Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, удлиненной формы, двояковыпуклая; на одной стороне - гравировка "GS FC2", другая сторона - гладкая.
1 таб. абакавира сульфат 702 мг, что соответствует содержанию абакавира 600 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрий (тип А), магния стеарат.
Состав оболочки: опадрай оранжевый YS-1-13065-А (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, полисорбат 80, краситель закатно-желтый алюминиевый лак (Е110, СI 15985)).
Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.
Фармакологическое воздействие
Комбинированный противовирусный препарат. Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под влиянием внутриклеточных киназ до соответствующих трифосфатов (ТФ), которые выступают в роли активных метаболитов. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавира) являются субстратом и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Но основное противовирусное воздействие препаратов обусловлено встраиванием монофосфата в цепочку ДНК, которая в результате разрывается. Трифосфаты абакавира и ламивудина обладают существенно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клеток хозяина.
Обследование, в ходе которого 20 ВИЧ-инфицированных пациентов принимали абакавир (300 мг 2 ежедневно и 1 раз за 24 ч до взятия материла для проведения анализа), показало, что среднее геометрическое терминального внутриклеточного T1/2 карбовира-ТФ в равновесном состоянии составляет 20.6 ч. При этом среднее геометрическое T1/2 абакавира из плазмы в данном исследовании составило 2.6 ч. При приеме абакавира в дозе 600 мг 1 раз/ фармакокинетические показатели в равновесном состоянии были такими же как при приеме абакавира в дозе 300 мг 2 в перекрестном клиническом исследовании у 27 ВИЧ-инфицированных пациентов. Внутриклеточное содержание карбовир-ТФ в мононуклеарах периферической крови было выше при приеме абакавира в дозе 600 мг 1 раз/ по сравнению с приемом абакавира 300 мг 2 (увеличение AUC24, ss на 32 %, Cssmax - на 99%). У пациентов, принимавших ламивудин 300 мг 1 раз/ ежедневно, терминальный внутриклеточный T1/2 ламивудина-ТФ увеличился с 16 ч до 19 ч, а T1/2 ламивудина из плазмы увеличился с 5 ч до 7 ч. Обследование показателей фармакокинетики ламивудина, принимаемого в дозе 300 мг 1 раз/ в течение 7 дней, по сравнению с приемом ламивудина в дозе 150 мг 2 в течение 7 дней, проведенное с участием 60 здоровых добровольцев, показало, что значения AUC24, ss и Cssmax для внутриклеточной концентрации ламивудин-ТФ в мононуклеарах периферической крови были одинаковы, но минимальные значения при приеме ламивудина 300 мг 1 раз/ были ниже, чем при приеме ламивудина 150 мг 2 Вариабельность концентрации метаболитов ламивудина внутри клетки выше, чем в плазме. Эти результаты подтверждаются данными, полученными при приеме 300 мг ламивудина и 600 мг абакавира 1 раз/ ежедневно (эффективность и безопасность данной комбинации при приеме препаратов 1 раз/ ежедневно была также подтверждена и в ходе опорного клинического исследования CNA 30021).
Ламивудин проявляет синергизм с зидовудином, нормально подавляя репликацию ВИЧ в культуре клеток. В условиях in vitro абакавир проявляет синергизм в комбинации с ампренавиром, невирапином и зидовудином и воздействует аддитивно при комбинации с диданозином, зальцитабином, ставудином и ламивудином.
Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Эта мутация наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная терапия, включающая ламивудин. При мутации в кодоне М184 V существенно снижается восприимчивость к ламивудину и уменьшается возможность вируса к репликации in vitro. В исследованиях in vitro также показано, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к действию лекарства при возникновении у них впоследствии резистентности к действию ламивудина. Но клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не определено.
Абакавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 были отобраны в условиях in vitro. Они характеризуются особыми генотипическими изменениями в кодонах ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Резистентность вируса к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого увеличения ингибирующей концентрации в отношении 50% штаммов (IC50) в 8 раз относительно "дикого" штамма вируса) требуются множественные мутации вирусного генома. Резистентные к абакавиру изоляты также могут обладать пониженной чувствительностью к ламивудину, зальцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, но сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину.
Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином и антиретровирусными лекарствами других классов, в частности, ингибиторами протеазы (ИП) и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), маловероятно. Изоляты ВИЧ со сниженной чувствительностью к абакавиру были выделены у пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, у которых предшествующее лечение иными нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) было неэффективно. Клинические изоляты вируса, имеющие три или более мутации, связанные с резистентностью к НИОТ, скорее всего также устойчивы к абакавиру. Перекрестная резистентность, обусловленная M184V мутацией ОТ, ограничена классом нуклеозидных ингибиторов ОТ. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных изолятов ВИЧ-1, несущих только M184V мутацию.
Кивекса в форме таблеток биоэквивалентна абакавиру и ламивудину, применяемых в роли монопрепаратов. Это подтверждено данными сравнительного исследования биоэквивалентиости, в ходе которого здоровые добровольцы (n=30) однократно принимали препарат Кивекса (до еды) или 2 таблетки по 300 мг абакавира и 2 таблетки по 150 мг ламивудина (до еды), или Кивекса после приема пищи, содержащей большое количество жиров.
При приеме до еды не было выявлено значимых различий в степени всасывания (AUC и Cmax) каждого из компонентов. Также не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетических параметров в связи с приемом лекарства Кивекса до еды или вместе с пищей. Эти данные свидетельствуют о том, что препарат возможно принимать независимо от приема пищи.
Всасывание
Абакавир и ламивудин быстро и нормально всасываются после приема внутрь, Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина у взрослых при пероральном приеме составляет 83 % и 80 - 85 % соответственно. Среднее Tmax в сыворотке составляет около 1.5 ч и 1 ч для абакавира и ламивудина соответственно. После однократного приема внутрь 600 мг абакавира средняя Cmax в плазме крови составляет 4.26 мкг/мл, а средняя AUC∞ - 11.95 мкг х ч/мл. После многократного перорального приема ламивудина в дозе 300 мг 1 раз/ в течение 7 дней средняя Cssmax составляет 2.04 мкг/мл, а средняя AUC24 – 8.87 мкг х ч/мл.
Распределение
Исследования показали, что при внутривенном введении средний кажущийся объем распределения абакавира и ламивудина составляет 0.8 и 1.3 л/кг соответственно. In vitro изучение связывания с белками плазмы показало, что при введении в терапевтических концентрациях абакавир плохо или умеренно (около 49%) связывается с белками плазмы человека. Ламивудин демонстрирует линейное изменение фармакокинетических показателей при применении терапевтических доз и плохо связывается с белками плазмы (менее 36%). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с иными лекарственными лекарствами за счет вытеснения из связи с белками плазмы.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в ЦНС и в спинномозговую жидкость (СМЖ). Исследования показали, что соотношение AUC для СМЖ и плазмы составляет от 30% до 44% от значения AUC для плазмы. Cmax абакавира в СМЖ при приеме лекарства в дозе 600 мг 2 в 9 раз превышает IC50 абакавира, которая составляет 0.08 мкг/мл или 0.26 мкмоль/л. Среднее отношение концентрации ламивудина в СМЖ к его концентрации в сыворотке спустя 2 ч и 4 ч после приема лекарства внутрь составляет где-то 0.12. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС, также как и клиническое значение этого свойства до настоящего времени не установлены.
Метаболизм
Абакавир метаболизируется главным образом в печени. У человека абакавир метаболизируется в основном под влиянием алкогольдегидрогеназы с образованием 5'- карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5'-глюкуронида, составляющего около 66% от общей введенной дозировки лекарства. Указанные метаболиты выводятся с мочой.
Ламивудин практически не подвергается метаболизму и в основном выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином низкая, т.к. в печени метаболизируется небольшая часть (менее 10%) принятой дозировки лекарства.
