Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, овальные, с выдавленным на одной стороне торговым знаком фирмы Эббот и "AL". 1 таб. лопинавир 200 мг ритонавир 50 мг. Вспомогательные вещества: коповидон К28, сорбитана лаурат, кремния диоксид коллоидный; 2 слой (натрия стеарилфумарат, кремния диоксид коллоидный). Состав пленочной оболочки: краситель Opadry красный (гипромеллоза 6 mPa, титана диоксид, макрогол 400, гипролоза, гипромеллоза 15 mPa, тальк, кремния диоксид коллоидный, макрогол 3350, краситель железа оксид (E172), полисорбат 80.
Капсулы мягкие желатиновые, оранжевого цвета, овальные, с напечатанным черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот и "РК"; содержимое капсул - прозрачная жидкость без посторонних частиц. 1 капс. лопинавир 133.3 мг ритонавир 33.3 мг. Вспомогательные вещества: олеиновая кислота, пропиленгликоль, макрогола глицерилгидроксистеарат, вода очищенная. Состав оболочки: желатин, смесь сорбитола и глицерола безводная, титана диоксид, краситель солнечный закат желтый, триглицериды среднецепочные, лецитин, чернила черные, вода очищенная.
Раствор для приема внутрь светло-желтого или желтого цвета, прозрачный. 1 мл лопинавир 80 мг ритонавир 20 мг. Вспомогательные вещества: макрогола глицерилгидроксистеарат, натрия хлорид, натрия цитрат, натрия сахаринат, калия ацесульфам, лимонная кислота безводная, этанол, пропиленгликоль, левоментол, повидон К-30, глицерол, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы, ароматизатор магнасвит 110 (2Х), масло ментоловое, ароматизатор ванильный, вкусовая добавка синтезированная, вода очищенная. Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.
Фармакологическое воздействие
Комбинированный противовирусный препарат.
Лопинавир - ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует синтезу вирусных белков, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.
Ритонавир - ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека. Ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A4 метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови.
Резистентность
Развитие резитентности к лопинавиру/ритонавиру изучалось как у пациентов, не получавших раньше антиретровирусную терапию (АРВТ), так и у пациентов, получавших раньше АРВТ (в т.ч. ингибиторы протеазы). В клинических исследованиях противовирусной активности лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших АРВТ, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.
Вот II фазе клинических исследований лекарства Калетра среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших раньше АРВТ, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ>400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии Калетрой; 3 из 4 пациентов получали раньше один ингибитор протеазы (нелфинавир, саквинавир, индинавир), 1 из 4 пациентов - множественную терапию ингибиторами протеазы (индинавир, саквинавир, ритонавир). Все 4 пациента имели, по крайней мере, 4 мутации, ассоцированные с резистентностью к ингибиторам протеаз до начала терапии Калетрой. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы.
Но, этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к ритонавиру. Перекрестная резистентность Есть недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии лопинавиром/ритонавиром.
В исследовании in vitro изучали активность лопинавира в отношении 112 клинических штаммов, выделенных у пациентов, у которых уровень РНК ВИЧ превышал 1000 копий/мл, несмотря на терапию одним или несколькими ингибиторами протеазы. Были идентифицированы следующие мутации гена протеазы ВИЧ, которые ассоциировались со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V, L90M. Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших раньше терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (обследование М98-957).
В этом исследовании по рандомизированной схеме пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС50 (концентрация лекарства, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0.5-96 раз выше ЕС50 для вируса дикого типа.
У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма - в 27.9 раза. Через 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пациентов, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно.
В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.
Кроме того, концентрация РНК ВИЧ в плазме была ≤400 копий/мл у 91% (21/23) пациентов, у которых исходные штаммы вирусов содержали до 5 мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к ингибиторам протеазы. В 13 из 23 случаев мутации определялись в положениях 82, 84 и/или 90. Концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл наблюдалась у 63% (17/27) пациентов, у которых исходные штаммы вирусов содержали 6 или более мутаций, в т.ч. в положениях 82, 84 и 90. Но, для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.
