринятые поддерживающие меры. Надлежит обеспечить и поддерживать хорошую проходимость дыхательных путей, а также адекватную оксигенацию и вентиляцию. Нужно сразу же организовать мониторинг сердечно-сосудистой деятельности (ЭКГ-мониторинг с целью выявления возможных аритмий). Артериальную гипотензию и коллаптоидные состояния купируют в/в введением жидкости и/или симпатомиметиков. В определенных ситуациях показано промывание желудка (после интубации, если больной находится в бессознательном состоянии), введение активированного угля и слабительных средств.
При возникновении тяжелых экстрапирамидных симптомов нужно вводить антихолинергические препараты. Наблюдение за состоянием пациента и мониторинг основных физиологических функций нужно продолжать до полного устранения последствий передозировки.
Воздействие палиперидона на другие препараты
Палиперидон, скорее всего, не вступает в клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие с лекарствами, которые метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что палиперидон не вызывает существенного угнетения биотранформации препаратов, метаболизирующихся при участии изоферментов цитохрома Р450, включая CYP1А4, CYP2А6, CYP2С8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. Поэтому нет оснований предполагать, что палиперидон будет ингибировать в клинически значимой степени клиренс препаратов, которые метаболизируются указанными ферментами. Кроме того, палиперидон, скорее всего, не индуцирует ферменты.
В терапевтических концентрациях палиперидон не ингибирует Р-гликопротеин, и поэтому не способен ингибировать в клинически значимой степени транспорт других препаратов Р-гликопротеинов.
Учитывая тот факт, что палиперидон воздействует как правило на ЦНС, его нужно с осторожностью использовать в комбинациях с иными лекарствами центрального действия и с этанолом.
Палиперидон может нейтрализовать воздействие леводопы и других агонистов допамина.
Вследствие способности палиперидона вызывать ортостатическую гипотензию может возникать аддитивный результат при применении лекарства одновременно с иными лекарствами, вызывающими ортостатическую гипотензию.
Возможность других препаратов влиять на палиперидон
Палиперидон не считается субстратом изоферментов CYP1А2, CYP2А6, CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А5. Это свидетельствует о низкой вероятности его взаимодействия с ингибиторами или индукторами указанных ферментов. В исследованиях in vitro выявлено минимальное участие изоферментов CYP2D6 и CYP3А4 в метаболизме палиперидона, вместе с тем, нет доказательств того, что эти изоферменты играют значимую роль в метаболизме палиперидона in vitro или in vivo.
Палиперидон, являющийся катионом при физиологических значениях рН, экскретируется как правило в неизменном виде почками; при этом около половины экскреции приходится на долю фильтрации и около половины – на долю активной секреции. Применение палиперидона одновременно с триметопримом, который, как известно, ингибирует активный почечный транспорт катионных препаратов, не влияло на фармакокинетику палиперидона.
Одновременное применение палиперидона и рисперидона не было предметом научных исследований. Палиперидон считается активным метаболитом рисперидона, и поэтому при одновременном применении палиперидона и рисперидона вероятно повышение концентрации палиперидона в плазме крови.
Препарат надлежит хранить при температуре от 15° до 30°С.
Срок годности - 2 года.