Таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, овальные. 1 таб. кларитромицин 250 мг. Вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид, повидон, стеариновая кислота, магния стеарат, тальк, хинолиновый желтый (E104). Состав оболочки: гипромеллоза, гипролоза, пропиленгликоль, сорбитана моноолеат, титана диоксид, сорбиновая кислота, ванилин, хинолиновый желтый (E104).
Таблетки, покрытые оболочкой светло-желтого цвета, овальные. 1 таб. кларитромицин 500 мг. Вспомогательные вещества: кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид, повидон, стеариновая кислота, магния стеарат, тальк. Состав оболочки: гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, пропиленгликоль, сорбитана моноолеат, титана диоксид, сорбиновая кислота, ванилин, хинолиновый желтый (E104).
Клинико-фармакологическая группа: Антибиотик группы макролидов.
Фармакологическое воздействие
Полусинтетический антибиотик группы макролидов. Оказывает антибактериальное воздействие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей бактерий и подавляя синтез белка в микробной клетке. Кларитромицин продемонстрировал высокую активность in vitro против стандартных и изолированных культур бактерий. Высокоэффективен в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.
Исследования, проведенные in vitro, подтверждают высокую эффективность кларитромицина в отношении Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae и Helicobacter pylori. Препарат также активен в отношении аэробных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes; аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainftuenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila; других микроорганизмов: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR), Chlamydia trachomatis, микобактерии Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC): Mycobacterium avium, Mycobacferium intracellulare. К кларитромицину нечувствительны Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., а также другие, не разлагающие лактозу грамотрицательные бактерии. Продукция β-лактамазы не оказывает влияния на активность кларитромицина. Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладает устойчивостью и к кларитромицину.
Чувствительность Helicobacter pylori к кларитромицину изучалась на изолятах Н. pylori, выделенных от 104 пациентов, до начала терапии препаратом. У 4 пациентов были выделены резистентные к кларитромицину штаммы Н. pylori, у двух - штаммы с промежуточной резистентностью, у остальных 98 пациентов изоляты Н. pylori были чувствительны к кларитромицину.
Кларитромицин оказывает воздействие in vitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов (но безопасность и эффективность использования кларитромицина в клинической практике не подтверждена клиническими исследованиями и практическое значение остается неясным): аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, стрептококки (группы C, F,G), стрептококки группы Viridans; аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordeteila pertussis, Pasteurella multocida; анаэробные грамположительные микроорганизмы: Сlostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes; анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus; Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni. Основным метаболитом кларитромицина в организме человека считается микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин. Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 1-2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет Нaemophilus influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. Исходное вещество и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический результат в отношении Нaemophilus influenzae в условиях in vitro и in vivo в зависимости от культуры бактерий.
Всасывание и распределение
При приеме внутрь кларитромицин быстро и активно всасывается. Абсолютная биодоступность составляет 50%. При многократном приеме дозировки лекарства кумуляции не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не изменялся. Прием пищи непосредственно перед приемом лекарства увеличивал биодоступность лекарства в среднем на 25%. При приеме Клацида в дозе 250 мг 2 раза/сут Cmax кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в плазме достигались через 2-3 дня и составляли 1 мкг/мл и 0.6 мкг/мл соответственно.
При приеме Клацида в дозе 500 мг 2 раза/сут Cmax кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина достигались после приема пятой дозировки и составляли в среднем 2.7-2.9 мкг/мл и 0.83-0.88 мкг/мл соответственно. Кларитромицин связывается с белками плазмы крови на 70% в концентрации от 0.45 до 4.5 мкг/мл. При концентрации 45 мкг/мл степень связывания снижается до 41%, вероятно в результате насыщения мест связывания. Это наблюдается только при концентрациях, многократно превышающих терапевтическую. Кларитромицин и 14-гидроксикларитромицин нормально распределяется во все ткани и жидкости организма. После перорального приема кларитромицина его содержание в спинномозговой жидкости остается невысоким (при правильной проницаемости ГЭБ 1-2% от уровня в сыворотке крови). Содержание в тканях зачастую в несколько раз больше его содержания в сыворотке крови.