Фармакокинетические исследования лопинавира в комбинации с ритонавиром у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов не выявили сколько-нибудь значимых различий между этими двумя группами. Лопинавир практически полностью метаболизируется под влиянием изоферментов CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентрации в плазме крови. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут средние Css лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира в дозе 600 мг 2 раза/сут. EC50 лопинавира in vitro где-то в 10 раз ниже таковой ритонавира.
Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром. Всасывание У ВИЧ-позитивных пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 м г 2 раза/сут во время еды в течение 3 недель, средняя Cmax составила 9.8±3.7 мкг/мл и достигалась где-то через 4 ч после приема. Средняя пороговая концентрация (утром перед приемом очередной дозировки) в равновесном состоянии составила в среднем 7.1±2.9 мкг/мл, а Cmin - 5.5±2.7 мкг/мл. AUC лопинавира в течение 12 ч составляла в среднем 92.6±36.7 мкг/мл×ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена.
При приеме лопинавира/ритонавира после еды (500 ккал, 25% жира) в виде капсул или раствора концентрации лопинавира были сходными.
При приеме раствора лопинавира/ритонавира до еды средние AUC и Cmax лопинавира были на 22% ниже, чем при приеме капсул. Капсулы и раствор лопинавира/ритонавира биоэквивалентны после еды (пища с умеренным содержанием жира). Однократный прием лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг в виде капсул во время приема пищи с умеренным содержанием жира (500-682 ккал, 23-25% калорийности за счет жира) сопровождался увеличением AUC и Cmax лопинавира в среднем на 48 и 23% соответственно по сравнению с таковыми при приеме до еды.
При применении раствора лопинавира/ритонавира для приема внутрь соответствующее увеличение AUC и Cmax лопинавира составили 80 и 54%.
При приеме лопинавира/ритонавира с жирной пищей (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) AUC и Cmax лопинавира увеличивались на 97 и 43% (капсулы) и 130 и 56% (раствор) по сравнению с таковыми при приеме лекарства до еды. Чтобы увеличить биодоступность и свести к минимуму вариабельность фармакокинетики, капсулы и раствор лопинавир/ритонавир надлежит принимать во время еды.
При однократном приеме таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг с пищей AUC и Cmax существенно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме лекарства до еды. AUC увеличивается при приеме таблеток вместе с пищей с умеренным содержанием жира (500-682 ккал, 23-25% калорийности за счет жира) и высоким содержание жира (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) на 26.9% и 18.9% соответственно по сравнению с приемом до еды. Cmax увеличивается на 17.6% при приеме таблеток с умеренно жирной пищей, высокое содержание жира в пище существенно не изменяет Cmax. Поэтому таблетки лопинавир/ритонавир возможно использовать независимо от приема пищи.
Распределение
При Css в плазме крови лопинавир приблизительно на 98-99% связывается с белками. Лопинавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеином (AAG), так и с альбумином, но имеет более высокое сродство к AAG. В состоянии стабильного равновесия связь с белками остается постоянной при концентрациях, которые устанавливаются в крови после приема лекарства в дозе 400/100 мг 2 раза/сут, и не отличается у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных.
Метаболизм
Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием цитохромной системы Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A4. Ритонавир представляет собой мощный ингибитор CYP3A4 и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение концентрации лопинавира в плазме крови.
В плазме крови обнаруживается не менее 13 окислительных метаболитов лопинавира. Основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью, являются 4-окси- и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары. После однократного приема дозировки 400/100 мг лопинавира/ритонавира, меченого 14С-лопинавиром, 89% радиоактивности в плазме было связано с неизмененным препаратом. Концентрации лопинавира перед приемом очередной дозировки со временем снижаются и стабилизируются в течение 10-16 дней.