Выведение
Средний T1/2 абакавира составляет приблизительно 1.5 ч. После многократного перорального приема абакавира (300 мг 2) не замечено значительного накопления абакавира. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов в основном с мочой. В моче обнаруживается приблизительно 83% принятой дозировки абакавира в неизмененном виде и в виде метаболитов. Остальная часть выводится с калом.
T1/2 ламивудина составляет от 5-7 ч. Средний общий клиренс ламивудина равен приблизительно 0.32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс (более 70%), осуществляемый органической катионной транспортной системой.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Имеются данные о фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при раздельном применении препаратов. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 по шкале Чайлд-Пью). В ходе исследования было установлено, что AUC абакавира в среднем увеличилась в 1.89 раза, а T1/2 - в 1.58 раза. При заболеваниях печени AUC отдельных метаболитов лекарства не изменялась. Но скорость образования и выведения этих метаболитов снизилась.
Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени нужно уменьшить суточную дозу абакавира. Для лечения таких пациентов надлежит использовать препарат, содержащий только абакавир (Зиаген). Исследований фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени не проводилось. Предполагается, что у таких пациентов концентрация абакавира в плазме считается вариабельной и в большинстве случаев повышенной. В связи с этим, использование лекарства Кивекса противопоказано у пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени.
Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени, свидетельствуют о том, что значительных изменений фармакокинетических показателей лекарства при нарушении функции печени не происходит.
Имеются данные о фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при раздельном применении препаратов. Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени. Где-то 2% абакавира выводится в неизмененном виде почками. Фармакокинетические показатели абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и правильной функцией почек практически не различаются. Исследования показали, что у пациентов с нарушением функции почек концентрация (AUC) ламивудина в плазме возрастает за счет снижения клиренса. В связи с необходимостью снижения дозировки пациентам с КК менее 50 мл/мин надлежит назначать монопрепарат ламивудина (Эпивир).
Показания к применению лекарства
Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Таблетки лекарства Кивекса возможно принимать независимо от приема пищи.
Комбинированные препараты с фиксированными дозами ингредиентов не надлежит использовать, когда может возникнуть необходимость в коррекции дозировки, в частности, при КК менее 50 мл/мин, а также при печеночной недостаточности. В случае прекращения приема лекарства Кивекса или при необходимости коррекции дозировки надлежит назначать в роли монопрепаратов абакавир (Зиаген) или ламивудин (Эпивир). В подобных ситуациях врач должен ознакомиться с инструкциями по применению указанных лекарственных препаратов.
Препарат прописывают взрослым и детям в возрасте 12 лет и старше с массой тела более 40 кг по 1 таблетки 1 раз/ ежедневно.
В то время как у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозировки абакавира не требуется, дозировка ламивудина должна быть снижена пропорционально снижению КК. В связи с этим не предлогается использовать препарат Кивекса при КК менее 50 мл/мин у данной категории пациентов.
Пациентам с нарушением функции печени легкой степени нужно уменьшение суточной дозировки абакавира. В связи с отсутствием возможности уменьшения дозировки при применении лекарства Кивекса, надлежит использовать препарат, содержащий только абакавир. Препарат Кивекса противопоказан пациентам с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени.
При лечении пациентов приклонного возраста надлежит учитывать повышенную частоту нарушений функций печени, почек, сердца, других сопутствующих заболеваний, а также использование других лекарственных препаратов. Фармакокинетика абакавира и ламивудина у пациентов старше 65 лет не изучена.
В связи с невозможностью коррекции дозировки при применении таблеток, содержащих комбинацию активных веществ с фиксированными дозировками, препарат Кивекса не надлежит назначать взрослым и подросткам с массой тела менее 40 кг.
Побочное воздействие
Поскольку Кивекса считается комбинированным препаратом, вероятно проявление побочных эффектов, характерных для абакавира и ламивудина. Для многих перечисленных ниже побочных эффектов остается неясным, связано ли их появление с действием активных веществ данного лекарства, одновременным применением других лекарственных препаратов (для лечения ВИЧ-инфекции), или они являются проявлением основного заболевания.
