Этопозид
Фармакологическое воздействие:
Противоопухолевый препарат из группы производных подофиллотоксина. Оказывает цитотоксическое воздействие за счет повреждения ДНК. Этопозид специфичен в отношении следующих фаз митотического цикла: блокирует G2 фазу, вызывает гибель клеток в G2 фазе и поздней S-фазе. Этопозид не ингибирует сборку микротрубочек. Высокие концентрации (10 мкг/мл и выше) вызывают лизис клеток на входе в митоз. Низкие концентрации (0.3–10 мкг/мл) ингибируют вхождение клеток в профазу.
Фармакокинетика:
После в/в введения значения максимальной концентрации этопозида в плазме и кривые «концентрация-время» демонстрируют значительные индивидуальные колебания. Связывание с белками плазмы составляет где-то 90% (при концентрации 10 мкг/мл). Кажущийся объем распределения при достижении равновесной концентрации варьирует от 7 до 17 л/кв.см у взрослых и от 5 до 10 л/м 2 у детей. Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, в слюне, ткани печени, селезенке, почках, миометрии, в тканях мозга (в т.ч. в опухолях). Данные о выделении лекарства с грудным молоком отсутствуют. Препарат проникает через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости колеблются от неопределяемых до значений, составляющих 5% от концентрации в плазме. Немногочисленные данные позволяют предположить, что этопозид поступает в ткань опухоли мозга быстрее, чем в здоровую ткань мозга. Было показано, что концентрации этопозида в здоровой ткани легких выше, чем в легочных метастазах, а уровни, достигаемые в первичных опухолях миометрия сходны с таковыми в здоровой ткани миометрия. Препарат активно метаболизируется в организме. После в/в введения фармакокинетические параметры описываются 2-х фазной моделью. Но некоторые данные позволяют предположить наличие пролонгированной третьей фазы. У взрослых с правильной функцией почек и печени T1/2 в среднем составляет 0.6–2 ч в начальной фазе и 5.3–10.8 ч в терминальной фазе. У детей с правильной функцией печени и почек время полувыведения в среднем составляет 0.6–1.4 ч в начальной фазе и 3–5.8 ч в терминальной фазе. Приблизительно 40–60% дозировки экскретируется с мочой в виде неизмененного вещества и метаболитов в течение 48–72 ч; менее 2–16% — с калом в течение 72 ч.
Этопозид - показания к применению:
Герминогенные опухоли (опухоли яичка, хориокарциономы /рак, возникший из клеток наружного слоя зародыша - трофобластов/); рак яичников; мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого; болезнь Ходжкина (рак лимфатической системы, при котором в лимфатических узлах и внутренних органах образуются плотные образования, состоящие из быстро растущих клеток) и неходжкинские лимфомы (рак, происходящий из лимфоидной ткани); рак желудка (этопозид используют как для монотерапии, так и в составе комбинированной терапии).
Этопозид - способ применения:
Препарат прописывают внутрь в течение 21 дня в дозе 50 мг/мкв. поверхности тела в сутки ежедневно; затем в той же дозе - на 28-й день. Возможны 4-6 повторных курса. Раствор для приема внутрь готовят с использованием только воды.
Для внутривенных инфузий используют растворы с концентрацией активного вещества зачастую 0,2 мг/мл (реже -до 0,4 мг/мл). Для приготовления инфузионного раствора с концентрацией 0,2 мг/мл концентрат разводят 5% раствором глюкозы или физиологическим раствором в соотношении 1: 100. Длительность инфузий может составлять от 30 мин до 2 ч. Рекомендуются следующие схемы парентерального (минуя пищеварительный тракт) применения этопозида: 1). по 50-100 мг/м кв. в течение 5-ти дней подряд; повторый курс через 2-3 недели; 2). на 1-й, 3-й и 5-й день -по 120-150 мг/м кв.; повторный курс через 2-3 недели.
Интервалы в лечении устанавливают индивидуально, в зависимости от восстановления гемопоэза (функции кроветворения), исходя из количества лейкоцитов, тромбоцитов. Зачастую этот период составляет 3-4 недели. Дозировка может быть изменена с учетом эффективности лекарства и его переносимости.
Инфузионный раствор готовят непосредственно перед применением, недопустимо его хранение более 48 ч. Этопозид несовместим с иными лекарственными средствами.
Лечение препаратом должно проводиться в условиях специализированного стационара (больницы) врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.