Выведение
После однократного приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг через 8 дней около 10.4±2.3% от принятой дозировки лопинавира обнаруживается в моче и 82.6±2.5% от принятой дозировки обнаруживается в фекалиях, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2.2% и 19.8%. После многократного приема менее, чем 3% дозировки лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5.98±5.75 л/ч. Применение 1 раз/сут. Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших раньше АРВТ. Лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг назначали в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром DF в дозе 300 мг.
Все препараты применяли 1 раз/сут. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг 1 раз/сут во время еды в течение 4 недель Cmax лопинавира достигалась где-то через 6 ч после приема и составляла в среднем 11.8±3.7 мкг/мл. Пороговая концентрация в равновесном состоянии (перед приемом утренней дозировки) составляла в среднем 3.2±2.1 мкг/мл, а Cmin в пределах интервала дозирования - 1.7±1.6 мкг/мл. AUC лопинавира в течение суток равнялась в среднем 154.1±61.4 мкг×ч/мл.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
По возрасту, по половой и расовой принадлежности различий в фармакокинетике у взрослых пациентов выявлено не было. Фармакокинетика лопинавира у пациентов приклонного возраста не изучалась.
Фармакокинетику раствора лопинавир/ритонавир для приема внутрь в дозе 300/75 мг/м2 2 раза/сут и 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут изучали у 53 детей в возрасте от 6 мес до 12 лет. При применении лекарства в дозе 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут без невирапина и в дозе 300/75 мг/м2 2 раза/сут с невирапином концентрация лопинавира в плазме была сходной с таковой у взрослых пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза/сут (без невирапина). Фармакокинетику лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут у детей не оценивали.
Равновесные AUC, Cmax и Сmin лопинавира составили соответственно 72.6±31.1 мкг×ч/мл, 8.2±2.9 и 3.4±2.1 мкг/мл после применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут без невирапина (n=12), а после применения лекарства в дозе 300/75 мг/м2 2 раза/сут с невирапином (n=12) - 85/8±36/9 мкг×ч/мл, 10±3.3 и 3.6±3.5 мкг/мл соответственно. Фармакокинетика лопинавира у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Но в связи с тем, что почечный клиренс лопинавира незначителен, не надлежит ожидать уменьшения общего клиренса лекарства при почечной недостаточности.
Лопинавир метаболизируется и выводится как правило печенью. При повторном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с легким или умереннымм нарушением функции печени отмечено повышение AUC и Cmax лопинавира на 30 и 20%, соответственно, по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с правильной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99.09 и 99.31% соответственно).
Фармакокинетика лопинавира не изучалась у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Синдром приобретенного иммунного дефицита (ВИЧ-инфекция), в составе комбинированной терапии:
Таблетки надлежит принимать внутрь, независимо от приема пищи: проглатывать целиком, их запрещено жевать или разламывать. Капсулы и раствор для приема внутрь надлежит принимать во время еды.
У детей с массой тела ≥40 кг (или с площадью поверхности тела >1.3 м2) таблетки Калетра используют в дозе 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут.
У детей с массой тела ≤40 кг (или с площадью поверхности тела <1.3 м2) предлогается использовать раствор Калетра для приема внутрь. Рекомендуемая дозировка раствора Калетра для приема внутрь у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет с массой тела от 7 до 15 кг составляет 12/3 мг/кг; с массой тела от 15 до 40 кг рекомендуемая дозировка составляет 10/2.5 мг/кг (что эквивалентно 230/57.5 мг/м2). Наибольшая дозировка у детей с массой тела ≥ 40 кг не должна превышать 400/100 мг (5 мл раствора Калетра для приема внутрь). Препарат прописывают 2 раза/сут во время приема пищи.
Применение лекарства Калетра 1 раз/сут у детей не изучалось. Рекомендации по дозированию раствора Калетра для приема внутрь на основании площади поверхности тела (м2).
У детей в возрасте от 6 мес до 12 лет рекомендуемая дозировка раствора Калетра для приема внутрь составляет 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут во время приема пищи. Наибольшая дозировка - 400/100 мг 2 раза/сут.