Гиперчувствительность к абакавиру
В клинических исследованиях, проведенных до начала скрининга на наличие аллеля HLA-B*5701, приблизительно у 5% пациентов, принимавших абакавир, развивалась реакция гиперчувствительности, которая в нечастых случаях приводила к летальному исходу. Данная реакция характеризуется возникновением симптомов, свидетельствующих о полиорганном поражении; почти во всех случаях наблюдается повышение температуры тела и/или появление сыпи (зачастую макуло-папулезной или уртикарной). Но отмечены случаи появления реакции гиперчувствительности, не сопровождавшейся появлением сыпи и повышением температуры тела. Симптомы реакции гиперчувствительности могут возникать в любое время во время лечения абакавиром, но зачастую они появляются в течение первых 6 недель с момента начала приема лекарства (средний показатель составляет 11 дней). Ниже перечислены симптомы реакции гиперчувствительности.
Дерматологические реакции: ≥ 10% - сыпь (зачастую пятнисто-папулезная или уртикарная).
Прочие: ≥ 10% - повышение температуры, чувство усталости, недомогание; вероятно - отек, лимфаденопатия, понижение АД, конъюнктивит, анафилаксия.
Пациенты с реакцией гиперчувствительности вначале могут принять ее за заболевание органов дыхания (пневмонию, бронхит, фарингит, респираторную вирусную инфекцию), гастроэнтерит или за нежелательные реакции, связанные с приемом других препаратов. Продолжение приема лекарства Кивекса при развитии реакции гиперчувствительности, также как возобновление его приема после стихания симптомов, чревато тяжелыми последствиями, вплоть до смертельного исхода. Поэтому при появлении любых из перечисленных симптомов нужно тщательное обследование пациента для исключения реакции гиперчувствительности. Если исключить реакцию гиперчувствительности запрещено, то повторное назначение лекарства Кивекса или других препаратов, содержащих абакавир (таких как Зиаген, Тризивир), строго противопоказано.
Если при развитии реакции гиперчувствительности пациенты продолжают принимать препарат Кивекса, то клинические проявления становятся более выраженными, а при отмене лекарства Кивекса они зачастую подвергаются обратному развитию.
Возобновление приема лекарства Кивекса пациентами с реакцией гиперчувствительности в анамнезе приводит к развитию повторной реакции в течение нескольких часов. Повторная реакция гиперчувствительности может протекать более тяжело, чем первая, и проявляться угрожающей жизни артериальной гипотензией, вплоть до летального исхода. При развитии реакции гиперчувствительности больной, вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, должен навсегда отказаться от применения лекарства Кивекса и других препаратов, содержащих абакавир (таких как Зиаген, Тризивир).
Иногда реакция гиперчувствительности развивается при возобновлении терапии препаратом после его отмены, вызванной появлением всего одного из основных симптомов этой реакции (сыпи, лихорадки, недомогания, утомляемости, нарушений со стороны ЖКТ или дыхательной системы).
В нечастых случаях эта реакция возникает при возобновлении приема лекарства Кивекса пациентами, у которых до отмены лекарства не отмечалось никаких симптомов гиперчувствительности.
Побочные эффекты абакавира или ламивудина
Определение частоты побочных эффектов: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), менее часто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).
Многие из представленных побочных эффектов (тошнота, рвота, диарея, повышение температуры, апатия, сыпь) часто появляются у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациентов с любым из этих симптомов надлежит тщательно обследовать с целью исключения реакции гиперчувствительности. Если прием лекарства Кивекса был прекращен в связи с возникновением одного из этих симптомов, и затем было принято решение о возобновлении приема абакавира, его надлежит начинать только под непосредственным наблюдением врача.
У некоторых пациентов, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия, наблюдалось перераспределение/накопление жира в организме. Частота этого явления зависит от многих факторов, в т.ч. от комбинации антиретровирусных препаратов. Отмечались случаи лактацидоза.
