Таблетки белого или почти белого цвета, двояковыпуклые, с гравировкой "L25" на одной стороне.
1 таб. ламотриджин* 25 мг.
Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия карбоксиметилкрахмал, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая.
Таблетки белого или почти белого цвета, двояковыпуклые, с гравировкой "L50" на одной стороне.
1 таб. ламотриджин* 50 мг
Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия карбоксиметилкрахмал, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая.
Таблетки белого или почти белого цвета, двояковыпуклые, с гравировкой "L100" на одной стороне.
1 таб. ламотриджин* 100 мг
Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия карбоксиметилкрахмал, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая.
Клинико-фармакологическая группа: Противосудорожный препарат.
* - непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ - ламотригин.
Фармакологическое воздействие
Противоэпилептический препарат. Нормализирует потенциал-зависимые натриевые каналы клеточных мембран. Блокирует высвобождение нейротрансмиттеров, главным образом глутаминовой аминокислоты (играющей ключевую роль в развитии эпилептических припадков).
Всасывание
После приема внутрь быстро и полностью абсорбируется из кишечника, значительно не подвергается эффекту "первого прохождения". Cmax достигается через 2.5 ч после приема внутрь. Прием пищи замедляет процесс всасывания, но не влияет на его эффективность.
Биодоступность - 98%. Фармакокинетика лекарства после однократного приема в дозе, не превышающей 450 мг, имеет линейный характер.
Концентрация в равновесном состоянии носит резко выраженный индивидуальный характер.
Распределение
Связывание с белками составляет 55%. Маловероятно, что вытеснение ламотриджина из связи с белками может вызвать токсический результат. Vd составляет 0.92-1.22 л/кг массы тела. Выделяется с грудным молоком. Концентрация в грудном молоке составляет 40-60% от плазменной концентрации. В некоторых случаях концентрация лекарства в сыворотке крови грудных детей, матери которых принимали препарат в период кормления грудью, достигает терапевтического уровня.
Метаболизм
Биотрансформируется в печени под влиянием глюкуронил-трансферазе уридин-дифосфата. Среди метаболитов преобладают N -глюкурониды. Ламотриджин в умеренной степени и дозозависимо индуцирует собственный метаболизм.
Выведение
Средний клиренс в равновесном состоянии у здоровых взрослых составляет 39±14 мл/мин. Выводится вместе с мочой в форме конъюгата глюкуронида, менее 10% - в неизмененном виде, около 2% (в неизмененном виде и виде метаболитов) - с калом. Клиренс и T1/2 не зависят от дозировки.T1/2 здоровых добровольцев составляет 24-35 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Клиренс, пересчитанный на кг массы тела, у детей выше, чем у взрослых, и наиболее высок до 5-летнего возраста. T1/2 у детей зачастую короче, чем у взрослых.
T1/2 при одновременном использовании с индукторами ферментов составляет 7 ч, с вальпроатом натрия - 45-60 ч.
Клиренс ламотриджина у лиц приклонного возраста и более молодых пациентов минимально отличаются друг от друга.
Эпилепсия
для взрослых и детей старше 12 лет
для детей от 2 до 12 лет
Биполярные расстройства
для взрослых (18 лет и старше)
Эпилепсия У взрослых и детей старше 12 лет для монотерапии начальная дозировка Ламолепа составляет 25 мг 1 раз/сут. в течение первых 2 недель; в последующие 2 недели - по 50 мг 1 раз/сут. В дальнейшем каждые 1-2 недели вероятно повышение дозировки на 50-100 мг, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический результат. Поддерживающая дозировка для сохранения оптимального терапевтического эффекта составляет зачастую 100-200 мг/сут. в 1-2 приема. В единичных случаях для достижения терапевтического эффекта требуется назначение лекарства в дозе 500 мг/сут.
В составе комбинированной терапии при совместном использовании с лекарствами вальпроевой кислоты в сочетании с иными противоэпилептическими лекарствами или без них начальная дозировка Ламолепа в течение первых 2 недель составляет 25 мг через день; в дальнейшем – ежедневно по 25 мг 1 раз/сут. в течение следующих 2 недель. В дальнейшем каждые 1-2 недели вероятно повышение дозировки на 25-50 мг, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический результат.
Поддерживающая дозировка зачастую составляет 100-200 мг/сут. в 1-2 приема.
