Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной, желтоватой жидкости. 1 мл 1 фл. иринотекана гидрохлорида тригидрат 20 мг 40 мг. Вспомогательные вещества: D-сорбитол, молочная кислота, натрия гидроксид, вода д/и. Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной, желтоватой жидкости. 1 мл 1 фл. иринотекана гидрохлорида тригидрат 20 мг 100 мг. Вспомогательные вещества: D-сорбитол, молочная кислота, натрия гидроксид, вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат растительного происхождения.
Иринотекан - полусинтетическое производное камптотецина, считается специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях препарат метаболизируется с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит по своей активности иринотекан. Иринотекан и метаболит SN-38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, что препятствует ее репликации. В опытах in vivo было показано, что иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин множественной лекарственной резистентности (винкристин- и доксорубицин-резистентные лейкемии Р388).
Фармакокинетика иринотекана и SN-38 (его активного метаболита) была изучена при 30-минутной в/в инфузии лекарства в дозе 100-750 мг/м2.
Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозировки. Cmax иринотекана и SN-38 достигалась к концу в/в инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м2 поверхности тела.
Распределение
Распределение лекарства в плазме двух- или трехфазное. Связывание с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для SN-38 - 95%.
Метаболизм
Иринотекан метаболизируется как правило в печени под влиянием фермента карбоксиэстеразы с образованием активного метаболита SN-38.
Выведение
Средний T1/2 в первую фазу трехфазной модели составляет 12 мин, во вторую фазу – 2.5 ч, в третью фазу – 14.2 ч. С мочой в течение 24 ч выводится в среднем 19.9% в виде неизмененного иринотекана и 0.25% - в виде метаболита SN-38.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетические исследования подтвердили отсутствие влияния 5-фторурацила и кальция фолината на фармакокинетику иринотекана.
Местно-распространенный или метастатический рак толстой и прямой кишки:
Препарат прописывают только взрослым. Иритен вводят в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 30 мин и не более 90 мин. При колоректальном раке Иритен используется как в виде монотерапии, так и в комбинации с 5-фторурацилом и кальцием фолинатом. При выборе дозировки и режима введения надлежит обращаться к специальной литературе.
В режиме монотерапии Иритен используют в дозе 350 мг/м2 поверхности тела каждые 3 недели. В составе комбинированной терапии с продолжительной инфузией 5-фторурацила и кальция фолината Иритен прописывают еженедельно в дозе 80 мг/м2; 1 раз в 2 недели - 180 мг/м2; при введении в комбинации с болюсом 5-фторурацила и кальция фолината еженедельно - 125 мг/м2.
Введение Иритена не надлежит проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500 клеток/мкл, и пока не будут полностью купированы такие осложнения, как тошнота, рвота и особенно диарея. Введение лекарства до разрешения всех побочных явлений возможно отложить на 1-2 недели.
В случае, если на фоне лечения развивается выраженное угнетение костномозгового кроветворения (количество нейтрофилов менее 500/мкл, и/или количество лейкоцитов менее 1000/мкл, и/или количество тромбоцитов менее 100 000/мкл), или фебрильная нейтропения (количество нейтрофилов 1000/мкл и менее в сочетании с лихорадкой более 38°С), или инфекционные осложнения, или тяжелая диарея, или другая негематологическая токсичность 3-4 степени, последующие дозировки Иритена или при необходимости 5-фторурацила понижают на 15-20%.
Лечение Иритеном продолжают до возникновения объективных признаков прогрессирования опухолевого заболевания или развития недопустимых токсических проявлений. Больным с нарушением функции печени при уровне билирубина в сыворотке крови, превышающем ВГН не более чем в 1.5 раз, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении надлежит тщательно контролировать показатели периферической крови.
При повышении уровня билирубина более чем в 1.5 раза ВГН лечение препаратом Иритен надлежит прекратить. Больным с нарушением функции почек лечение Иритеном проводить не предлогается, т.к. использование лекарства у данной категории заболевших не изучено. Специальные инструкции по применению Иритена у заболевших приклонного возраста отсутствуют. Дозу лекарства в каждом конкретном случае надлежит подбирать с осторожностью.
Безопасность и эффективность применения Иритена у детей изучены недостаточно. Правила приготовления раствора для в/в инфузий Раствор Иритена должен готовиться в асептических условиях. Необходимое количество лекарства разбавляют в 250 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида и перемешивают полученный раствор путем вращения контейнера или флакона. Перед введением раствор должен быть визуально осмотрен на прозрачность. В случае обнаружения осадка препарат должен быть уничтожен.
Раствор Иритена должен быть использован сразу же после разведения. Если разведение выполнено с соблюдением правил асептики (в частности, в установке ламинарного воздушного потока), раствор Иритена может быть использован при хранении при комнатной температуре в течение 12 ч (включая время инфузий) и при хранении при температуре от 2° до 8°С - в течение 24 ч после вскрытия флакона с концентратом.
Побочное воздействие
Инфекционные осложнения при монотерапии имели место у 10.3% пациентов, у 5.3 % пациентов они сочетались с тяжелой нейтропенией и в двух случаях явились причиной смерти заболевших. Инфекционные осложнения при комбинированной терапии имели место приблизительно у 2% пациентов (0.5% циклов), приблизительно у 2.1% пациентов и в 0.5% циклов они сочетались с тяжелой нейтропенией и в одном случае явились причиной смерти больного.
При использовании Иритена в монотерапии анемия развилась у 58.7% пациентов, при использовании Иритена в составе комбинированной химиотерапии анемия наблюдалась у 97.2%.
