Вспомогательные вещества: гидроксианизол бутилированный, лауриновая кислота, масло нейтральное.
Таблетки круглые, плоские, желтого цвета, со скошенными краями, с гравировкой "SANDOZ" по линии и "Z/A" на одной стороне и делительной меткой - на другой.
1 таб.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, поливинилпирролидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, тальк, вода очищенная.
Таблетки круглые, плоские, желтого цвета, со скошенными краями, с гравировкой "SANDOZ" по кругу и "L/O" на одной стороне и делительной меткой - на другой.
1 таб.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, поливинилпирролидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, тальк, вода очищенная.
Нейролептик.
Фармакологическое воздействие
Лепонекс представляет собой антипсихотический препарат, отличающийся от "классических" нейролептиков.
В фармакологических экспериментах препарат не вызывает каталепсии и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина. Он оказывает слабое блокирующее воздействие в отношении допаминовых D1, D2, D3 и D5-рецепторов и выраженное в отношении D 4-рецепторов, кроме того, обладает выраженным α-адренолитическим, антихолинергическим, антигистаминным действием. Показано также, что препарат обладает антисеротонинергическими свойствами.
В клинических условиях Лепонекс вызывает быстрый и выраженный седативный результат и оказывает сильное антипсихотическое воздействие. Особый интерес вызывает тот факт, что антипсихотический результат отмечается у заболевших шизофренией, резистентных к лечению иными лекарственными лекарствами. В таких случаях Лепонекс оказывается эффективным в отношении как продуктивной симптоматики шизофрении, так и симптомов выпадения. В первые 6 недель после начала лечения клинически значимое улучшение наблюдалось где-то у трети заболевших, а при продолжении терапии до 12 мес - где-то у 60% пациентов. Кроме того, была описана положительная динамика некоторых когнитивных расстройств. В эпидемиологических исследованиях также было показано, что у заболевших, получавших лечение Лепонексом, имеет место почти 7-кратное снижение частоты самоубийств и суицидальных попыток, по сравнению с больными шизофренией, не получавшими данный препарат.
Лепонекс уникален тем, что он практически не вызывает серьезных экстрапирамидных реакций типа острой дистонии. Парксинсоноподобные реакции и акатизия отмечаются весьма редко. В отличие от "классических" нейролептиков Лепонекс не увеличивет или почти не увеличивет уровни пролактина, что позволяет избежать таких побочных действий, как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.
Потенциально серьезными побочными реакциями, свойственными Лепонексу, являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота появления которых составляет соответственно 3% и 0.7%. В связи с этим Лепонекс должен применяться только у тех заболевших, которые резистентны к лечению иными лекарствами и у которых вероятно регулярно контролировать состав периферической крови.
Всасывание Лепонекса после приема внутрь составляет 90-95%; ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема пищи.
При "первом прохождении" через печень клозапин, активное вещество Лепонекса, в умеренной степени подвергается метаболизму. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. При равновесном состоянии на фоне двукратного в течение суток приема лекарства Cmax в крови достигаются, в среднем, через 2.1 ч (от 0.4 до 4.2 ч), Vd составляет 1.6 л/кг. Связывание клозапина с белками плазмы составляет около 95%. Его выведение носит двухфазный характер, T1/2 конечной фазы в среднем составляет 12 ч (диапазон колебаний от 6 до 26 ч). После однократного приема 75 мг лекарства T1/2 терминальной фазы составляет в среднем 7.9 ч. Это значение возрастает до 14.2 ч при достижении равновесного состояния в результате применения лекарства в дозе 75 мг/ в течение не менее 7 дней. Было отмечено, что в период равновесного состояния при повышении суточной дозировки лекарства с 37.5 мг до 75 мг и 150 мг (назначаемой в 2 приема), наблюдается линейное дозозависимое увеличение AUC, а также увеличение максимальных и минимальных концентраций в плазме.
Перед выведением клозапин почти полностью метаболизируется. Активностью обладает лишь один из его основных метаболитов - дезметил-производное. Его фармакологические действия напоминают действия клозапина, но выражены существенно слабее и менее продолжительны. В неизмененном виде клозапин обнаруживается в моче и кале лишь в следовых количествах. Около 50% от величины использованной дозировки лекарства выделяется в виде метаболитов с мочой и 30% - с калом.
Показания к применению лекарства
Лепонекс показан для лечения только тех заболевших шизофренией, которые резистентны к терапии, т.е. у которых отсутствует результат от применения "классических" нейролептиков или отмечается их непереносимость.
Отсутствие эффекта определяется как отсутствие удовлетворительного клинического улучшения несмотря на лечение по крайней мере двумя имеющимися в аптечной сети нейролептиками, назначаемыми в адекватных дозах в течение необходимого периода времени.