Метаболизм и выведение
Кларитромицин метаболизируется в системе цитохрома Р450 с участием изофермента CYP3A. Основным метаболитом кларитромицина считается микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин. При многократном приеме дозировки лекарства характер метаболизма в организме человека не изменялся.
При равновесном состоянии уровень 14-гидроксикларитромицина не увеличивается пропорционально дозам кларитромицина, а T1/2 кларитромицина и его основного метаболита увеличиваются с повышением дозировки. Нелинейный характер фармакокинетики кпаритромицина связан с уменьшением образования 14-гидроксикларитромицина и N-деметилированного метаболитов при использовании более высоких доз, что указывает на нелинейность метаболизма кларитромицина при приеме в высоких дозах.
При приеме Клацида СР в дозе 250 мг 2 раза/сут T1/2 кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина составляют соответственно 3-4 ч и 5-6 ч. При приеме Клацида СР в дозе 500 мг 2 раза/сут T1/2 кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина составляют соответственно 4.5-4.8 ч и 6.9-8.7 ч. С мочой выводится около 37.9 % после приема лекарства в дозе 250 мг и 46% после приема в дозе 1200 мг, через кишечник - около 40.2% и 29.1% соответственно.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени, но с сохраненной функцией почек корректировки дозировки кларитромицина не требуется, равновесные концентрации (Css) и системный клиренс кларитромицина не отличаются от этих показателей у здоровых пациентов. Css 14-гидроксикларитромицина у людей с нарушениями функции печени ниже, чем у здоровых.
У пациентов с нарушениями функции почек увеличиваетсяCmax и Cmin в плазме крови, T1/2, AUC кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина. Константа элиминации и выведение с мочой уменьшаются. Степень изменений этих параметров зависит от степени нарушения функции почек.
У пациентов приклонного возраста уровень кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в крови был выше, а выведение медленнее, чем у молодых людей. Считают, что изменения фармакокинетики у пожилых заболевших связаны, в первую очередь, с изменениями КК и функционального состояния почек, а не с возрастом пациентов. Css кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина у заболевших с ВИЧ-инфекцией, получавших кларитромицин в обычных дозах (500 мг 2 раза/сут), были сходными с таковыми у здоровых людей. Но при использовании кларитромицина в более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечения микобактериальных инфекций, концентрации антибиотика могут существенно превышать обычные.
У заболевших с ВИЧ-инфекцией, принимавших кларитромицин в дозе 1 г/сут и 2 г/сут в 2 приема наибольшая равновесная концентрация зачастую составляли 2-4 мкг/мл и 5-10 мкг/мл соответственно. При использовании лекарства в более высоких дозах отмечалось удлинение T1/2 по сравнению с таковым у здоровых людей, получавших кларитромицин в обычных дозах.
Увеличение концентраций в плазме и длительности периода полувыведения при назначении кларитромицина в более высоких дозах согласуется с известной нелинейностью фармакокинетики лекарства. Комбинированное лечение с омепразолом При назначении кларитромицина по 500 мг 3 раза/сут в комбинации с омепразолом в дозе 40 мг/сут происходит увеличение T1/2 и AUC0-24 омепразола.
У всех пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с получавшими один омепразол, наблюдалось увеличение AUC0-24 омепразола на 89% и T1/2 омепразола на 34%. У кларитромицина Cmax, Cmin и AUC0-8 увеличивались соответственно на 10%, 27% и 15% по сравнению с данными, когда применялся только кларитромицин без омепразола. В равновесном состоянии концентрации кларитромицина в слизистой желудка через 6 ч после приема в группе, получавшей комбинацию препаратов, в 25 раз превосходили таковые, по сравнению с получавшими один кларитромицин.
Концентрации кларитромицина в тканях желудка через 6 ч после приема двух препаратов в 2 раза превышали данные, полученные в группе пациентов, получавших один кларитромицин.