Для некоторых детей, получающих одновременно невирапин или эфавиренз, может потребоваться повышение дозировки до 300/75 мг/м2. Дозу отмеряют с помощью калиброванного шприца (дозатора). Сопутствующая терапия У взрослых применение таблеток, капсул и раствора для приема внутрь Калетра в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозировки.
В сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром, нелфинавиром таблетки Калетра возможно использовать в дозе 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут без коррекции дозировки. Если предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном применении с эфавирензом или невирапином предлогается увеличение дозировки лекарства до 533/133 мг (4 капс. или 6.5 мл раствора для приема внутрь). При одновременном применении с эфавирензом, невирапином, ампренавиром, нелфинавиром препарат Калетра не надлежит назначать 1 раз/сут.
Если у детей от 6 мес до 12 лет с массой тела от 7 до 15 кг предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном применении с эфавирензом или невирапином предлогается увеличение дозировки раствора для приема внутрь до 13/3.25 мг/кг 2 раза/сут; с массой тела от 15 до 45 кг предлогается увеличение дозировки лекарства до11/2.75 мг/кг 2 раза/сут; с массой тела ≥ 45 кг наибольшая дозировка лекарства не должна превышать 533/133 мг/кг 2 раза/сут.
Побочное воздействие
Наиболее часто у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, наблюдалась диарея легкой и средней степени тяжести. Более чем у 2% взрослых пациентов отмечались следующие умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся менее чем у 2% взрослых пациентов (связь с применением лекарства Калетра не установлена).
Дерматологические реакции: акне, доброкачественные новообразования кожи, изменения структуры ногтей, изменения цвета кожи, изъязвления кожи, кожный зуд, потливость, макуло-папулезная сыпь, себорея, сухость кожи, фурункулез, экзема, эксфолиативный дерматит, алопеция, стрии; единичные случаи - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.
Профиль побочных явлений у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, извращение вкуса, рвота и диарея.
С осторожностью надлежит использовать препарат при вирусном гепатите В и С, циррозе печени, легкой и умеренной печеночной недостаточности, повышении уровня печеночных ферментов, гемофилии А и В, дислипидемии (в т.ч. гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии), у пациентов приклонного возраста (старше 65 лет).
Применение лекарства при беременности вероятно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. При необходимости применения лекарства в период лактации надлежит решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
Калетра должна использоваться с осторожностью у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Рекомендуемой начальной дозой у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью считается 400/100 мг (3 капс.) 2 раза/сут во время еды.
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не надлежит назначать.
Применение при нарушениях функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозировки не требуется. Надлежит соблюдать осторожность у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
ГКС Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников, были описаны при одновременном применении Калетры с интраназальными и ингаляционным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном применении Калетры с иными ингаляционными ГКС, которые метаболизируются сходно с флутиказоном, такими как будесонид, не может быть исключено. Особую осторожность надлежит соблюдать при применении Калетры с любым ингаляционным или инатранзальным ГКС. Целесообразно рассматривать возможность назначения другого ГКС, особенно при необходимости в длительном лечении.
Средства, улучшающие эректильную функцию
Особую осторожность надлежит соблюдать при применении силденафила, тадалафила или варденафила у пациентов, принимающих Калетру, поскольку при одновременном применении этих препаратов вероятно значительное повышение их концентрации в плазме крови и развитие побочных эффектов (в т.ч. артериальная гипотензия, длительная эрекция).
Нарушение функции печени
Лопинавир/ритонавир как правило метаболизируются в печени. В связи с этим надлежит соблюдать осторожность при назначении этого лекарства пациентам с нарушенной функцией печени.
Применение Калетры не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных пациентов с HCV-инфекцией и легким или умеренным нарушением функции печени вероятно увеличение концентрации лопинавира в плазме приблизительно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы.
При наличии гепатита В или С или значительного повышения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. В клинической практике зарегистрированы случаи нарушения функции печени, в т.ч. с летальным исходом. Зачастую они наблюдались у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших различные лекарственных средства. Связь таких случаев с терапией Калетрой не установлена.