При использовании Ламолепа в составе комбинированной терапии с лекарствами, индуцирующими глюкуронизацию ламотриджина (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), в сочетании или без других противоэпилептических средств (но не принимающих препараты вальпроевой кислоты) в течение первых 2 недель начальная дозировка составляет 50 мг 1 раз/сут., в дальнейшем в течение следующих 2 недель – 100 мг/сут. в 2 приема. В дальнейшем каждые 1-2 недели вероятно повышение дозировки на 100 мг, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический результат. Поддерживающая дозировка составляет зачастую 200-400 мг/сут. в 1-2 приема. В единичных случаях может потребоваться дозировка 700 мг/сут.
При использовании в комбинации с противоэпилептическим препаратом, фармакокинетическое взаимодействие которого с ламотриджином не установлено, дозу
Ламолепа надлежит повышать постепенно (и в меньшей степени) по схеме, описанной для комбинированной терапии с вальпроатом натрия.
Таблица. Рекомендуемый режим дозирования при лечении эпилепсии взрослых и детей старше 12 лет
Вариант проведения терапии / Неделя 1-2 / Неделя 3-4 / Поддерживающая дозировка /
У детей в возрасте от 2 до 12 лет в составе комбинированной терапии с лекарствами вальпроевой кислоты в сочетании с иными противоэпилептическими средствами или без них начальная суточная дозировка
Ламолепа в течение первых 2 недель составляет 0.15 мг/кг массы тела 1 раз/сут., в течение следующих 2 недель – 0.3 мг/кг 1 раз/сут. Затем каждые 1-2 недели дозировка должна быть увеличена на 0.3 мг/кг, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический результат. Поддерживающая дозировка в среднем составляет 1-5 мг/кг/ в 1-2 приема.
Наибольшая суточная дозировка - 200 мг.
В составе комбинированной терапии с иными противоэпилептическими средствами или иными лекарствами, индуцирующими глюкуронизацию ламотриджина (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), в сочетании с иными ПЭП или без них (за исключением препаратов вальпроевой кислоты) начальная дозировка Ламолепа в течение первых 2 недель составляет 0.6 мг/кг/сут. в 2 приема, в дальнейшем в течение следующих 2 недель – 1.2 мг/кг/сут. в 2 приема. Затем каждые 1-2 недели дозу надлежит повышать максимально на 1.2 мг/кг/сут., пока не будет достигнут оптимальный терапевтический результат. Поддерживающая дозировка составляет в среднем 5-15 мг/кг/сут. в 2 приема. Наибольшая суточная дозировка - 400 мг.
При использовании в комбинации с противоэпилептическим препаратом, фармакокинетическое взаимодействие которого с ламотриджином не установлено, дозу Ламолепа надлежит повышать постепенно (и в меньшей степени) по схеме, описанной для комбинированной терапии с вальпроатом натрия.
Таблица. Рекомендуемый режим дозирования при лечении детей с эпилепсией в возрасте от 2 до 12 лет (общая суточная дозировка в мг/кг массы тела)
Режим назначения / Неделя 1-2 / Неделя 3-4 / Поддерживающая дозировка
*повышение дозировки проводят целыми таблетками.
Биполярные нарушения
При лечении биполярных расстройств Ламолеп прописывают с целью предупреждения эпизодов депрессии. При этом при проведении кратковременной терапии поддерживающую дозу ламотриджина надлежит повышать постепенно, в течение 6 недель, до тех пор, пока состояние пациента не стабилизируется. Затем при соответствующей клинической картине заболевания прием психотропного или другого противоэпилептического лекарства возможно прекратить.
Для предупреждения эпизодов мании может потребоваться адъювантная терапия, т.к. эффективность ламотриджина при мании и маниакальных состояниях неоднозначна.
Таблица. Рекомендуемая схема подбора поддерживающей суточной дозировки для взрослых (старше 18 лет) при биполярных нарушениях
Режим дозирования / Недели 1-2 / Недели 3-4 / Неделя 5 / Поддерживающая стабилизирующая дозировка (неделя 6)
В составе комбинированной терапии с иными противоэпилептическими лекарствами, ингибирующими печеночные ферменты (в частности, с лекарствами вальпроевой кислоты), в течение первых 2 недель начальная дозировка Ламолепа составляет 25 мг через день, затем в течение следующих 2 недель - 25 мг 1 раз/сут. На 5 неделе дозу надлежит повысить до 50 мг/сут. в 1-2 приема. Для достижения оптимального терапевтического эффекта требуется дозировка 100 мг/сут. в 1-2 приема; поддерживающая суточная дозировка составляет 1-5 мг/кг массы тела в 1-2 приема.