Таблетки принимают внутрь вне зависимости от приема пищи.
Взрослым зачастую прописывают по 250 мг 2 раза/сут. В тяжелых случаях дозу увеличивают до 500 мг 2 раза/сут. Продолжительность лечения зачастую составляет от 5-6 до 14 дней.
Пациентам с нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин) прописывают половину обычной дозировки Клацида, т. е. 250 мг 1 раз/сут или при более тяжелых инфекциях - по 250 мг 2 раза/сут. Лечение таких заболевших продолжают не более 14 дней. При микобактериальных инфекциях препарат прописывают по 500 мг 2 раза/сут.
При инфекционных заболеваниях, вызванных микобактериями, кроме туберкулеза продолжительность лечения устанавливает врач. Для предупреждения распространения инфекций, вызванных MAC, Клацид прописывают по 500 мг 2 раза/сут. При одонтогенных инфекциях дозировка кларитромицина составляет 250 мг 2 раза/сут в течение 5 дней.
Для эрадикации H. pylori прописывают комбинированную терапию тремя лекарствами. Первая схема: кларитромицин - по 500 мг 2 раза/сут, лансопразол - по 30 мг 2 раза/сут и амоксициллин - по 1 г 2 раза/сут в течение 10 дней. Вторая схема: кларитромицин - по 500 мг 2 раза/сут, амоксициллин - по 1 г 2 раза/сут и омепразол - по 20 мг/сут в течение 7-10 дней.
Вероятно также назначение комбинированной терапии двумя лекарствами. Первая схема: кларитромицин - по 500 мг 3 раза/сут в комбинации с омепразолом в дозе 40 мг/сут в течение 14 дней, с назначением в течение следующих 14 дней омепразола в дозе 20-40 мг/сут. Вторая схема: кларитромицин - по 500 мг 3 раза/сут в комбинации с лансопразолом в дозе 60 мг/сут в течение 14 дней. Для полного заживления язвы может потребоваться дополнительное снижение кислотности желудочного сока.
Побочное воздействие
Аллергические реакции: крапивница, гиперемия кожи, кожный зуд, анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона.
Дети с подавленным иммунитетом
У заболевших СПИД и иными иммунодефицитами, получающих Клацид для лечения микобактериальных инфекций в более высоких дозах в течение длительного времени, часто трудно дифференцировать нежелательные эффекты лекарства от симптомов ВИЧ - инфекции или интеркуррентных заболеваний.
У пациентов, принимавших кларитромицин внутрь в дозе 1 г, как правило наблюдались:
С осторожностью надлежит назначать препарат пациентам с нарушениями функции печени и почек.
Безопасность применения кларитромицина при беременности и в период лактации не изучена.
Известно, что кларитромицин выводится с грудным молоком. Поэтому использовать препарат Клацид при беременности и в период лактации надлежит только в тех случаях, когда нет более безопасной альтернативы, а риск, связанный с самим заболеванием, превышает возможный вред для матери и плода.
Кларитромицин выводится как правило печенью. В связи с этим надлежит соблюдать осторожность при назначении Клацида пациентам с нарушением функции печени. При наличии хронических заболеваний печени нужно проводить регулярный контроль ферментов сыворотки крови.
С осторожностью прописывают на фоне препаратов, метаболизирующихся печенью. Осторожность надлежит соблюдать при лечении Клацидом пациентов с умеренной и выраженной почечной недостаточностью.
В клинической практике описаны случаи токсичности колхицина при его сочетании с кларитромицином, особенно у пожилых людей. Некоторые из них наблюдались у заболевших с почечной недостаточностью; сообщалось о нескольких случаях смерти у подобных пациентов. При длительном или повторном использовании лекарства вероятно развитие суперинфекции (рост нечувствительных бактерий и грибов). Нужно учитывать способность перекрестной резистентности между кларитромицином и иными антибиотиками группы макролидов, а также линкомицином и клиндамицином.
В случае совместного назначения Клацида с варфарином или иными непрямыми антикоагулянтами нужно контролировать протромбиновое время.