В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ, АЛТ особенно в первые месяцы после назначения лекарства.
Сахарный диабет/гипергликемия
В процессе постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические средства (или повышать их дозировки). Иногда развивался диабетический кетоацидоз.
У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с применением ингибиторов протеазы не представляется возможным.
Панкреатит
У пациентов, получавших Калетру, наблюдалось развитие панкреатита, в т.ч. на фоне возникновения выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Связь этого нежелательного явления с применением Калетры не установлена, несмотря на то, значительное повышение уровня триглицеридов считается фактором риска развития панкреатита.
У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, у пациентов с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения Калетрой. Резистентность/перекрестная резистентность
При изучении ингибиторов протеазы была зафиксирована перекрестная резистентность различной степени выраженности.
В настоящее время изучается воздействие лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии иными ингибиторами протеазы.
Гемофилия
У пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозировки фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.
Перераспределение жира
На фоне АРВТ наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением "горба буйвола", уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений неизвестны. Связь их с терапией не установлена.
Повышение уровня липидов
Лечение Калетрой приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения и регулярно во время терапии надлежит контролировать уровни триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия.
Синдром восстановления иммунитета
У пациентов, получавших комбинированную АРВТ, в т.ч. с использованием лекарства Калетра, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной АРВТ вероятно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (в т.ч. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.
Антимикобактериальные средства
Назначение рифампицина одновременно с Калетрой в таблетированной форме сопровождается дозозависимым снижением концентрации лопинавира в плазме по сравнению с применением Калетры в стандартной дозе 400/100 мг без рифампицина. Повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось при применении Калетры в более высоких дозах в сочетании с рифампицином. При одновременном применении с рифампицином Калетру надлежит назначать в стандартной дозе, по крайней мере, в течение 10 дней до назначения рифампицина, только после этого вероятно дальнейшее титрование дозировки Калетры в сторону увеличения. Нужно тщательно контролировать функцию печени.
Остеонекроз
Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (в т.ч. прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий ИМТ, выраженная иммуносупрессия).
Например, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной АРВТ. Поэтому таким пациентам нужно рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции. Количество пациентов старше 65 лет было недостаточным для оценки возможных отличий на лечение лопинвиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей надлежит соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.
Применение в педиатрии
Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 мес до 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут не изучалось у детей.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по изучению влияния лекарства Калетра на возможность к управлению автомобилем или на работу с движущимися механизмами не проводились.
В настоящее время клинический опыт острой передозировки лекарства у людей ограничен. Лечение: мероприятия, направленные на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента.
При необходимости - промывание желудка, введение активированного угля. Диализ малоэффективен (высокая степень связывания с белками). Специфического антидота нет. Раствор Калетра для приема внутрь содержит 42.4% (объемные проценты) спирта. Случайный прием раствора у ребенка может вызвать интоксикацию алкоголем.
Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A4 системы цитохрома Р450. Одновременное применение лекарства Калетра и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (в т.ч. дигидропиридиновыми антагонистами кальция, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессантами и сильденафилом) может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.
Риск значительного увеличения AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наиболее высок при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под влиянием изоферментов CYP3A и подвергаются метаболизму при первом прохождении через печень. Лопинавир/ритонавир в терапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 и CYP1A2. Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и вызывает повышение биотрансформации некоторых препаратов, метаболизирующихся под влиянием изоферментов под влиянием изоферментов системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.
Лопинавир/ритонавир метаболизируется под влиянием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта.
Другие препараты, ингибирующие изоферменты CYРЗА, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении кетоконазола. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) При одновременном применении с ритонавиром или применении лопинавира/ритонавира в комбинации со ставудином и ламивудином не было отмечено изменения фармакокинетики лопинавира. Диданозин предлогается принимать до еды. В связи с этим диданозин возможно назначать вместе с лопинавиром/ритонавиром вне приема пищи.
Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому вероятно снижение концентрации зидовудина и абакавира при одновременном применении с препаратом Калетра. Клиническое значение возможного взаимодействия неизвестно. Лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентраций тенофовира. Механизм взаимодействия неизвестен.
У пациентов, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, надлежит контролировать побочные эффекты последнего. При лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с НИОТ, наблюдались: повышение активности КФК, миалгии, миозит, редко - рабдомиолиз.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
У здоровых добровольцев, получавших невирапин и лопинавир/ритонавир, не наблюдалось изменения фармакокинетики лопинавира.
У ВИЧ-инфицированных детей наблюдалось снижение концентрации лопинавира при одновременном применении невирапина. Результат невирапина у ВИЧ-позитивных взрослых может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно. Лопинавир/ритонавир не надлежит использовать 1 раз/сут в комбинации с невирапином.
Увеличение дозировки лопинавира/ритонавира до 600/150 мг (3 таб.) 2 раза/сут в комбинации с эвафирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% и ритонавира от 56-92% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут без эвафиренза. Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изофермента CYP3A и, соответственно, понизить концентрации других ингибиторов протеазы, когда применяются в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Не предлогается применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут в комбинации с эвафирензом. Делавирдин может вызвать повышение концентраций лопинавира в плазме.
Ингибиторы протеазы
Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира. При лечении ампренавиром в дозе 750 мг 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение AUC и Сmin по сравнению с таковыми при применении ампренавира в дозе 1200 мг 2 раза/сут, при этом Cmax существенно не изменяется. Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира.
Лопинавир/ритонавир не надлежит использовать 1 раз/сут в комбинации с ампренавиром. Комбинированное применение лопинавира/ритонавира и фосампренавира сопровождается снижением концентраций фосампренавира и лопинавира. Адекватные дозировки препаратов при комбинированном применении не установлены (с точки зрения безопасности и эффективности).
Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается снижение Cmax и повышение Сmin по сравнению с таковыми при применении индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут, при этом AUC существенно не изменяется. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозировки индинавира. Лопинавир/ритонавир не надлежит использовать 1 раз/сут в комбинации с индинавиром.
Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации нелфинавира и его М8 метаболита. При одновременном применении нелфинавира в дозе 1000 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение Сmin по сравнению с таковыми при лечении нелфинавиром в дозе 1250 мг 2 раза/сут, при этом АUC и Cmax существенно не изменяются. Комбинация лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира.
Лопинавир/ритонавир не надлежит использовать 1 раз/сут в комбинации с нелфинавиром.
Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации саквинавира.
Антиаритмические средства
Концентрации амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром. Надлежит соблюдать осторожность при комбинации лекарства Калетра с вышеупомянутыми лекарствами и, по возможности, контролировать их концентрации в плазме крови. При одновременном применении с ритонавиром в дозе 300 мг каждые 12 ч существенно повышается концетрация дигоксина. Надлежит соблюдать осторожность при применении комбинации лекарства Калетра с дигоксином, а также контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.
Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT Концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина и кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Надлежит с особой осторожностью использовать препарат Калетра в комбинации с лекарствами, удлиняющими интервал QT.
Противоопухолевые средства
При одновременном применении с ритонавиром/лопинавиром могут повышаться концентрации в плазме винкристина и винбластина с последующим потенциальным увеличением частоты побочных эффектов, которые характерны для этих препаратов.
Антикоагулянты
Лопинавир/ритонавир может вызвать снижение концентрации варфарина. Предлогается контролировать международное нормализованное отношение (МНО).
Антидепрессанты
Комбинация ритонавира и тразодона может привести к повышению концентрации тразодона и развитию побочных эффектов (в т.ч. тошнота, головокружение, артериальная гипотензия, обморок). Одновременно с ингибитором изофермента CYP3A, таким как лопинавир/ритонавир, тразодон надлежит использовать осторожно, вероятно, с понижением дозировки.