Противопоказания к применению лекарства
Безопасность применения лекарства Кивекса у беременных женщин не установлена. Вопрос о назначении лекарства при беременности возможно рассматривать только в том случае, если потенциальная польза терапии для матери превышает возможный риск для плода. Препарат надлежит использовать в соответствии с текущими рекомендациями по проведению антиретровирусной терапии у беременных женщин с целью предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.
Поскольку ВИЧ проникает в грудное молоко, женщинам не предлогается кормить ребенка грудью во избежание передачи вируса ребенку с грудным молоком.
Ламивудин выделяется с молоком в концентрации, близкой к концентрации в сыворотке крови. Предполагается, что абакавир также выделяется с грудным молоком, хотя это не подтверждено.
Реакция гиперчувствительности к абакавиру
Факторы риска. В клинических исследованиях было показано, что носительство аллеля HLA-B*5701 существенно увеличивает риск развития реакции гиперчувствительности к абакавиру. В проспективном клиническом исследовании CNA 106030 (PREDICT-1) пациентам с наличием аллеля HLA-B*5701 препараты абакавира не назначались, что позволило существенно понизить частоту появления клинически подозреваемой реакции гиперчувствительности с 7.8% (66 пациентов из 847) до 3.4% (27 пациентов из 803) (р<0.0001), а также частоту развития реакции гиперчувствительности, подтвержденной кожно-апликационной пробой с 2.7% (23 пациентов из 842) до 0.0% (0 пациентов из 802) (р<0.0001). Таким образом, основываясь на результатах данного исследования, было показано, что реакция гиперчувствительности к абакавиру развивается у пациентов-носителей аллеля HLA-B*5701 с частотой 48-61% по сравнению с пациентами, у которых этот аллель отсутствует (частота появления реакции гиперчувствительности составляет 0-4%).
Клиницистам предлогается проводить скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 у ВИЧ-инфицированных пациентов, которым раньше не назначались препараты, содержащие абакавир.
Скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 предлогается проводить перед повторным назначением лекарства, содержащего абакавир, пациентам с неизвестным HLA-B*5701-статусом, раньше нормально переносившим терапию препаратом, содержащим абакавир.
Использование препаратов абакавира не предлогается у таких пациентов и должно рассматриваться только в исключительных случаях при тщательном медицинском наблюдении, когда потенциальная польза превышает риск использования лекарства. Клинический диагноз подозреваемой реакции гиперчувствительности должен оставаться основой для принятия решения использования препаратов, содержащих абакавир, у всех пациентов. Даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701 абакавир нужно отменять и не возобновлять его прием во всех случаях, когда реакцию гиперчувствительности запрещено исключить, руководствуясь клиническими данными, по причине потенциального риска развития серьезных нежелательных эффектов или даже летального исхода.
Клиническая картина. Реакция гиперчувствительности характеризуется появлением симптомов полиорганного поражения. При этом у большинства пациентов отмечается появление лихорадки и/или сыпи. К другим возможным симптомам гиперчувствительности относятся: слабость, недомогание, симптомы поражения ЖКТ (такие как: тошнота, рвота, диарея, боли в животе), симптомы поражения органов дыхания (такие как: одышка, боль в горле, кашель), а также рентгенологические признаки поражения органов грудной клетки (главным образом, ограниченные инфильтраты). Симптомы реакции гиперчувствительности при лечении абакавиром могут наблюдаться в любое время, но, в основном, появляются в течение первых 6 недель приема лекарства. При продолжении лечения тяжесть симптомов нарастает, и они могут принимать угрожающий жизни характер. В большинстве случае подобные симптомы исчезают при прекращении приема абакавира.