Непереносимость определяется как невозможность добиться достаточного клинического улучшения с помощью "классических" нейролептиков из-за тяжелых и не поддающихся коррекции неврологических побочных реакций (экстрапирамидные побочные явления или поздняя дискинезия).
Режим дозирования
Предостережение
Лепонекс может вызывать агранулоцитоз. Его надлежит использовать только у заболевших шизофренией:
Врачи, назначающие препарат, должны соблюдать полностью требуемые меры безопасности. Во время каждой консультации больному, принимающему Лепонекс, нужно напоминать о необходимости срочно обратиться к лечащему врачу при появлении признаков любых инфекций. Особое внимание надлежит обращать на гриппопоподобные явления, такие как повышение температуры тела или боли в горле, и на другие признаки инфекций, которые могут указывать на развитие нейтропении.
Дозировки лекарства должны подбираться индивидуально. У каждого пациента надлежит использовать минимальную эффективную дозу. У пациентов, получающих лекарственные препараты, взаимодействующие с Лепонексом (такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), необходима адекватная коррекция дозировки лекарства.
Для приема внутрь рекомендуются следующие дозировки:
Начальный этап лечения: в первый день прописывают по 12.5 мг (1/2 таблетки по 25 мг) 1 или 2; во второй день - 1 или 2 таблетки по 25 мг. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости, дозу лекарства возможно медленно повышать на 25-50 мг так, чтобы в течение 2-3 недель достичь суточной дозировки, составляющей 300 мг. Затем, при необходимости, суточную дозу возможно повышать и далее, на 50-100 мг каждые 3-4 дня или (лучше) 7 дней.
Терапевтический диапазон доз. У большинства заболевших наступление антипсихотического действия лекарства возможно ожидать при применении суточной дозировки Лепонекса 300-450 мг (в несколько приемов). У некоторых заболевших эффективными могут оказаться меньшие дозировки, другим могут потребоваться дозировки до 600 мг/ Суточную дозу возможно распределять на отдельные приемы неравномерно, назначая ее большую часть перед сном.
Наибольшая дозировка. Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым больным требуется назначение более высоких доз лекарства. В этом случае целесообразно постепенное увеличение дозировки (каждый раз не более чем на 100 мг) до достижения 900 мг/ Надлежит принимать во внимание возможность более частого развития побочных действий (в частности, появления судорог) при применении доз лекарства, превышающих 450 мг/
Поддерживающая дозировка. После достижения максимального терапевтического эффекта у многих заболевших есть возможность перехода на применение поддерживающих доз. Уменьшать дозу лекарства надлежит медленно и постепенно. Поддерживающее лечение должно продолжаться не менее 6 мес. Если суточная дозировка лекарства не превышает 200 мг, возможно перейти на однократный вечерний прием лекарства.
Прекращение терапии. В случае запланированного прекращения лечения Лепонексом предлогается постепенное, в течение 1-2 недель, уменьшение дозировки. При необходимости внезапной отмены лекарства (в частности, в случае лейкопении) надлежит установить тщательное наблюдение за больным из-за возможного обострения психотической симптоматики и развитии синдрома отмены, проявляющегося в виде головной боли, тошноты, рвоты и диареи, и связанного с прекращением антихолинергического действия лекарства.
Возобновление лечения. Если после последнего приема Лепонекса прошло более 2 дней, лечение надлежит возобновлять, начиная с дозировки 12.5 мг (1/2 таблетки по 25 мг), применяемой 1 или 2 раза в течение первого дня. Если эта дозировка лекарства переносится нормально, то в последующем повышение дозировки до достижения терапевтического эффекта возможно осуществлять быстрее, чем это предлогается для первоначального лечения. Но, если у больного в первоначальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу лекарства удалось успешно довести до терапевтической, повышение дозировки при повторном назначении лекарства надлежит осуществлять с особой осторожностью.
В/м применение Лепонекса.
В первый день лечения предлогается ввести дозу 12.5 мг (что соответствует 0.5 мл) 1 или 2 раза. Средняя терапевтическая дозировка составляет 150 мг/, разделенная на несколько введений, а наибольшая дозировка составляет 300 мг/ Раствор предназначен только для в/м введения. Преимущественно, через несколько дней в/м инъекции возможно заменить приемом лекарства внутрь.
Переход с предшествующего лечения нейролептиками на терапию Лепонексом
В том случае, когда лечение Лепонексом нужно начать у пациента, уже принимающего нейролептик внутрь, предлогается сначала постепенно (в течение приблизительно одной недели) отменить его. Начинать терапию Лепонексом по вышеописанной схеме возможно не раньше, чем через 24 ч после полной отмены нейролептика.
Использовать Лепонекс в комбинации с иными нейролептиками не предлогается.
