Таблетки, покрытые оболочкой от светло-оранжевого до серовато- или коричневато-оранжевого цвета, овальные, цилиндрические, двояковыпуклые; на одной стороне гравировка "SQV 500", на другой - "Roche". 1 капс. саквинавир 500 мг в виде саквинавира мезилата 571.5 мг. Вспомогательные вещества: повидон К30, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат. Состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид, тальк, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный, триацетин.
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.
Фармакологическое воздействие
Антиретровирусный препарат, ингибитор протеазы ВИЧ. Протеаза ВИЧ специфически расщепляет вирусные белки-предшественники в инфицированных клетках, что считается важнейшим этапом образования окончательно сформированных вирусных частиц. Вирусные белки-предшественники содержат участок расщепления, который распознается только протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами.
Саквинавир - пептидоподобный структурный миметик этих участков расщепления, его молекула точно соответствует активным участкам протеазы ВИЧ- 1 и ВИЧ-2. In vitro саквинавир воздействует как обратимый и селективный ингибитор указанных протеаз, а его сродство к протеазам человека где-то в 50 000 раз ниже. Активен в наномолярных концентрациях. В отличие от нуклеозидных аналогов (зидовудина), саквинавир воздействует непосредственно на фермент-мишень вируса и не нуждается в метаболической активации. Это расширяет спектр его действия и на клетки, находящиеся в покое. Саквинавир активен в наномолярных концентрациях в клетках лимфобластного и моноцитарного рядов и в первичных культурах лимфоцитов и моноцитов, инфицированных лабораторным штаммом ВИЧ-1. Саквинавир оказывает добавочное синергидное воздействие на ВИЧ-1 в двойных и тройных комбинациях с различными ингибиторами обратной транскриптазы (зидовудин, зальцитабин, диданозин, ламивудин, ставудин и невирапин) и с лопинавиром без усиления цитотоксичности. Генотипический анализ изолятов показал, что с резистентностью к саквинавиру стойко были связаны мутации гена протеазы в положениях 48 (замещение глицина на валин, G48V) и 90 (замещение лейцина на метионин, L90M). Мутация 48V понижает возможность ВИЧ-1 к репликации. Другие мутации, возникающие вследствие замещений в положении 48 и/или 90, наблюдались с меньшей частотой. Общая частота генотипической резистентности протеазы к саквинавиру после 48 недель лечения в комбинации с нуклеозидными аналогами (зальцитабин и/или зидовудин) составила 38%.
Перекрестная резистентность между саквинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку ферменты-мишени этих препаратов различны. Устойчивые к зидовудину изоляты ВИЧ оказались чувствительными к саквинавиру, и наоборот, изоляты, устойчивые к саквинавиру, чувствительны к зидовудину. При терапии саквинавиром определен характерный и стабильный вид мутаций. Эффективность.Терапия саквинавиром в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза/сут) и двумя нуклеозидными или ненуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы у ВИЧ-инфицированных пациентов со средним исходным числом CD4 - 272 клеток/ мкл и средней исходной концентрацией ВИЧ РНК в плазме - 4.0 log10 копий/мл приводит к длительному снижению вирусной нагрузки и увеличению числа CD4 клеток, сохранявшимся в течении 48 недель. Падение вирусной нагрузки до уровня ниже предела определения (<400 копий/мл) через 48 недель отмечается у 69-73% заболевших. Среднее увеличение числа CD4 клеток при лечении саквинавиром в комбинации с ритонавиром достигает 110 клеток/мкл.
Всасывание
Абсолютная биодоступность саквинавира составляет 4%. Скорее всего биодоступность лимитирована сочетанием эффекта неполного всасывания и экстенсивным метаболизмом первого прохождения. При приеме многократных доз после еды отмечалось большее увеличение экспозиции саквинавира, чем при пропорциональном увеличении дозировки. AUC после приема 600 мг саквинавира до еды составляет 24 нг х ч/мл, после приема пищи - 161 нг х ч/мл. У ВИЧ-инфицированных пациентов после многократного приема саквинавира после еды AUC в равновесном состоянии в 2.5 раза выше, чем после однократного приема.
Прием пищи увеличивает Cmax саквинавира с 3 нг/мл до 35.5 нг/мл и время ее достижения. Подобное воздействие пищи продолжается в течение 2 ч после еды. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших саквинавир 600 мг 3 раза/сут после еды, AUC и Cmax в плазме где-то в 2 раза превосходят таковые у здоровых добровольцев при аналогичном режиме дозирования. Хроническая диарея не влияет на всасывание саквинавира. Саквинавир считается субстратом для белка множественной лекарственной устойчивости MDR1 (гликопротеина-Р). Саквинавир в капсулах 200 мг или саквинавир в таблетках, покрытых оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром в дозах 400/400 мг или 1000/100 мг 2 раза/сут обеспечивают сходное или большее увеличение Cmax системной экспозиции саквинавира, чем при увеличении дозировки саквинавира в капсулах 200 мг до 1200 мг 3 раза/сут.
