Эзетрол
Ezetimibe
Лекарственная форма, состав и упаковка
Таблетки капсулообразной формы, от белого до почти белого цвета.
1таб. эзетимиб - 10 мг
Вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия лаурилсульфат. 7 шт. - блистеры (1) - коробки картонные. 7 шт. - блистеры (2) - коробки картонные. 7 шт. - блистеры (4) - коробки картонные. 14 шт. - блистеры (1) - коробки картонные. 14 шт. - блистеры (2) - коробки картонные. 14 шт. - блистеры (4) - коробки
Гиполипидемический препарат для приема внутрь. Селективно ингибирует абсорбцию холестерина и некоторых растительных стиролов в кишечнике.
При поступлении в тонкий отдел кишечника эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкой кишки и препятствует всасыванию холестерина, что приводит к уменьшению поступления холестерина из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы холестерина в печени и увеличивается выведение холестерина из крови. Эзетрол не увеличивет экскрецию желчных кислот (в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты) и не ингибирует синтез холестерина в печени (в отличие от статинов). Эзетрол понижает абсорбцию холестерина в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо. За счет снижения абсорбции холестерина в кишечнике эзетимиб понижает поступление холестерина в печень. Статины понижают синтез холестерина в печени. За счет двух различных механизмов действия препараты этих двух классов при совместном назначении обеспечивают дополнительное снижение уровня холестерина. Эзетрол, назначаемый в комбинации со статинами, понижает уровень общего холестерина, ЛПНП, аполипопротеина-В и триглицеридов и увеличивет уровень ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или симвастатин, назначаемые раздельно.
Клинические исследования показали, что увеличенный уровень общего холестерина, ЛПНП и аполипопротеина-В - главного белкового компонента ЛПНП - способствует развитию атеросклероза. Кроме того, пониженный уровень Хс-ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. В эпидемиологических исследованиях установлено, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от уровня общего холестерина и ЛПНП ив обратной зависимости от уровня ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые холестерином и триглицеридами, включая ЛПОНП, ЛППП и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза. Для определения избирательности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания холестерина была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб не оказывал влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, жирорастворимых витаминов А и D.
Всасывание
После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в тонкой кишке и печени с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронида). Maх/ эзетимиб-глюкуронида достигается через 1-2 ч, эзетимиба - через 4-12 ч. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимо в воде.
Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в дозе 10 мг.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет 99.7% и 88-92% соответственно.
Метаболизм
Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонкой кишке и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдается у всех исследованных видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови, и составляющими где-то 10-20% и 80-90% от общего содержания лекарства в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы в условиях интенсивной кишечно-печеночной рециркуляции.
Выведение
После приема внутрь 20 мг меченого 14С-эзетимиба уровень суммарного эзетимиба в плазме крови составил 93% от общей радиоактивности плазмы крови. Через 48 ч радиоактивные следы лекарства в плазме крови не определялись. T1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 ч.
В течение 10 дней от общего количества принятой дозировки с калом выводится около 78%, с мочой - около 11%.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетические данные для детей в возрасте до 10 лет отсутствуют. Всасывание и метаболизм эзетимиба у детей, подростков в возрасте 10-18 лет и взрослых одинаковы. Поданным измерения концентрации суммарного эзетимиба фармакокинетические показатели у подростков и взрослых не отличались.
У пожилых пациентов в возрасте старше 65 лет концентрация в плазме крови суммарного эзетимиба где-то в 2 раза выше, чем у молодых (от 18 до 45 лет). Степень снижения уровня ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у пожилых и молодых пациентов, получавших препарат эзетрол.
Концентрация эзетимиба в плазме крови несколько выше (менее 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ЛПНП и профиль безопасности сравним у пациентов обоего пола, получающих лечение эзетимибом. Поэтому коррекции дозировки лекарства для мужчин или женщин не требуется.
Перед началом лечения и во время всего периода терапии эзетролом пациенты должны соблюдать гиполипидемическую диету. Препарат принимают внутрь в любое время дня, независимо от приема пищи.
Рекомендуемая дозировка эзетрола в роли монотерании или в комбинации со статинами составляет 10 мг 1 раз/сут. Эзетрол возможно принимать как во время, так и между приемами пищи.
При сопутствующей терапии секвестрантами жирных кислот препарат прописывают по 10 мг 1 раз/сут не позднее чем за 2 ч до приема секвестрантов жирных кислот или не раньше чем через 4 ч после их приема.
У пожилых пациентов и пациентов с нарушениями функции почек подбора дозировки не требуется.
В клинических исследованиях длительностью от 8 до 14 недель, показана хорошая переносимость эзетрола при приеме в дозе 10 мг/сут в роли монотерапии или в комбинации со статинами.
Нежелательные эффекты были легкими и преходящими; общая частота побочных эффектов и частота случаев отмены лекарства не отличались от таковых при приеме плацебо. У пациентов, принимавших Эзетрол в виде монотерапии или в комбинации со статином, в 1-10% случаев выявлялись следующие нежелательные эффекты, связанные с действием лекарства.
При монотерапии эзетролом: головная боль, боль в животе, диарея.
При комбинированной терапии Эзетролом и статином: головная боль, утомляемость, боль в животе, запор, диарея, вздутие живота, тошнота, повышение активности ACT и АЛТ, миалгия.
Со стороны лабораторных показателей: частота клинически значимого повышения печеночных трансаминаз (АЛТ и/или ACT в 3 или более раз). Повышение трансаминаз зачастую бессимптомное, не сопровождается развитием холестаза и протекает как при продолжении лечения, так и после отмены лекарства. Частота появления клинически значимого повышения КФК у пациентов, получавших препарат эзетрол в виде монотерапии, была сходна с данным показателем у заболевших, получавших плацебо или статин в виде монотерапии. При использовании эзетрола в клинической практике отмечались следующие нежелательные реакции: ангионевротический отек, кожная сыпь, повышение КФК, печеночных ферментов, гепатиты, тромбоцитопения, панкреатит, тошнота, миалгия; очень редко - миопатия, рабдомиолиз.
С осторожностью надлежит назначать препарат пациентам, получающим циклоспорин. При назначении эзетрола в комбинации со статином для контроля противопоказаний нужно следовать инструкциям по применению назначенного статина.
Клинические данные о использовании лекарства эзетрол при беременности отсутствуют. Поэтому использование эзетрола при беременности не предлогается. В случае наступления беременности прием эзетрола надлежит прекратить. Данных о выведении эзетимиба с грудным молоком у женщин не есть. При необходимости использовании лекарства в период лактации надлежит решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
В экспериментальных исследованияхна животных с введением эзетимиба не выявлено прямого и опосредованного неблагоприятного воздействия на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином и аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным кроликам с небольшой частотой отмечались дефекты развития скелета у плода.
В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выводится с грудным молоком. В связи с этим эзетрол не предлогается использовать у кормящих матерей.
Надлежит учитывать, что если эзетрол прописывают совместно с гиполипидемическими средствами класса статинов, нужно внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению данного статина.
При назначении эзетрола вместе со статином контроль функции печени надлежит проводить в начале лечения, в дальнейшем - в соответствии с рекомендациями для данного статина. При необходимости одновременного назначения эзетрола с циклоспорином надлежит контролировать концентрацию последнего в плазме крови.