У пациентов с нарушениями функции почек дозу лекарства понижают в соответствии с клиренсом креатинина (скоростью очищения крови от конечного продукта азотистого обмена -креатинина). У пациенток детородного возраста нужно использовать эффективные методы контрацепции (профилактики беременности) во время лечения препаратом и в течение 3-х месяцев после его окончания.
Этопозид - побочные действия:
По объединенным данным различных исследований, включавших 2081 пациента, получавшего этопозид в роли монотерапии как внутрь, так и в/в с использованием различных режимов дозирования при лечении разных злокачественных новообразований, наблюдались следующие побочные эффекты.
Гематологическая токсичность: лейкопения менее 1Ї109/л (3–17%), лейкопения менее 4Ї109/л (60–91%), тромбоцитопения менее 50Ї109/л (1–20%), тромбоцитопения менее 100Ї109/л (22–41%), анемия (0–33%).
Миелосупрессия считается дозозависимым и дозолимитирующим эффектом. В случае лейкопении максимальное снижение числа гранулоцитов зачастую наблюдается через 7–14 дней после введения. Наименьший уровень тромбоцитов отмечается через 9–16 дней после введения. Восстановление функции костного мозга происходит зачастую к 20-му дню. О кумулятивной миелосупрессии не сообщалось.
Были отмечены редкие случаи острого лейкоза (как с предлейкозной фазой, так и без нее) у пациентов, получавших этопозид в монотерапии или в сочетании с иными противоопухолевыми лекарствами.
Гастроинтестинальная токсичность: тошнота и рвота (31–43%), боль в животе (0–2%), анорексия (10–13%), диарея (1–13%), стоматит (1–6%), гепатотоксичность (0–3%), в т.ч. транзиторная гипербилирубинемия, повышение уровня печеночных трансаминаз.
Тошнота и рвота – наиболее часто возникающие побочные эффекты зачастую умеренной или средней степени выраженности, требующие отмены лечения у 1% пациентов, зачастую немногим более выражены при пероральном приеме, нежели при в/в введении. Для контроля этих побочных эффектов показаны противорвотные средства.
Гипотензия: (1–2%).
После быстрого в/в введения отмечалась транзиторная гипотензия, не связанная с кардиотоксичностью или ЭКГ-изменениями. Для предотвращения этого осложнения предлогается проводить инфузию этопозида медленно (в течение 30–60 мин). При возникновении гипотензии зачастую прекращают инфузию и вводят жидкости или проводят другую поддерживающую терапию. При возобновлении введения скорость вливания надлежит уменьшить.
Аллергические реакции: (1–2%).
Анафилактоидные реакции: озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и/или снижение АД — отмечались у 0,7–2% пациентов при в/в введении этопозида и у ≤1% пациентов при приеме внутрь. Эти реакции зачастую наблюдались во время или сразу после введения этопозида (см. "Меры предосторожности"). Сообщалось также о случаях гипертензии и/или приливов крови к лицу. Нормализация АД зачастую происходит в течение нескольких часов после прекращения инфузии этопозида.
Иногда возникали отечность лица или языка, кашель, обильное потоотделение, цианоз, ощущение сдавливания в горле, ларингоспазм, боль в спине, потеря сознания. О возникновении апноэ, связанного с гиперчувствительностью, сообщалось редко. В нечастых случаях анафилаксия может приводить к летальному исходу.
Дерматологические реакции: обратимая алопеция (8–66%), иногда приводящая к полной потере волос. При применении в рекомендованных дозах могут наблюдаться сыпь, крапивница и/или зуд. При применении этопозида в дозах, находящихся в стадии исследования, сообщалось о развитии генерализованных зудящих эритематозных пятнисто-папулезных высыпаний, сопровождающихся периваскулитом.
Другие токсические проявления. Периферическая нейротоксичность (1–2%). Изредка отмечаются: остаточный привкус во рту, лихорадка, пигментация, дисфагия, слепота коркового генеза; наблюдался рецидив лучевого дерматита (1 случай), метаболический ацидоз, токсическое воздействие на ЦНС (необычная усталость, затруднение при ходьбе, ощущение онемения или покалывания в пальцах рук и ног, слабость), мышечные судороги, гиперурикемия; флебит (боль в месте инъекции), при попадании под кожу – выраженное местнораздражающее воздействие.
Этопозид - противопоказания:
Гиперчувствительность, нарушения функции печени и почек, миелосупрессия, ветряная оспа, поражение слизистой, сердечные аритмии, беременность, лактация, возраст (до 2 лет).