Некоторые пациенты с гиперчувствительностью первоначально полагали, что страдают от респираторных (пневмония, бронхит, фарингит) или гриппоподобных заболеваний, гастроэнтерита или реакции на другие лекарственные препараты. В связи с этим, реакция гиперчувствительности диагностировалась не сразу, и пациенты продолжали (или возобновляли) прием лекарства. Это влекло за собой развитие более тяжелой реакции гиперчувствительности (вплоть до летального исхода). Принимая это во внимание, нужно учитывать возможность развития такой реакции и исключить ее у пациентов, имеющих симптомы этих заболеваний. Если исключить наличие реакции гиперчувствительности невозможно, то возобновлять прием лекарства Кивекса или любого другого лекарственного лекарства, содержащего абакавир (Зиаген, Тризивир), не надлежит.
Симптомы, обусловленные реакцией гиперчувствительности, усиливались при продолжении лечения и зачастую исчезали после прекращения приема абакавира.
Возобновление приема абакавира после реакции гиперчувствительности в течение нескольких часов приводит к быстрому возвращению симптомов. Рецидив реакции гиперчувствительности может носить более тяжелый, по сравнению с первой реакцией, характер и сопровождаться угрожающим жизни снижением АД (вплоть до летального исхода). Пациенты, у которых возникла такая реакция гиперчувствительности, должны прекратить и никогда не возобновлять прием лекарства Кивекса, а также любых других лекарственных препаратов, содержащих абакавир (Зиаген, Тризивир).
Имеются единичные сообщения о развитии реакции гиперчувствительности после возобновления приема абакавира, отмененного при появлении отдельных ключевых симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, слабость/недомогание, желудочно-кишечные расстройства или симптомы поражения органов дыхания). В очень нечастых случаях сообщалось о развитии реакции гиперчувствительности после возобновления приема лекарства пациентами, у которых раньше симптомов гиперчувствительности отмечено не было.
Лечение. Пациенты, вне зависимости от HLA-B*5701-статуса, у которых появились признаки и симптомы гиперчувствительности, должны срочно обратиться к своему лечащему врачу за консультацией. При постановке диагноза гиперчувствительности надлежит срочно прекратить прием лекарства Кивекса. Никогда не надлежит возобновлять лечение препаратом Кивекса и иными лекарственными лекарствами, содержащими абакавир (такими как Зиаген, Тризивир), после появления реакции гиперчувствительности. Это связано с угрозой появления в течение нескольких часов после возобновления приема лекарства выраженных симптомов (включая угрожающую жизни артериальную гипотензию), которые могут привести к летальному исходу.
Для предупреждения отсроченного выявления и снижения риска развития гиперчувствительности, угрожающей жизни, надлежит полностью прекратить прием лекарства Кивекса при невозможности исключения гиперчувствительности, даже при потенциальном наличии других заболеваний (заболевания органов дыхания, гриппоподобные заболевания, гастроэнтерит, реакции на прием других лекарственных препаратов). Не надлежит возобновлять лечение препаратом Кивекса и иными лекарственными лекарствами, содержащими абакавир (такими как Зиаген, Тризивир), даже в случае появления симптомов гиперчувствительности при повторном приеме других лекарственных препаратов.
Предупреждающая карта с информацией для пациентов о реакции гиперчувствительности находится в упаковке.
Особые указания по лечению после перерыва в терапии препаратом Кивекса. В случае прекращения лечения, вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, препаратом Кивекса, перед возобновлением приема лекарства надлежит тщательно изучить причину отказа от применения лекарства и убедиться в отсутствии у пациента симптомов реакции гиперчувствительности. Не надлежит возобновлять прием лекарства Кивекса и других лекарственных препаратов, содержащих абакавир (таких как Зиаген, Тризивир), при невозможности исключения реакции гиперчувствительности.
Описаны немногочисленные случаи развития реакции гиперчувствительности при возобновлении лечения абакавиром после его отмены в связи с появлением какого-либо одного из типичных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, недомогание, утомляемость, желудочно-кишечные нарушения и нарушения со стороны дыхательной системы). Поскольку во всех таких случаях исключить реакцию гиперчувствительности запрещено и, принимая во внимание данные о более тяжелом ее течении при повторном применении абакавира, возобновление терапии препаратом Кивекса или другим препаратом, содержащим абакавир (таким как Зиаген, Тризивир) у этих пациентов не предлогается.