Применение у детей
Безопасность и эффективность Лепонекса у детей не установлены.
Применение у заболевших приклонного возраста
Предлогается в этих случаях начинать лечение с особенно низкой дозировки лекарства (в первый день 12.5 мг 1 раз/), а для последующего повышения ограничиваться дозой, составляющей 25 мг.
Эффективность и безопасность применения клозапина у заболевших в возрасте 65 лет и старше изучена не достаточно, по сравнению с применением у более молодых пациентов.
На фоне лечения Лепонексом может возникать ортостатическая гипотензия, имеются отдельные сообщения о развитии тахикардии, которая может быть стойкой. Риск развития подобных нежелательных явлений может быть выше у пожилых пациентов, особенно с нарушением функции сердечно-сосудистой системы.
Пожилые больные могут также быть более чувствительны к антихолинергическим эффектам Лепонекса, таким как недержание мочи и запор.
Побочное воздействие
Гематологические реакции: лечение Лепонексом сопровождается повышенным риском развития гранулоцитопении и агранулоцитоза. Хотя отмена лекарства преимущественно приводит к обратному развитию этих осложнений, агранулоцитоз может приводить к сепсису и смертельному исходу. В большинстве случаев (где-то 85%) эти осложнения развиваются в первые 18 недель терапии. Поскольку для предотвращения развития угрожающего жизни агранулоцитоза требуется немедленная отмена лекарства, контроль числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы (см. Особые указания) считается обязательным. Могут развиваться лейкоцитоз и/или эозинофилия неясного генеза, особенно в первые недели лечения. Очень редко Лепонекс может вызывать тромбоцитопению. У заболевших, принимающих Лепонекс, описаны отдельные случаи лейкемии различных типов. Но доказательств о наличии причинной связи между приемом лекарства и развитием лейкемии не есть. Частота случаев лейкемии на фоне лечения Лепонексом находится в диапазоне встречаемости этого состояния в популяции в целом.
В нечастых случаях Лепонекс может вызывать спутанность сознания, беспокойство, возбуждение и делирий.
Могут развиваться экстрапирамидные симптомы, но они выражены слабее и встречаются реже, чем при лечении классическими нейролептиками. Сообщалось о таких явлениях как мышечная ригидность, тремор и акатизия, но острая дистония как побочное воздействие Лепонекса не описана.
Сообщалось об очень нечастых случаях развития поздней дискинезии у заболевших, получавших Лепонекс. Но в этих случаях одновременно применялись и другие антипсихотические препараты, поэтому причинная связь этого осложнения с приемом Лепонекса не могла быть установлена. При назначении Лепонекса пациентам, у которых на фоне применения других нейролептиков развилась поздняя дискинезия, отмечалось улучшение.
У заболевших, принимавших один Лепонекс или в комбинации с лекарствами лития или иными лекарствами, действующими на ЦНС, описаны случаи злокачественного нейролептического синдрома.
Редко на фоне лечения Лепонексом может отмечаться развитие дисфагии, которая считается вероятной причиной аспирации.
Описаны также очень редкие случаи увеличения околоушных желез.
Известны редкие случаи развития острого панкреатита.
Со стороны мочеполовой системы: имеются сообщения о развитии недержания мочи, задержки мочи, а также о нескольких случаях приапизма. В связи с терапией Лепонексом сообщалось об отдельных случаях острого нтерстициального нефрита.
Прочие: может развиваться доброкачественная гипертермия, особенно в первые недели лечения. Имеются отдельные сообщения о кожных реакциях.
У заболевших без нарушений углеводного обмена в анамнезе, принимавших Лепонекс, описаны редкие случаи развития тяжелой гипергликемии, в ряде случаев приводящей к кетоацидозу (см. Особые указания). В нечастых случаях отмечалось повышение уровней КФК. У некоторых заболевших при длительном лечении наблюдалось значительное увеличение массы тела.
Известно, что у психиатрических заболевших, получающих традиционные антипсихотические препараты (а также и у психиатрических заболевших, не получающих лечения), регистрируются случаи внезапной необъяснимой смерти. Об отдельных случаях таких летальных исходов сообщалось и у заболевших, принимавших Лепонекс.
Противопоказания к применению лекарства
При исследовании репродуктивности у животных каких-либо признаков нарушений фертильности или отрицательного воздействия клозапина на плод выявлено не было.
Но безопасность применения Лепонекса у беременных женщин не изучена, поэтому препарат надлежит назначать беременным только в том случае, если ожидаемый результат лечения отчетливо превышает возможный риск.
Исследования, проведенные у животных, позволяют предполагать, что клозапин выводится с грудным молоком; поэтому матери, получающие Лепонекс, должны прекратить грудное вскрамливание.