Распределение
Нормально распределяется в тканях. Средний Vd в равновесном состоянии после в/в введения 12 мг - 700 л. Связывание с белками плазмы - 98%, не зависит от концентрации лекарства (15-700 нг/мл). Саквинавир не проникает через ГЭБ и не определяется в спинномозговой жидкости.
Метаболизм
Подвергается значительному печеночному метаболизму. Метаболизм до моно- и дигидроксилированных неактивных производных опосредуется через систему цитохрома Р450 и осуществляется специфическим изоферментом CYP3A4, который отвечает за более чем 90% печеночного метаболизма. Считается ингибитором изофермента CYP3A4. После в/в введения 66% циркулирующего саквинавира обнаруживается в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов, что соответствует экстенсивному метаболизму первого прохождения в печени.
Выведение
Системный клиренс после в/в инфузии 6 мг, 36 мг и 72 мг саквинавира высокий и составляет 1.14 л/ч/кг, что немного превышает печеночный кровоток. T1/2 составляет 7 ч. Через 4 дня после приема 14С-саквинавира внутрь 88% и 1% радиактивности обнаруживаются в кале и моче, соответственно. Фармакокинетика в особых клинических группах Фармакокинетика саквинавира у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась. Не выявлено влияния пола на фармакокинетику саквинавира при однократном назначении внутрь 600 мг у здоровых добровольцев.
При исследовании биоэквивалентности саквинавира в капсулах 200 мг и таблетках, покрытых оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром обнаружена более высокая экспозиция саквинавира у женщин, что не объяснялось различиями по массе тела и возрасту. Клинически значимых различий эффективности и безопасности зарегистрированного режима дозирования саквинавира у мужчин и женщин не выявлено. Воздействие расы на фармакокинетику саквинавира не изучалось. Обследование фармакокинетических параметров у детей до 16 лет и взрослых старше 65 лет не проводилось.
Инвираза назначается только в комбинации с ритонавиром. Предлогается строго соблюдать предписанный режим приема препаратов. Препарат прописывают внутрь, не позднее 2 ч после приема пищи.
Пациентам, получающим монотерапию Инвиразой, с адекватным вирусологическим ответом и у которых клинически не предполагается наличие резистентности к саквинавиру, показан переход на прием комбинации Инвиразы с ритонавиром.
При отсутствии или недостаточном ответе на монотерапию Инвиразой и клинически предполагаемой резистентности к саквинавиру комбинированная терапия Инвиразой и ритонавиром без клинического исследования не показана и надлежит рассмотреть другие способы лечения. Взрослым и подросткам старше 16 лет прописывают Инвиразу в дозе 1 г 2 раза/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут. Инвиразу и ритонавир принимают внутрь одновременно и не позднее 2 ч после приема пищи. В комбинации с иными антиретровирусными лекарствами может потребоваться уменьшение дозировки Инвиразы.
При возникновении тяжелых явлений токсичности лечение саквинавиром надлежит прервать. Назначение дозировки меньше чем 600 мг 3 раза/сут не предлогается. У пациентов с легким нарушением функции печени коррекции дозировки саквинавира не требуется. Использование Инвиразы у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью не изучалось, у таких пациентов надлежит соблюдать осторожность.
У пациентов с почечной недостаточностью начальной коррекции дозировки саквинавира не требуется. Использование Инвиразы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось, при назначении Инвиразы таким больным надлежит проявлять осторожность. Эффективность и безопасность саквинавира у детей до 16 лет не изучена. Информация о использовании Инвиразы в комбинации с ритонавиром у детей отсутствует. Учитывая существенно меньшую концентрацию саквинавира в сыворотке крови по сравнению с взрослыми, детям не надлежит назначать Инвиразу без ритонавира. Опыт применения у пациентов старше 60 лет ограничен.
Побочное воздействие
Безопасность Инвиразы изучали у пациентов, получавших препарат либо в виде монотерапии, либо в сочетании с иными противоретровируснымии лекарствами. Большинство нежелательных явлений были выражены слабо. Самыми частыми нежелательными явлениями были диарея, тошнота, слабость, рвота, боли и ощущение дискомфорта в животе. Ниже перечислены клинические нежелательные явления легкой, средней и тяжелой степени тяжести. Дерматологические реакции: сыпь, зуд, бородавки.
