Раствор для приема внутрь прозрачный, желтого цвета. 1 мл ривастигмин (в форме гидротартрата) 2 мг. Вспомогательные вещества: натрия бензоат, лимонная кислота, натрия цитрат, хинолиновый желтый (Е104), вода очищенная.
Клинико-фармакологическая группа: Селективный ингибитор ацетилхолинэстеразы головного мозга. Препарат для лечения деменции.
Фармакологическое воздействие
Селективный ингибитор ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга, применяемый для лечения болезни Альцгеймера и деменции при болезни Паркинсона.
Было показано, что ривастигмин замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами. При этом ривастигмин селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе, и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Экселон может оказывать положительное воздействие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, в частности, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона.
Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, принимающего участие в амилоидогенезе, и, таким образом, замедлять формирование амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера. Экселон взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента.
Было показано, что у молодых здоровых мужчин после приема лекарства в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1.5 ч. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню где-то через 9 ч.
Показано, что активность бутирилхолинэстеразы в СМЖ у молодых здоровых добровольцев ингибируется обратимо и восстанавливается до исходной через 3.6 ч. У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование Экселоном активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз (а именно до наивысшей дозировки по 6 мг 2 раза/сут). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; дозировка 6 мг 2 раза/сут вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный результат Экселона сохранялся в течении 12 мес терапии (максимальный изученный период).
Была показана статистически значимая корреляция между степенью ингибирования Экселоном обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом, именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшениями результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции. Эффективность терапии Экселоном при болезни Альцгеймера была показана у заболевших с легкой и умеренной выраженностью деменции (балл по краткой шкале оценки психического статуса - 10-24). По данным клинических исследований терапия Экселоном приводит к значимому улучшению когнитивных функций (внимания, памяти, речи), функционального статуса и активности в повседневной жизни, а также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений (таких как ажитация, плаксивость, иллюзии, галлюцинации).
Исследования показали, что результат терапии Экселоном отмечается приблизительно на 12-ой неделе и сохраняется в течение 6 месяцев терапии, при этом за аналогичный период времени в группе пациентов, получавших плацебо, наблюдалось ухудшение соответствующих показателей. При деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, эффективность Экселона была продемонстрирована в плацебо контролируемом исследовании длительностью 24 недели у пациентов с легкой и умеренной степенью деменции (балл по краткой шкале оценки психического статуса - 10-24).
У пациентов, получавших Экселон, наблюдалось улучшение когнитивных функций (внимания, памяти, речи), при этом у пациентов, получавших плацебо, аналогичные показатели ухудшались (различия статистически значимы).
Всасывание
Ривастигмин быстро и полностью всасывается. Cmax в плазме достигается где-то через 1 ч. Вследствие взаимодействия ривастигмина с ферментом-мишенью при увеличении дозировки лекарства повышение его биодоступности в 1.5 раза превышает ожидаемое (для данного увеличения дозировки). После приема дозировки 3 мг абсолютная биодоступность составляет около 36%.
При приеме Экселона в форме раствора вместе с пищей всасывание ривастигмина замедляется (время достижения Cmax увеличивается на 74 мин); Cmax снижается на 43 %; при этом AUC увеличивается приблизительно на 9%.
Распределение
Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (приблизительно на 40%). Легко проникает через ГЭБ. Кажущийся Vd составляет 1.8-2.7 л/кг.
Метаболизм
Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется (T1/2 из плазмы составляет около 1 ч), главным образом, путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита. In vitro у этого метаболита установлена минимальная возможность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 вовлечены в метаболизм ривастигмина в минимальной степени. Этим данным соответствуют и наблюдения, свидетельствующие об отсутствии у человека взаимодействия ривастигмина с лекарственными лекарствами, метаболизирующимися при участии цитохрома Р450.
Выведение
Ривастигмин выводится, главным образом, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче не обнаруживается. Через 24 ч после приема выводится более 90% дозировки. С калом выводится менее 1% дозировки. У пациентов с болезнью Альцгеймера кумуляции ривастигмина или его декарбамилированного метаболита не отмечается.