Реакция гиперчувствительности отмечалась, хотя и крайне редко, даже при возобновлении лечения данным препаратом пациентов, у которых симптомы этой реакции раньше не наблюдались, и перерыв в приеме содержащего абакавир лекарства был связан с иными причинами. В таком случае возобновление приема лекарства вероятно, но пациенту требуется обеспечение быстрого доступа к медицинской помощи.
Скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 рекомендовано проводить перед повторным назначением лекарства, содержащего абакавир, у пациентов с неизвестным HLA-B*5701-статусом, раньше нормально переносивших терапию препаратом, содержащим абакавир.
Повторное назначение лекарства, содержащего абакавир, пациентам-носителям аллеля HLA-B*5701 не рекомендовано и может рассматриваться только в исключительных случаях под тщательным медицинским контролем, когда потенциальная польза терапии превышает возможный риск.
Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что приведенная ниже информация о реакции гиперчувствительности доведена до сведения пациента в полном объеме:
Лактацидоз, гепатомегалия и жировал дистрофия печени
При применении антиретровирусных нуклеозидных аналогов (в т.ч. абакавира и ламивудина), принимаемых как по отдельности, так и в комбинации, было отмечено развитие лактацидоза, гепатомегалии и тяжелой жировой дистрофии печени, включая случаи, закончившиеся летальным исходом. Подобные реакции отмечались, главным образом, у женщин. Клиническими признаками развивающегося лактацидоза являются: общая слабость, анорексия, внезапное беспричинное снижение массы тела, симптомы поражения органов дыхания (одышка, учащенное дыхание) и ЖКТ. Надлежит соблюдать осторожность при назначении лекарства Кивекса всем пациентам, особенно при наличии факторов риска поражения печени. Прием лекарства надлежит прекратить при появлении клинических или лабораторных признаков лактацидоза или гепатотоксичности (к которым относятся гепатомегалия и стеатоз, даже в отсутствие значительного повышения уровня аминотрансфераз).
Липодистрофия
У некоторых пациентов, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия, отмечалось перераспределение/накопление жира в организме, увеличение количества жира на задней поверхности шеи и спины ("горб буйвола"), уменьшение количества периферических жировых отложений, исхудание лица, увеличение молочных желез, повышение уровня глюкозы и уровня липидов в сыворотке.
Липодистрофия может развиваться при приеме любых препаратов из класса ингибиторов протеазы или нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Но имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск развития этих побочных эффектов при приеме разных препаратов указанных классов неодинаков.
Кроме того, развитию липодистрофии способствует множество факторов. Важную и, вероятно, взаимопотенцирующую роль играют наличие ВИЧ инфекции, пожилой возраст и продолжительность проведения антиретровирусной терапии.
Во время клинического обследования надлежит обращать внимание на признаки перераспределения жира в организме. Нужно внимательно следить за уровнем липидов в сыворотке и уровнем глюкозы крови. При необходимости проводят соответствующее лечение нарушений жирового обмена.
Пациенты с сопутствующим вирусным гепатитом В
Клинические исследования и постмаркетинговые данные об применении ламивудина свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В могут появляться клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита после прекращения приема ламивудина.
Прекращение приема ламивудина может иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным поражением печени. Поэтому у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В при отмене лекарства Кивекса надлежит контролировать показатели функциональных печеночных проб и регулярно определять уровень репликации вируса гепатита В.
Синдром восстановления иммунитета
При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных или малосимптомных оппортунистических инфекций на момент начала антиретровирусной терапии (APT), проведение такой терапии может привести к усилению симптомов оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям.
Зачастую эти реакции появляются в течение первых недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония,
вызванная Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.
Оппортунистические инфекции
Использование лекарства Кивекса или других антиретровирусных препаратов, не исключает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих заболеваний.
Передача инфекции
Современная антиретровирусная терапия, в том числе препаратом Кивекса, не препятствует передаче ВИЧ при половых контактах или контакте с инфицированной кровью. Надлежит помнить о необходимости соблюдения соответствующих мер безопасности.