Клинические лабораторные отклонения (1-4 степени), отмечавшиеся у пациентов, принимавших саквинавир (в капсулах 200 мг) в комбинации с ритонавиром - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфоцитопения, повышение уровней амилазы, креатинина, билирубина, АЛТ, ACT, холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов. Прочее: слабость, усталость, лихорадка, боль в грудной клетке.
Серьезные нежелательные явления, встречающиеся менее чем в 2% случаев у пациентов, принимающих саквинавир в виде моно- или комбинированной терапии - спутанность сознания, атаксия, слабость, острый миелобластный лейкоз, гемолитическая анемия, суицидальные попытки, синдром Стивенса-Джонса, тяжелые кожные реакции, связанные с нарушением функции печени, тромбоцитопения и внутричерепное кровоизлияние, обострение хронических заболеваний печени (с нарушением функции печени 4 степени); в комбинации с рифампицином - случаи обратимой тяжелой печеночной недостаточности (увеличение трансаминаз более чем в 20 раз, боли в животе, гастрит, тошнота, рвота), желтуха, асцит, лекарственная лихорадка, буллезное поражение кожи и полиартрит, нефролитиаз, панкреатит, кишечная непроходимость, портальная гипертензия, спазм периферических сосудов.
С осторожностью надлежит назначать препарат при беременности, хронической почечной недостаточности, гемофилии, нарушениях функции печени, заболевания печени в анамнезе, пациентам в возрасте до 16 лет, пациентам приклонного возраста (старше 60 лет).
Экспериментальные исследования на животных не свидетельствуют о прямом или косвенном повреждающем эффекте саквинавира на развитие эмбриона или плода, течение беременности, пери- и постнатальное развитие. Опыт клинического применения лекарства у беременных женщин ограничен. При беременности саквинавир надлежит использовать только в том случае, если возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.
Данных, полученных на животных и у человека относительно возможного попадания саквинавира в грудное молоко, нет. Оценить возможные побочные действия саквинавира у грудных детей не представляется возможным, следовательно кормление грудью надлежит прекратить до начала лечения саквинавиром. ВИЧ-инфицированным женщинам не предлогается кормить грудью во избежание передачи вируса ВИЧ ребенку. Использование при нарушениях функции печени У пациентов с легким нарушением функции печени коррекции дозировки саквинавира не требуется.
Использование Инвиразы у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью не изучалось, у таких пациентов надлежит соблюдать осторожность. Противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности.
Использование при нарушениях функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью начальной коррекции дозировки саквинавира не требуется.
Использование Инвиразы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось, при назначении Инвиразы таким больным надлежит проявлять осторожность.
Пациентов надлежит информировать, что саквинавир не излечивает ВИЧ-инфекцию, и что у них могут развиваться ассоциированные с ней заболевания, включая оппортунистические инфекции. У пациентов с нетяжелыми поражениями печени коррекции дозировки саквинавира не требуется.
Использование Инвиразы у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью не изучалось, у таких пациентов надлежит соблюдать осторожность, поскольку не исключено увеличение концентрации саквинавира в плазме крови. Известны случаи обострения хронических заболеваний печени на фоне приема саквинавира, развитие портальной гипертензии, обострение гепатита В или С, цирроза или других заболеваний печени, хотя их причинная связь с приемом лекарства не установлена. Через почки выводится незначительная часть лекарства, поэтому первоначально корректировать дозу лекарства у пациентов с нарушением функции почек не надлежит. Но, исследований у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не проводилось, в связи с чем надлежит соблюдать осторожность при назначении саквинавира таким пациентам. Эффективность и безопасность саквинавира у ВИЧ-инфицированных детей (младше 16 лет), а также у заболевших старше 60 лет не установлены.
У пациентов, получающих ингибиторы протеазы, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии или декомпенсации раньше имевшегося сахарного диабета. В некоторых случаях гипергликемия была резко выраженной, иногда сопровождалась кетоацидозом. При этом у многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, иногда требовавшие назначения препаратов, обладающих возможностью повышать уровень глюкозы в крови. Причинная связь между терапией ингибиторами протеазы и развитием гипергликемии и сахарного диабета не установлена.