Фармакокинетика у заболевших приклонного возраста
Хотя биодоступность ривастигмина у лиц приклонного возраста выше, чем у здоровых молодых добровольцев, несмотря на то у пациентов с болезнью Альцгеймера в возрасте от 50 до 92 лет в проведенных клинических исследованиях не было выявлено изменений биодоступности, связанных с возрастом.
Экселон надлежит принимать 2 раза/сут, во время завтрака и ужина. Начальная рекомендуемая дозировка составляет по 1.5 мг 2 раза/сут. При использовании лекарства у заболевших, особенно чувствительных к воздействию холинергических препаратов, лечение надлежит начинать с применения лекарства в дозе 1 мг 2 раза/сут.
Подбор дозировки
Начальная рекомендуемая дозировка - по 1.5 мг (0.75 мл раствора) 2 раза/сут. Если по прошествии минимум 2 недель лечения отмечается хорошая переносимость этой дозировки, она может быть увеличена до 3 мг (1.5 мл раствора) 2 раза/сут. В случае хорошей переносимости принимаемой больным дозировки вероятно дальнейшее ее увеличение - до 4.5 мг (2.25 мл раствора) 2 раза/сут и далее до 6 мг (3 мл раствора) 2 раза/сут - с интервалом времени не менее 2 недель после каждого увеличения дозировки. Нежелательные явления, а именно тошнота, боли в животе, снижение аппетита или снижение массы тела, наблюдающиеся во время лечения, могут уменьшиться после пропуска приема 1 или нескольких доз лекарства.
Если же нежелательные явления сохраняются, суточную дозу лекарства надлежит понизить до предыдущей нормально переносимой больным дозировки. Поддерживающая дозировка составляет от 1.5 до 6 мг 2 раза/сут. С целью достижения наилучшего терапевтического эффекта дозу лекарства надлежит сохранять на максимальном нормально переносимом уровне. Наибольшая суточная дозировка составляет 12 мг (по 6 мг 2 раза/сут). Возобновление приема лекарства после перерыва. Если перерыв в приеме лекарства составил несколько дней и более, возобновлять лечение надлежит с начальной дозировки для уменьшения риска возобновления побочных реакций (в частности, тяжелой рвоты). Постепенное увеличение дозировки проводят ступенчато, как описано выше.
У пациентов с нарушениями функции почек или печени коррекции режима дозирования лекарства не требуется.
Способ применения раствора для приема внутрь
Необходимое количество раствора надлежит извлекать из флакона при помощи прилагаемого к нему дозатора. Раствор возможно принимать непосредственно из дозатора. Равные дозировки лекарства, применяемые в виде капсул и в виде раствора для приема внутрь, являются взаимозаменяемыми.
Побочное воздействие
Наиболее часто сообщалось о нежелательных явлениях со стороны пищеварительной системы: тошнота (38%), рвота (23%), как правило в период подбора дозировки. По данным клинических исследований нежелательные явления со стороны пищеварительной системы и уменьшение массы тела чаще отмечались у женщин.
У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию Экселоном, отмечались нежелательные реакции. Частота появления нежелательных явлений оценивалась следующим образом: возникающие "очень часто" - ≥10%, "часто" - ≥1-10%, "иногда" - ≥0.1% - <1% "редко" - ≥0.01-0.1%, "очень редко" - <0.01%, включая отдельные сообщения.
Безопасность применения Экселона при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат возможно назначать при беременности только в тех случаях, когда ожидаемый успех лечения превосходит потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли ривастигмин с грудным молоком. Поэтому во время применения лекарства надлежит отказаться от грудного вскармливания. Экспериментальные исследования показали, что ривастигмин не имеет тератогенных свойств.
Использование при нарушениях функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени коррекции режима дозирования лекарства не требуется. Экселон противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку его использование в данной популяции не изучено.
Использование при нарушениях функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек коррекции режима дозирования лекарства не требуется.