При использовании Иритена в монотерапии тромбоцитопения (менее 100 000/мкл) наблюдалась у 7.4% (при комбинированной химиотерапии - у 32.6%) пациентов.
При использовании Иритена в составе комбинированной химиотерапии выраженной тромбоцитопении не наблюдалось. Количество тромбоцитов восстанавливается к 22 дню. Наблюдался 1 случай тромбоцитопении в сочетании с образованием антитромбоцитарных антител.
При использовании лекарства в монотерапии тяжелая диарея наблюдалась у 20% заболевших (при комбинированной терапии - у 13.1%), которые следовали рекомендациям для лечения диареи. В 14% (3.9%) оцениваемых циклов наблюдалась тяжелая диарея.
При использовании лекарства в монотерапии приблизительно у 10% пациентов, применявших противорвотные средства, отмечались выраженные тошнота и рвота.
При использовании Иритена в составе комбинированной химиотерапии выраженные тошнота и рвота наблюдались реже - у 2.1% и 2.8% пациентов соответственно. Острый холинергический синдром: ранняя диарея, боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение АД, вазодилатация, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение наблюдался у 9% заболевших, получавших Иритен в монотерапии и в составе комбинированной химиотерапии у 1.4% заболевших. Все эти симптомы исчезали после введения атропина.
Аллергические реакции: редко - кожная сыпь; очень редко - развитие анафилактического шока. Прочие: сообщалось о развитии обезвоживания, зачастую связанного с диареей и рвотой. Также были отмечены очень редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности у пациентов, у которых наблюдалось развитие обезвоживания, связанного с диареей и/или рвотой.
Лихорадка (при отсутствии инфекционного заболевания и тяжелой сопутствующей нейтропении) возникала у 12% заболевших при монотерапии Иритеном и у 6.2% заболевших при комбинированном лечении. Редко отмечались реакции в месте введения лекарства.
С осторожностью надлежит назначать препарат при лучевой терапии (в анамнезе) на область брюшной полости или таза, лейкоцитозе, больным женского пола (повышается риск развития диареи).
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Во время лечения препаратом Иритен и, по крайней мере, в течение 3 мес после прекращения терапии, должны применяться надежные меры контрацепции.
Использование при нарушениях функции печени
Больным с нарушением функции печени при уровне билирубина в сыворотке крови, превышающем ВГН не более чем в 1.5 раз, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении надлежит тщательно контролировать показатели периферической крови. При повышении уровня билирубина более чем в 1.5 раза ВГН лечение препаратом Иритен надлежит прекратить.
Использование при нарушениях функции почек
Больным с нарушением функции почек лечение Иритеном проводить не предлогается, т.к. использование лекарства у данной категории заболевших не изучено.
Лечение препаратом Иритен должно проводиться в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми лекарствами.
У заболевших, получающих Иритен, нужно еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и следить за функцией печени. Диарея, возникающая как следствие цитотоксического действия лекарства (отсроченная диарея), зачастую отмечается не раньше 24 ч после введения Иритена (у большинства заболевших в среднем через 5 дней).
При появлении первого эпизода жидкого стула нужно назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей прием лоперамида в высоких дозах (4 мг на первый прием и затем по 2 мг каждые 2 ч). Эту терапию продолжают еще в течение не менее 12 ч после последнего эпизода жидкого стула, однако не более 48 ч из-за возможности развития пареза тонкой кишки. Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение суток или выраженные тенезмы), а также, если она сопровождается рвотой или лихорадкой, пациент должен быть срочно госпитализирован для проведения комплексного лечения, включающего введение антибиотиков широкого спектра действия.
При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 ч, нужно начать прием антибиотиков широкого спектра действия внутрь, при этом больного предлогается госпитализировать.
При одновременном возникновении диареи и выраженной нейтропении (количество лейкоцитов менее 500/мкл) в дополнение к противодиарейной терапии с профилактической целью внутрь назначаются антибиотики широкого спектра действия. Лоперамид не надлежит назначать профилактически, в т.ч. больным, у которых диарея отмечалась во время предыдущих введений Иритена.
Пациента нужно заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и срочно начать соответствующее лечение. При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно, если диарея развилась на фоне нейтропении.
Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела >38°С и количество нейтрофилов менее 1000/мкл) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара. При развитии острого холинергического синдрома при отсутствии противопоказаний показано назначение 0.25 мг атропина сульфата п/к. Надлежит соблюдать осторожность при использовании лекарства у пациентов с бронхиальной астмой.
У пациентов с указаниями в анамнезе на развитие острого холинергического синдрома, в т.ч. и в тяжелой форме, перед назначением Иритена рекомендовано профилактическое назначение противорвотных препаратов. Так как лекарственная форма лекарства в роли вспомогательного вещества содержит D-сорбитол, Иритен запрещено использовать у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациентов нужно предупредить о возможности возникновения во время лечения Иритеном головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 ч после введения лекарства. При возникновении этих симптомов пациентам предлогается воздержаться от управления автомобилем и иными механизмами.
Симптомы: основные ожидаемые проявления передозировки - нейтропения и диарея. Сообщалось о случаях передозировки при дозах, превышающих где-то в 2 раза терапевтический уровень, с возможным смертельным исходом.
Лечение: специфический антидот неизвестен. Проводят симптоматическую терапию. В случае передозировки больного надлежит госпитализировать и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов.
Так как Иритен обладает антихолинэстеразной активностью, вероятно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при совместном использовании с суксаметонием и антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады при сочетании с недеполяризующими миорелаксантами.
Фармацевтическое взаимодействие Иритен не надлежит смешивать с иными лекарствами в одном флаконе.
Список Б.Препарат надлежит хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С. Срок годности – 2 года.