При лечении ингибиторами протеазы описаны случаи усиления кровотечений, в т.ч. спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у заболевших гемофилией типа А и В. Некоторым пациентам приходилось увеличивать дозу фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибитором протеазы было продолжено или возобновлено. Причинная связь этих нежелательных явлений с применением ингибиторов протеазы четко не установлена. Заболевших гемофилией нужно предупредить о возможном усилении кровотечений. При проведении антиретровирусной терапии, которая могла включать и ингибиторы протеазы, отмечалось перераспределение или накопление жировых депо организма, в т.ч. ожирение по центральному типу, отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины ("климактерический горбик"), уменьшение подкожно-жировой клетчатки на конечностях, увеличение молочных желез за счет жировых отложений, а также "кушингоид".
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
При работе с машинами и механизмами надлежит учитывать профиль безопасности лекарства.
В настоящее время клинический опыт острой передозировки саквинавира у людей ограничен. В комбинации с иными ингибиторами протеазы возможны следующие симптомы: общая слабость, усталость, диарея, тошнота, рвота, выпадение волос, сухость во рту, гипонатриемия, снижение веса, ортостатическая гипотензия.
Лечение: специфического антидота нет. Мероприятия, направленные на поддержание жизненноважных функций, включая контроль основных показателей жизнедеятельности, ЭКГ, наблюдение за клиническим состоянием больного. Надлежит предотвратить последующее всасывание лекарства. Так как саквинавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, использование диализа нецелесообразно.
Саквинавир метаболизируется специфическим изоферментом CYP3A4 и считается субстратом для гликопротеина-Р. Препараты, которые метаболизируются при помощи изофермента CYP3A4 или влияют на активность CYP3A4 и/или гликопротеина-Р, могут изменить фармакокинетику саквинавира. Аналогично, саквинавир может изменить фармакокинетику других препаратов, являющихся субстратом изофермента CYP3A4 или гликопротеина-Р. Ритонавир, как мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и гликопротеина-Р, может оказывать воздействие на фармакокинетику других препаратов. При назначении комбинированной терапии надлежит учитывать возможные взаимодействия с ритонавиром. Монотерапия саквинавиром Одновременный прием с делавердином приводит к повышению AUC саквинавира на 348%, что может сопровождаться увеличением печеночных трансаминаз. При комбинированной терапии с делавердином предлогается контроль функции печени. Одновременный прием эфавиренза (600 мг) и саквинавира (1.2 г 3 раза/сут) понижает AUC саквинавира на 62%, а Cmax саквинавира - на 50%.
Концентрации эфавиренза также снижаются на 10%. В связи с данными результатами, саквинавир надлежит использовать в комбинации с эфавирензом, только если уровень саквинавира в крови повышается при приеме других антиретровирусных препаратов, в частности, ритонавира. Одновременное однократное назначение индинавира (800 мг) и однократной дозировки саквинавира (600-1200 мг) приводит к увеличению AUC0-24 саквинавира в плазме в 4.6-7.2 раза. Концентрация индинавира в плазме не изменялась.
В настоящее время данные по безопасности и эффективности такой комбинации препаратов отсутствуют. Однократный прием саквинавира в дозе 1.2 г на 4-й день терапии нелфинавиром (по 750 мг 3 раза/сут) у ВИЧ-инфицированных пациентов приводил к увеличению AUC и Cmax саквинавира на 392% и 179% соответственно. Однократный прием нелфинавира в дозе 750 мг на 4-й день терапии саквинавиром (по 1.2 г 3 раза/сут) у тех же заболевших приводил к увеличению AUC нелфинавира на 18% по сравнению с монотерапией нелфинавиром, в то время как значения Cmax не изменялись. При 4-компонентной схеме высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), включающей саквинавир, нелфинавир и два других нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы, показали более устойчивый ответ, чем при использовании 3-х компонентной схемы с одним из нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Как правило этот вид терапии нормально переносился. При одновременном назначении саквинавира и нелфинавира наблюдалось умеренное увеличение случаев диареи. Индукторы печеночных ферментов (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) понижают плазменную концентрацию саквинавира, уменьшая его эффективность.
При одновременном назначении кларитромицина (по 500 мг 2 раза/сут) и саквинавира (по 1.2 г 3 раза/сут) отмечается увеличение AUC и Cmax саквинавира и кларитромицина на 177% и 187%, соответственно. Значения AUC и Cmax кларитромицина увеличились где-то на 40%, по сравнению с монотерапией кларитромицина.
При одновременном использовании этих препаратов в изученных дозах в течении ограниченного времени коррекции доз не требуется. При одновременном использовании эритромицина и саквинавира отмечается увеличение AUC и Cmax саквинавира на 99% и 106%. При одновременном использовании этих препаратов коррекции доз не требуется. Стрептограмины (хинупристин/дальфопристин) ингибируют изофермент CYP3A4, могут увеличивать концентрацию саквинавира и его токсичность. При одновременном назначении кетоконазола (200 мг/сут) и Инвиразы отмечается увеличение концентрации саквинавира в плазме в 1.5 раза.