Наибольшая суточная дозировка составляет 200 мг.
В составе комбинированной терапии с противоэпилептическими лекарствами, индуцирующими печеночные ферменты (в частности, карбамазепин, фенобарбитал), у пациентов, не получающих препараты вальпроевой кислоты, в течение первых 2 недель начальная дозировка составляет 50 мг 1 раз/, затем в течение следующих 2 недель - 100 мг/ в 2 приема, на 5 неделе дозу повышают до 200 мг/ в 2 приема. На 6 неделе дозировка может быть увеличена до 300 мг/ На 7 неделе суточная дозировка может достигать 400 мг в 2 приема.
При монотерапии или в составе комбинированной терапии с лекарствами, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно или вероятно, течение первых 2 недель начальная дозировка Ламолепа составляет 25 мг 1 раз/, затем в течение следующих 2 недель - 50 мг/ в 1-2 приема, на 5 неделе дозу повышают до 100 мг/ в 1-2 приема. Для достижения оптимального терапевтического эффекта требуется дозировка 200 мг/ в 1-2 приема. Наибольшая суточная дозировка составляет 400 мг/ в 2 приема.
После достижения суточной поддерживающей стабилизирующей дозировки другие психотропные препараты могут быть отменены.
Таблица. Поддерживающая стабилизирующая общая суточная дозировка для лечения биполярных расстройств после отмены сопутствующих психотропных или противоэпилептических средств
Дополнительная терапия / Неделя 1 / Неделя 2 / Неделя 3 и далее (макс. дозировка 400 мг/сут.
После отмены дополнительной терапии ингибиторами глюкуронизации ламотриджина (в частности, лекарствами вальпроевой кислоты) начальная стабилизирующая дозировка ламотриджина увеличивается вдвое и остается на этом уровне после отмены препаратов вальпроевой кислоты.
После отмены дополнительной терапии индукторами глюкуронизации ламотриджина (в частности, карбамазепина) дозу ламотриджина постепенно понижают в течение 3 недель.
После отмены сопутствующих психотропных или противоэпилептических препаратов, не имеющих значимого фармакокинетического взаимодействия с ламотриджином (в частности, препараты лития, бупропион), ламотриджин продолжают использовать в дозе, подобранной в процессе режима повышения.
Безопасность и эффективность ламотриджина при биполярном расстройстве у детей и подростков младше 18 лет не оценивались, поэтому рекомендаций по режиму дозирования нет.
Таблетки надлежит принимать внутрь, не разжевывая и запивая малым количеством воды.
Если рассчитанная дозировка ламотриджина не может быть разделена на целое количество таблеток более низкой дозировки, то пациенту должна быть назначена такая дозировка, которая соответствует ближайшему значению целой таблетки в более низкой дозировке. Коррекции режима дозирования у пациентов приклонного возраста (старше 65 лет) не требуется (т.к. фармакокинетика у данной возрастной группы не отличается от таковой у взрослых).
При нарушениях функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) начальную, возрастающую и поддерживающую дозировки надлежит уменьшить приблизительно на 50%, при тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) - на 75%. Возрастающая и поддерживающая дозировки должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.
Надлежит соблюдать осторожность при назначении лекарства пациентам с почечной недостаточностью. При терминальной стадии почечной недостаточности начальная дозировка ламотриджина зависит от режима дозирования другого противоэпилептического лекарства. Для пациентов со значительным снижением функции почек может быть рекомендовано снижение поддерживающей дозировки.
Побочное воздействие
Нежелательные реакции представлены для каждого показания отдельно, с использованием следующей условной классификацией частоты нежелательных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, < 1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).
У пациентов с эпилепсией
Со стороны системы кроветворения: очень редко - нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз.