Применение в педиатрии
У детей предпочтительно применение Клацида в лекарственной форме - порошок для приготовления суспензии.
Симптомы: тошнота, рвота, боли в животе, диарея. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема кларитромицина в дозе 8 г появились изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия. Лечение: надлежит удалить неабсорбированный препарат из ЖКТ и проводить симптоматическую терапию.
Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывает существенного влияния на уровень кларитромицина в сыворотке, что характерно и для других препаратов группы макролидов.
Одновременный прием кларитромицина с лекарствами, метаболизирующимися при участии изофермента CYP3A цитохрома Р450, может приводить к увеличению концентрации в плазме крови таких препаратов, как алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (в частности, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам, винбластин. Подобный механизм взаимодействия отмечается при использовании лекарственных препаратов, метаболизирующихся другим изоферментом системы цитохрома Р450 - фенитоина, теофиллина и вальпроевой кислоты.
При одновременном использовании теофиллина и карбамазепина с кларитромицином отмечено умеренное, но достоверное (р<0.05) повышение содержания теофиллина и карбамазепина в плазме крови.
При одновременном приеме кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (в частности, ловастатин и симвастатин) описаны редкие случаи рабдомиолиза.
При одновременном использовании кларитромицина с цизапридом наблюдалось повышение концентрации цизаприда. Это может вызвать увеличение интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию и полиморфную желудочковую тахикардию по типу "пируэт". Подобные эффекты наблюдались у пациентов, принимающих кларитромицин одновременно с пимозидом.
Препараты группы макролидов влияют на метаболизм терфенадина, что приводило к повышению его уровней в плазме и иногда ассоциировалось с развитием аритмий, в т.ч. удлинения интервала. Уровень терфенадина в крови увеличивается, что может сопровождаться увеличением интервала QT, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии по типу "пируэт".
В одном исследовании у 14 здоровых добровольцев сочетанное применение таблеток кларитромицина и терфенадина привело к увеличению уровня кислого метаболита терфенадина в 2-3 раза и удлинению интервала QT, которое не сопровождалось какими-либо клиническими эффектами. Имеются сообщения о развитии желудочковой тахикардии по типу пируэт при одновременном использовании кларитромицина с хинидином и дизопирамидом.
При одновременном назначении указанных препаратов требуется мониторирование их концентрации в крови. В клинической практике при сочетании кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином регистрировали случаи острой токсичности последних, которая характеризуется вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая ЦНС. При одновременном использовании кларитромицина с дигоксином наблюдалось повышение содержания дигоксина в сыворотке.
У таких пациентов нужно следить за содержанием дигоксина в сыворотке. Колхицин считается субстратом для CYP3A и Р-гликопротеина. Кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и P-гликопротеина. При совместном назначении колхицина и кларитромицина, ингибирование Р-гликопротеина и/или CY 3A может привести к усилению действия колхицина.
Пациентов надлежит тщательно наблюдать с целью выявления симптомов токсического действия колхицина. Одновременное пероральное применение кларитромицина в таблетках о зидовудином у ВИЧ-инфицированных взрослых заболевших может привести к снижению равновесных концентраций зидовудина. Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. В фармакокинетическом исследовании сочетанное применение ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привело к значительному подавлению метаболизма кларитромицина.
При этом значение Сmax кларитромицина увеличивается на 31%, Cmin - на 182%, AUC - на 77%. Наблюдается существенное замедление процесса формирования 14-гидроксикларитромицина.
Учитывая высокий терапевтический индекс кларитромицина, снижение его дозировки не требуется у заболевших с правильной функцией почек. Но у заболевших с нарушением функции почек целесообразна коррекция дозировки. При КК 30-60 мл/мин дозу кларитромицина понижают на 50%, а при КК < 30 мл/мин - на 75%.
В дозах более 1 г/сут кларитромицин не надлежит использовать в сочетании с ритонавиром.
Список Б. Препарат надлежит хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 5 лет.