Увеличение T1/2 или изменение скорости абсорбции не отмечались. Прием саквинавира в дозе 600 мг 3 раза/сут не влияет на фармакокинетику кетоконазола. Коррекции дозировки при одновременном назначении этих двух препаратов не требуется. Схожее взаимодействие может наблюдаться при комбинации саквинавира с интраконазолом, флюконазолом,миконазолом. Рифабутин понижает концентрацию саквинавира в плазме на 40%. Монотерапию саквинавиром не надлежит назначать одновременно с рифабутином. Одновременный прием рифампицина (600 мг 1 раз/сут) понижает концентрацию саквинавира в плазме на 80%. Одновременный прием рифампицина и саквинавира не предлогается, т.к. это может привести к снижению концентрации саквинавира до уровня ниже терапевтического.
Прием низких доз ритонавира приводит к увеличению концентрации индинавира, что может привести к развитию нефролитиаза. Взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и нелфинавиром не изучалось. Лопинавир не влияет на фармакокинетику саквинавира/ритонавира, коррекции дозировки не требуется.
Не предлогается комбинированная терапия саквинавир/ритонавир и типранавир, т.к. типранавир, усиленный небольшими дозами ритонавира, понижает концентрацию саквинавира на 78%.
Взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и кларитромицином, а также кетоконазолом не изучалось. Одновременный прием рифабутина при комбинированной терапии саквинавиром/ ритонавиром не оказал клинически значимого влияния на экспозицию саквинавира у ВИЧ-инфицированных пациентов. Одновременный прием рифампицина у пациентов с туберкулезом, принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром (1600 мг/200 мг в день), понижает AUC рифампицина на 50%, концентрации саквинавира остаются в пределах терапевтического уровня. Так же возникает возможность развития острой гепатоцеллюлярной токсичности, следовательно, рифампицин не надлежит использовать у пациентов, принимающих саквинавир/ритонавир.
Метаболизм аторвастатина и церивастатина в меньшей степени зависит от активности изофермента CYP3A4, в комбинации их надлежит использовать в меньших дозах, пациентов тщательно наблюдают на предмет развития миопатии. Правастатин и флувастатин не метаболизируются с участием изофермента CYP3A4. Если показано использование ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, предлогается использовать правастатин или флувастатин.
Фитопрепараты, содержащие Hypericum perforatum, не надлежит использовать у пациентов, принимающих саквинавир/ритонавир, т.к. вероятно уменьшение концентрации саквинавира в плазме, потеря вирусологического ответа и появление резистентности к одному из компонентов антиретровирусной терапии. Взаимодействия комбинированной терапии саквинавир/ритонавир с БАД, содержащими чеснок, или грейпфрутовым соком не изучалось.
Другие взаимодействия
Одновременный прием терфенадина и саквинавира приводит к увеличению AUC терфенадина в плазме, что ассоциируется с увеличением интервала QTc. Терфенадин противопоказан пациентам, принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром. Из-за высокой вероятности аналогичного взаимодействия, саквинавир в комбинации с ритонавиром также не надлежит назначать вместе с астемизолом. Описаны несколько случаев синдрома Кушинга при одновременном использовании этих ингаляционных кортикостероидов и небольшой дозировки ритонавира. При необходимости комбинированной терапии надлежит рассматривать возможность перевода пациентов на ингаляции бекламетазона. Хотя специальных исследований не проводилось, одновременный прием саквинавира/ритонавира и других препаратов, являющихся метаболитами изофермента CYP3A4 (блокаторы кальциевых каналов, дапсон, дизопирамид, хинин, фентанил, алфентанил, амиодарон, алкалоиды спорыньи) может увеличить концентрации в плазме этих препаратов, поэтому такие комбинации надлежит использовать с осторожностью.
Одновременный прием с лекарствами, являющимися мощными индукторами изофермента CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, дексаметазон), напротив, может понизить концентрацию саквинавира в плазме. Нефазодон, как ингибитор изофермента CYP3A4, может увеличивать концентрацию саквинавира и его токсичность.
Саквинавир не оказывает воздействие на фармакокинетику ритонавира после однократного или многократного режима дозирования у здоровых добровольцев. Ритонавир существенно ингибирует метаболизм саквинавира, что приводит к более высоким концентрациям саквинавира в плазме. При приеме Инвиразы в дозе 1 г в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут равновесные значения AUC0-24, Cmax и Cmin равны 29214 нг х ч/мл, 2623 нг/мл и 371 нг/мл, соответственно.
Список Б. Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.