Аллергические реакции: при монотерапии: очень часто - в первые 8 недель терапии кожная сыпь (макуло-папулезная), которая исчезает после отмены ламотриджина; редко - синдром Стивенса-Джонсона, очень редко - очень редко - синдром гиперчувствительности (включая такие симптомы как лихорадка, лимфаденопатия, отечность лица, нарушения со стороны крови и функции печени, ДВС-синдром, мультиорганные нарушения), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла, в некоторых случаях выздоровление с образованием рубцов).
Со стороны ЦНС: при монотерапии: очень часто - головная боль; часто - раздражительность, сонливость, бессонница, головокружение, тремор, нистагм, атаксия, тревожность; иногда - агрессивность; очень редко - повышенная возбудимость, галлюцинации, спутанность сознания, нарушение равновесия, ухудшение течения болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз, повышение частоты судорожных припадков.
Со стороны органа зрения: очень часто - диплопия, нечеткость зрения; редко - конъюнктивит.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; очень редко - повышение уровней печеночных ферментов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.
Прочие: часто - повышенная утомляемость; очень редко - волчаночноподобный синдром. У пациентов с биполярными расстройствами Помимо выше перечисленных симптомов возможны также следующие явления.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгии, боль в спине.
С осторожностью надлежит назначать препарат пациентам с почечной недостаточностью (из-за вероятной кумуляции метаболита глюкуронида).
С осторожностью прописывают препарат детям в роли лекарства выбора при монотерапии эпилепсии.
Ламолеп противопоказан при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая терапевтическая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Из-за ингибирующего действия ламотриджина на редуктазу дигидрофолата вероятно развитие мальформаций плода при использовании лекарства при беременности, но имеющихся в настоящее время данных недостаточно для определения степени безопасности.
Данных о использовании лекарства в период грудного вскармливания ограничено. В некоторых случаях концентрация лекарства в сыворотке крови грудных детей, матери которых принимали препарат в период кормления грудью, достигает терапевтического уровня. При использовании лекарства в период лактации надлежит тщательно взвесить преимущества кормления грудью и вероятность появления побочных эффектов у ребенка.
Использование при нарушениях функции печени
При нарушениях функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) начальную, возрастающую и поддерживающую дозировки надлежит уменьшить приблизительно на 50%,при тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) - на 75%. Возрастающая и поддерживающая дозировки должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.
Использование при нарушениях функции почек
Надлежит соблюдать осторожность при назначении лекарства пациентам с почечной недостаточностью.
Данные, подтверждающие клинически значимое индуцирующее и ингибирующее воздействие ламотриджина на окислительные ферменты в печени, отсутствуют.
Возможность лекарства индуцировать собственный метаболизм невелика и, вероятно, не имеет клинического значения.
Не надлежит назначать Ламолеп одновременно с иными, содержащими ламотриджин, лекарствами.
Если Ламолеп обеспечивает хороший контроль приступов эпилепсии, прием других противоэпилептических средств возможно прекратить.
Объективным критерием эффективности лечения считается возможность снижать частоту пиков на ЭЭГ на 78-98%.
В первые 8 недель лечения вероятно развитие кожных реакций. Кожные высыпания зачастую бывают легкой степени тяжести и исчезают спонтанно. Вероятно развитие тяжелых форм, требующих госпитализации и прекращения терапии ламотриджином (в частности, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз).
Использование лекарства в высоких начальных дозах и ускорение рекомендованных темпов увеличения дозировки ламотриджина, а также одновременный прием препаратов вальпроевой кислоты способствуют появлению кожной сыпи. Для снижения вероятности развития таких дерматологических реакций надлежит строго соблюдать указанные дозировки и темпы их повышения.
Дети более предрасположены к развитию тяжелых форм кожных реакций (частота случаев, требующих госпитализации детей, составляет 1/300–1/100).
Ранние симптомы аллергической сыпи легко спутать с инфекционной сыпью, поэтому, если высокая температура и сыпь появляются в первые 8 недель лечения, надлежит предположить развитие лекарственной реакции.
Важно помнить, что ранние проявления реакций повышенной чувствительности (в частности, высокая температура, лимфаденопатия) могут возникать и без сыпи. При появлении сыпи (независимо от возраста пациента) надлежит срочно провести тщательное исследование пациента и прекратить терапию ламотриджином, если развитие дерматологических симптомов запрещено объяснить другой причиной.
