Таблетки, покрытые оболочкой коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "IRESSA" и "250" на одной стороне, другая сторона таблетки не маркирована; на изломе таблетка белого цвета. 1 таб. гефитиниб 250 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, повидон, натрия лаурилсульфат, магния стеарат. Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 300, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171).
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Ингибитор тирозинкиназы.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат. Являясь селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток. Тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и увеличивет противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.
Всасывание
После приема внутрь всасывание происходит относительно медленно. Cmax в плазме крови достигается в течение 3–7 ч. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность лекарства. При показателе желудочного рН выше 5, биодоступность гефитиниба снижалась на 47%.
Распределение
Регулярное применение лекарства 1 раз/сут приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом. Css достигается после приема 7-10 доз. Vd гефитиниба при достижении Css составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении лекарства в тканях. Связывание с белками плазмы (с сывороточным альбумином и α1-гликопротеином) составляет приблизительно 90%.
Метаболизм
Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму посредством изофермента CYP3A4. Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенизированной фенильной группы. Основной метаболит, определяемый в плазме крови человека – О-десметилгефитиниб. Метаболит обладает в 14 раз меньшей активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное воздействие на клиническую активность гефитиниба.
Выведение
Общий плазменный клиренс гефитиниба - приблизительно 500 мл/мин. T1/2 в среднем составляет 41 ч. Препарат выводится преимущественно с калом. С мочой выводится менее 4% от введенной дозировки.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Связи между нижним уровнем Css лекарства и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено. На фоне ежедневного приема Ирессы в дозе 250 мг Css, время ее достижения и общий плазменный клиренс были схожи для групп пациентов с правильной функцией печени и с умеренной печеночной недостаточностью. Данные по 4 пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что Css у этих пациентов схожа с таковой у пациентов с правильной функцией печени. Особенности фармакокинетики гефитиниба у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не исследованы.
Препарат прописывают внутрь по 250 мг 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи. Перед приемом таблетку возможно растворить в 100 мл питьевой (негазированной) воды. Другие жидкости не могут быть использованы для растворения лекарства. Для правильного растворения нужно опустить таблетку в воду, не разминая, помешивать до полного растворения (приблизительно 10 мин) и тут же выпить полученный раствор. Налить еще половину стакана воды, обмывая стенки и выпить полученный раствор.
Раствор Ирессы возможно также вводить через назогастральный зонд. Не требуется коррекции дозировки Ирессы в зависимости от возраста пациента, массы тела, этнической и половой принадлежности, функции почек, а также при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, обусловленной метастатическим поражением печени. При плохо купирующейся диарее на фоне лечения или при побочных реакциях со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней) с последующим возобновлением приема Ирессы в дозе 250 мг/сут.
Побочное воздействие
Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10%); часто (>1%, но ≤ 10%); иногда (>0.1%, но ≤ 1%); редко (>0.01%, но ≤ 0.1%); очень редко (<0.01%).
Дерматологические реакции: более 20% - сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи на фоне эритемы; часто - изменения ногтей, алопеция; очень редко - токсический эпидермальный некролиз и многоформная эритема. Аллергические реакции: очень редко – ангионевротический отек, крапивница. Прочие: часто - астения. Зачастую побочные реакции проявляются в течение первого месяца применения лекарства и, преимущественно, обратимы.
Приблизительно у 8% пациентов отмечались серьезные нежелательные реакции (3-4 степень тяжести согласно общим критериям токсичности). Но только у 1% пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций.
С осторожностью надлежит назначать препарат при идиопатическом фиброзе легких, интерстициальной пневмонии, пневмокониозе, постлучевой пневмонии, лекарственной пневмонии (отмечен увеличенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения Ирессой); при повышении активности печеночных трансаминаз.
Применение лекарства Иресса противопоказано при беременности и в период лактации. Пациентам детородного возраста в период приема Ирессы и, как минимум, в течение 3 месяцев после лечения надлежит применять надежные методы контрацепции.
Применение при нарушениях функции печени
Не требуется коррекции дозировки Ирессы при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, обусловленной метастатическим поражением печени.
С осторожностью надлежит назначать препарат при повышении активности печеночных трансаминаз.
Применение при нарушениях функции почек
Не требуется коррекции дозировки Ирессы в зависимости от функции почек.
Иногда на фоне приема Ирессы отмечались интерстициальные поражения легких, в некоторых случаях с летальным исходом. При нарастании таких симптомов, как одышка, кашель, лихорадка, применение лекарства надлежит прекратить и провести незамедлительное исследование пациента. Если подтверждается наличие интерстициального легочного заболевания, Ирессу надлежит отменить и назначить пациенту соответствующее лечение. На фоне приема Ирессы было отмечено бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз, в связи с этим в период лечения надлежит периодически оценивать функцию печени. При выраженном повышении активности трансаминаз прием лекарства должен быть прекращен.
У пациентов, принимающих варфарин, в период лечения Ирессой нужно проводить регулярный контроль протромбинового времени. Больной должен быть предупрежден, что при появлении любых симптомов со стороны органа зрения или при развитии тяжелой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии, надлежит незамедлительно обратиться к врачу.
У взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого при лечении Ирессой подобные побочные явления не зафиксированы ни в одном случае.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Ирессы у детей и подростков не определена.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Во время приема лекарства Иресса отмечались случаи астении.
Пациенты, у которых обнаружены данные симптомы, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и при работе с оборудованием.
Симптомы: увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, главным образом, диареи и кожной сыпи. Лечение: проводят симптоматическую терапию. Антидот не известен.
Совместное назначение Ирессы и рифампицина (мощный индуктор изофермента CYP3A4) приводит к уменьшению средних значений AUC для гефитиниба на 83%. Одновременное назначение Ирессы и итраконазола (ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению на 80% AUC гефитиниба, что может быть клинически значимым, т.к. нежелательные явления зависят от дозировки и концентрации.
Одновременное назначение Ирессы и препаратов, способствующих значительному и длительному повышению рН желудочного содержимого, приводило к уменьшению AUC для гефитиниба на 47%. При совместном использовании Ирессы и винорелбина вероятно усиление нейтропенического действия винорелбина.
Препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A4, могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение гефитиниба с лекарствами, индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, рифампицин, барбитураты, настойка зверобоя, может понизить эффективность Ирессы.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке, при температуре не выше 30°C. Срок годности – 2 года.