Инфаркт миокарда
В результате проспективного, наблюдательного, эпидемиологического исследования с целью изучения частоты появления инфаркта миокарда у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, обнаружилась связь предшествующего, в течение 6 месяцев, приема абакавира с повышенным риском развития инфаркта миокарда. По данным обобщенного анализа клинических исследований, спонсируемых компанией ГлаксоСмитКляйн, не наблюдалось повышения риска инфаркта миокарда, сопряженного с приемом абакавира. Биологические механизмы, объясняющие потенциально увеличенный риск, неизвестны. В общем, доступные данные, полученные из наблюдения когорт и контролируемых клинических исследований, не позволяют однозначно определить связь терапии абакавиром и риском инфаркта миокарда. Несмотря на то, с осторожностью надлежит назначать антиретровирусную терапию, включая препараты, содержащие абакавир, пациентам с возможным риском появления ИБС. Нужно принятие всех мер для минимализации факторов риска (таких как артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет и курение).
Симптомы острой передозировки абакавира и ламивудина соответствуют побочным реакциям данных активных веществ.
Лечение: в случае передозировки больной должен находиться под наблюдением врача (с целью выявления симптомов токсического действия лекарства). При необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию. В связи с тем, что ламивудин может быть выведен из организма путем диализа, лечение передозировки должно включать непрерывный гемодиализ (хотя исследований с целью изучения значения гемодиализа при передозировке лекарства не проводилось). В настоящее время неизвестно, способствует ли перитонеальный диализ и гемодиализ выведению из организма абакавира.
Спектр лекарственного взаимодействия лекарства Кивекса обусловлен характером взаимодействия абакавира и ламивудина; в настоящее время не выявлено клинически значимого взаимодействия данных активных веществ.
Абакавир и ламивудин незначительно метаболизируются изоферментами цитохрома Р450 (в частности, CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6) и не оказывают ингибирующего или индуцирующего действия на эту ферментную систему. Поэтому вероятность взаимодействия лекарства с антиретровирусными ненуклеозидными ингибиторами протеаз и иными лекарственными средствами, метаболизм которых происходит при участии основных изоферментов данной системы, мала.
Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином низка, т.к. он мало метаболизируется, плохо связывается с белками плазмы и выводится почти исключительно почками. Ламивудин выводится, главным образом, посредством активной органической катионной секреции. Надлежит учитывать возможность взаимодействия с иными лекарственными средствами, особенно в тех случаях, когда почки являются основным путем выведения препаратов.
Лекарственное взаимодействие, обусловленное абакавиром
Метаболизм абакавира нарушается при одновременном приеме с этанолом, что приводит к увеличению AUC абакавира приблизительно на 41%. Учитывая профиль безопасности абакавира, эти данные не расцениваются как клинически значимые. Абакавир не оказывает влияния на метаболизм этанола.
В исследовании фармакокинетики препаратов при одновременном приеме абакавира (в дозе 600 мг 2) и метадона отмечалось уменьшение Cmax абакавира на 35% и уменьшение Tmax на 1 ч, но AUC осталась неизменной. Изменения фармакокинетики абакавира не были признаны клинически значимыми. В данном исследовании абакавир повышал средний общий клиренс метадона на 22%. Это изменение не было признано клинически значимым у большинства пациентов, но иногда может возникать необходимость в коррекции дозировки метадона.
Лекарственные взаимодействия, обусловленные ламивудином
Прием триметоприма/сульфаметоксазола 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40%, что обусловлено наличием триметоприма. Но, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекция дозировки ламивудина не требуется. Ламивудин не оказывает влияния на фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Совместное использование ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, использующегося для лечения пневмонии (вызванной Pneumocystis carinii) и токсоплазмоза, не изучено.
При одновременном приеме ламивудин способен подавлять внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина. Поэтому не предлогается назначать препарат Кивекса в сочетании с зальцитабином.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.