Противосудорожные средства
Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин индуцируют изофермент CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не надлежит использовать 1 раз/сут в комбинации с вышеупомянутыми лекарствами. Одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира может сопровождаться умеренным снижением Css фенитоина. Надлежит контролировать концентрацию фенитоина в плазме при комбинированном лечении с лопинавиром/ритонавиром.
Противогрибковые средства
Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Использовать итраконазол и кетоконазол в высоких дозах (>200 мг/сут) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром не предлогается. Ритонавир в дозе 400 мг каждые 12 ч вызвал снижение равновесной AUC вориконазола в среднем на 39%. Не предлогается одновременное применение вориконазола с препаратом Калетра.
Антибактериальные средства
Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина.
У пациентов с нарушением функции почек или печени целесообразно снижение дозировки кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.
Антимикобактериальные средства
При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина (самого лекарства и активного 25-О-дезацетилового метаболита) повышаются в 3.5 и 5.7 раз соответственно. С учетом этих данных при лечении лопинавиром/ритонавиром предлогается снижение дозировки рифабутина на 75% (т.е. до 150 мг через день или 3 раза в неделю). Может потребоваться дополнительное снижение дозировки рифабутина. Учитывая значительное снижение концентрации лопинавира при одновременном применении с рифампицином, назначать рифампицин в комбинации с препаратом Калетра не надлежит.
Подобная комбинация может привести к ухудшению вирусологического ответа и потенциальному развитию резистентности к лопинавиру/ритонавиру, всему классу ингибиторов протеазы или другим антиретровирусным препаратам.
Антипаразитарные средства
При лечении лопинавиром/ритонавиром вероятно снижение терапевтической концентрации атовахона. Может потребоваться увеличение концентрации последнего. ГКС Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A и снижение концентрации лопинавира. Комбинация с лопинавиром/ритонавиром может привести к повышению концентрации флутиказона и снижению сывороточной концентрации кортизола. Дигидропиридиновые антагонисты кальция Сывороточные концентрации фелодипина, нифедипина и никардипина могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.
Средства, улучшающие эректильную функцию
Средства, улучшающие эректильную функцию, использовать надлежит при частом контроле побочных эффектов и в пониженных дозах: силденафил - 25 мг каждые 48 ч; тадалафил - не >10 мг каждые 72 ч; варденафил - не >2.5 мг каждые 72 ч. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирющихся под влиянием изофермента CYP3A, таких как ловастатин и симвастатин. Не предлогается комбинация лопинавира/ритонавира со статинами, поскольку увеличение концентраций статинов может привести к развитию миопатии, в т.ч. рабдомиолиза. Метаболизм аторвастатина менее зависим от изофермента CYP3A. При одновременном применении аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдается повышение Cmax и AUC аторвастатина в 4.7 и 5.9 раз соответственно. В комбинации с лопинавиром/ритонавиром аторвастатин надлежит использовать в минимальных дозах. Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено.
Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изоферментов CYP3A, поэтому они не должны взаимодействовать в лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в период терапии препаратом Калетра, предлогается использовать правастатин или флувастатин. Иммунодепрессанты Концентрации циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Предлогается более частый контроль концентраций иммунодепрессантов в плазме, пока их уровни в крови не стабилизируются.
Метадон
Лопинавир/ритонавир вызывает снижение концентрации метадона в плазме. Предлогается контроль концентрации метадона в плазме.
Оральные контрацептивы и пластыри
Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с оральными контрацептивами или пластырями, содержащими эстрогены, целесообразны другие или дополнительные меры контрацепции.
Клинически значимое взаимодействие не ожидается
Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, омепразолом и ранитидином. С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия с флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у пациентов с правильной функцией печени или почек.
Капсулы и раствор для приема внутрь надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С (в холодильнике). Срок годности – 2 года. Вне холодильника препарат возможно хранить при температуре не выше 25°С в течение 42 сут (6 недель), после этого остаток надлежит уничтожить.
Предлогается написать на флаконе с раствором для приема внутрь дату, когда препарат был извлечен из холодильника. Таблетки Калетра надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности – 2 года.