Лекарственное взаимодействие:
этопозид совместим с 5% раствором глюкозы и физиологическим раствором. Не надлежит смешивать с растворами, имеющими щелочные значения pH.
Этопозид - форма выпуска:
Концентрат для инфузий и приготовления раствора для приема внутрь во флаконах по 2,5 мл (50 мг); 5 мл (100 мг) и 10 мл (200 мг).
Этопозид - условия хранения:
Список А. В защищенном от света месте.
Этопозид - синонимы:
Вепезид, Эпиподофиллотоксин, Вепсид, Веспид, Этозид, Цитопозид, Этопозид-Тева, Веро-Этопозид, Этопозид-Эбеве, Ластет, Этопос, Фитозид, Этопозид-ЛЭНС.
Этопозид - состав:
4-Деметилпиподофиллотоксин 9-[4, 6- O-R)-этилиден]- b -D-гликопиранозид.
1 мл лекарства содержит 0,02 г этопозида.
Этопозид - дополнительно:
Особые указания:
Этопозид надлежит использовать только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими лекарствами и только в тех случаях, когда потенциальные выгоды от применения терапии этопозидом превышают риск появления тяжелых побочных эффектов. Должны иметься необходимые средства для адекватного лечения осложнений в случае их появления. С осторожностью прописывают препарат больным с легкими и умеренными нарушениями функции печени, т.к. у этой категории пациентов повышается риск развития миелотоксичности. При назначении лекарства больным с нарушением функции почек надлежит несколько понизить дозу и осуществлять регулярный контроль функции почек. Общий клинический анализ крови надлежит проводить до начала лечения этопозидом, через соответствующие интервалы в ходе лечения (в частности, через две недели) и перед каждым последующим курсом введения лекарства. Лечение этопозидом надлежит приостановить в том случае, если число тромбоцитов снизится до 50000/куб.мм или абсолютное число нейтрофилов снизится ниже 500/куб.мм, или если число лейкоцитов упадет ниже 3000 в куб.мм. Терапия при наличии показаний может быть возобновлена после возвращения числа клеток крови к приемлемому уровню. Надлежит учитывать, что комбинированная химиотерапия может повышать риск угнетения костного мозга и должна применяться с осторожностью. Если перед назначением этопозида проводилась лучевая или химиотерапия, то пациенту нужно дать достаточное время для восстановления костного мозга. При применении лекарства повышается способность появления инфекционных заболеваний. Гипотензивная реакция может быть уменьшена за счет увеличения времени инфузии. Заболевших надлежит предупредить о возможности тошноты и об обратимости облысения, возникающего в результате терапии этопозидом. Надлежит избегать экстравазации лекарства, поскольку он оказывает выраженное раздражающее воздействие на окружающие ткани. При возникновении экстравазации надлежит срочно прекратить инъекцию и оставшуюся порцию лекарства ввести в другую вену. Безопасность и эффективность применения этопозида у детей не установлена. Полисорбат 80 (содержащийся в роли растворителя) вызывал тяжелые побочные реакции у недоношенных детей. В экспериментальных исследованиях было показано, что этопозид оказывает тератогенное, мутагенное и эмбриотоксическое воздействие. Женщинам детородного возраста, получающим этопозид надлежит рекомендовать избегать зачатия. При применении этопозида в период лактации предлогается прекратить кормление грудью. Предполагают, что риск и/или тяжесть периферической нейропатии могут увеличиваться при применении этопозида одновременно с иными потенциально нейротоксичными лекарствами (в частности, винкристином). Этопозид в концентрации 0.4 мг/мл в 5% \'декстрозе или 0.9% растворе натрия хлорида стабилен в течение 24 ч при хранении при температуре от 2 до 8C. При работе с этопозидом надлежит надевать защитный халат, маску, перчатки и защищать глаза соответствующим образом. При случайном контакте раствора с кожей и слизистыми пораженную область нужно срочно тщательно промыть водой с мылом. Беременные сотрудницы не должны работать с такими цитотоксическими веществами, как этопозид. Имеются сообщения, что пластмассовые устройства, выполненные из акрила или акрилонитрилбутадиенстирола, ломаются и протекают при применении неразведенного лекарства этопозида для инъекций. Передозировка — не есть информации о случаях передозировки этопозида у человека. Гематологические и желудочно-кишечные побочные явления будут основными проявлениями передозировки этопозида. Лечение должно быть симптоматическим. Антидот неизвестен.
Важно!
Перед применением лекарства Этопозид вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция предназначена исключительно для ознакомления.