Появление сыпи может сопровождаться различными системными проявлениями повышенной чувствительности (высокой температурой тела, лимфаденопатией, отеком лица, реакциями со стороны печени и системы кроветворения). Степень тяжести реакций повышенной чувствительности может быть различной, иногда вероятно развитие диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии и полиорганной функциональной недостаточности. Надлежит иметь в виду, что ранние признаки повышенной чувствительности (в частности, высокая температура тела, лимфаденопатия) не всегда сопровождаются кожной сыпью.
Нарушения функции печени, зачастую, являются частью синдрома повышенной чувствительности, но не всегда сопровождаются иными симптомами.
Длительное лечение ламотриджином может изменить метаболизм фолиевой кислоты, т.к. ламотриджин считается слабым ингибитором редуктазы дигидрофолата. При этом длительное, 12-месячное лечение ламотриджином значительно не влияет на уровень гемоглобина, средний объем эритроцитов, концентрацию фолиевой кислоты в плазме и эритроцитах, а после 5 лет лечения - на концентрацию фолиевой кислоты.
При непереносимости лактозы надлежит учитывать, что в состав таблеток, содержащих 25 мг ламотриджина, входит 16.35 мг моногидрата лактозы, содержащих 50 мг - 32.5 мг, 100 мг - 65 мг.
Несмотря на тот факт, что при приеме пероральных контрацептивов ламотриджин не влияет на концентрацию этинилэстрадиола и левоноргестрела, нарушения менструального цикла во время терапии ламотриджином у пациенток, принимающих пероральные контрацептивы, требует пристального внимания лечащего врача.
При лечении заболевших с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, надлежит иметь в виду, что в среднем во время 4-часового гемодиализа из организма выводится 20% ламотриджина.
Резкое прекращение лечения ламотриджином провоцирует эпилептические приступы, вплоть до эпилептического статуса. Поэтому за исключением особых случаев (в частности, появление кожной сыпи), требующих немедленного прекращения терапии, отмена лекарства проводиться постепенно с плавным, в течение 2 недель, снижением дозировки.
Тяжелые судороги и эпилептический статус могут привести к развитию рабдомиолиза, полиорганной недостаточности органов, а также диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии, иногда со смертельным исходом. Подобные случаи имели место и в связи с применением ламотриджина.
Для биполярных расстройств характерна склонность к суициду, поэтому при назначении лекарства пациентам со склонностью к самоубийству требуется тщательное наблюдение за больными.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Во время лечения запрещается управлять автомобилем и заниматься видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакции.
Симптомы: нистагм, атаксия, нарушение сознания вплоть до комы.
Лечение: госпитализация в стационар и проведение соответствующей поддерживающей и симптоматической терапии; при необходимости промывание желудка и введение активированного угля.
При одновременном использовании препараты вальпроевой кислоты конкурентно блокируют ферменты печени и препятствуют метаболизму ламотриджина, почти вдвое увеличивая его средний T1/2, удлиняя его до 70 ч.
Противоэпилептические препараты-индукторы печеночных ферментов (такие как фенитоин, карбамазепин, фенабарбитал и примидон), стимулируют метаболизм ламотриджина и уменьшают его T1/2 в 2 раза, до 14 ч (фенитоин, карбамазепин). У заболевших, принимающих карбамазепин, введение ламотриджина может вызвать нежелательные эффекты со стороны ЦНС, включавших головокружение, атаксию, диплопию, снижение остроты зрения и тошноту. Снижение дозировки карбамазепина зачастую приводит к исчезновению этих явлений.
При одновременном использовании ламотриджин не влияет на величину концентраций других противоэпилептических лекарственных препаратов в плазме, а также на величину концентрации этинилэстрадиола и левоноргестрела (входящих в состав одновременно применяемых пероральных контрацептивов).
При одновременном использовании ламотриджин не уменьшает клиренс лекарственных средств, в метаболизме которых участвует CYP2D6.
При одновременном использовании клозапин, фенелзин, рисперидон, серталин и тразодон, видимо, не влияют на клиренс ламотриджина.
Данные о влиянии ламотриджина на фармакокинетику других противоэпилептическжх средств и о лекарственных взаимодействиях между ним и лекарствами, метаболизирующимися с участием P450, отсутствуют.
Вероятно совместное использование с седативными, противоэпилептическими и анксиолитическими средствами.
Препарат надлежит хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре от 15 до 30°C.
Срок годности - 3 года.