Применение при нарушениях функции печени
Препарат противопоказан при активных заболеваниях печени, сопровождающихся тошнотой, анорексией или желтухой; прогрессирующих заболеваних печени, печеночной недостаточности.
Применение при нарушениях функции почек
При тяжелых заболеваних почек препарат противопоказан.
Специальные меры предосторожности
В связи с тем, что Лепонекс может вызывать агранулоцитоз, обязательным условием считается соблюдение следующих мер предосторожности.
Одновременно с Лепонексом не должны применяться лекарственные препараты, обладающие выраженным угнетающим действием на функцию костного мозга. Кроме того, надлежит избегать одновременного применения антипсихотических препаратов продолжительного действия в форме депо, которые в связи со своим потенциальным миелосупрессивным действием не могут быть быстро выведены из организма в необходимых ситуациях (в частности, при возникновении гранулоцитопении).
Пациентам, имеющим в анамнезе первичное заболевание костного мозга, Лепонекс возможно назначать только в том случае, когда ожидаемый результат терапии превосходит риск развития нежелательных реакций. Такие пациенты перед началом лечения Лепонексом должны быть тщательно обследованы гематологом.
Особое внимание надлежит уделять больным, имеющим низкое число лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении. Лечение Лепонексом в таких случаях может быть начато после получения согласия гематолога.
Регулярный контроль числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов. За 10 дней до начала лечения Лепонексом надлежит определить число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только больные с нормальными показателями (число лейкоцитов > 3500/мм3 и абсолютное число нейтрофилов > 2000 мм3). После начала терапии Лепонексом число лейкоцитов и, при возможности, абсолютное число нейтрофилов надлежит контролировать еженедельно в течении 18 недель, в последующем - не реже одного раза в месяц в течение всего срока приема лекарства, и через 1 месяц после полной отмены Лепонекса. Во время каждого визита лечащий врач должен напоминать больному о необходимости немедленного обращения при возникновении любой инфекции, повышении температуры тела, болях в горле или других гриппоподобных симптомах. В случае появления любых симптомов инфекции надлежит срочно определить лейкоцитарную формулу крови.
Снижение числа лейкоцитов и/или абсолютного числа нейтрофилов. В том случае, если в первые 18 недель лечения Лепонексом число лейкоцитов снижается до 3500-3000 /мм3 и/или абсолютное число нейтрофилов снижается до 2000-1500/мм3, контроль этих показателей надлежит проводить, по крайней мере, 2 раза в неделю. После 18 недель терапии Лепонексом гематологический контроль с частотой минимум 2 раза в неделю нужен в том случае, когда число лейкоцитов снижается до 3000-2500/мм3 и/или абсолютное число нейтрофилов - до 1500-1000/мм3.
Кроме того, если в любой период терапии Лепонексом отмечается существенное снижение числа лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем, надлежит провести повторное определение числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. Снижение числа лейкоцитов считают "существенным" при его однократном уменьшении до 3000/мм3 и ниже или в случае суммарного уменьшения на 3000/мм3 или более в течение трех недель.
При снижении числа лейкоцитов в первые 18 недель терапии Лепонексом до <3000/мм3 и/или абсолютного числа нейрофилов до <1500/мм3, а в период после 18 недель терапии Лепонексом - соответственно, до <2500/мм3 и/или до <1000/мм3, препарат надлежит срочно отменить. В этих случаях нужно ежедневное обследование числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы и тщательное наблюдение за больными в отношении появления у них гриппоподобных симптомов или других признаков, указывающих на наличие инфекции. Гематологический контроль проводится до полной нормализации гематологических показателей. Если после отмены Лепонекса наблюдается дальнейшее снижение числа лейкоцитов ниже 2000/мм3 и/или абсолютного числа нейтрофилов ниже 1000/мм3, лечение этого состояния надлежит проводить под руководством опытного гематолога. При возможности пациент должен быть переведен в специализированное гематологическое отделение, где он может быть помещен в отдельный бокс и ему может быть назначено введение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
Терапию колониестимулирующим фактором предлогается прекращать после увеличения числа нейтрофилов до уровня, превышающего 1000/мм3.
Больным, которым Лепонекс был отменен из-за лейкопении и/или нейтроиении, запрещено назначать его повторно.
Для подтверждения значений гематологических показателей предлогается проводить на следующий день повторный анализ крови, но Лепонекс надлежит отменить уже после получения первого анализа.
Прерывание терапии в связи с негематологическими причинами. Тем пациентам, у которых терапия Лепонексом, продолжавшаяся более 18 недель, была прервана на срок более 3 дней (но менее 4 недель), показан еженедельный контроль числа лейкоцитов и, по возможности, нейтрофилов в крови в течение дополнительных 6 недель. Если при этом гематологических изменений не отмечается, дальнейший контроль гематологических показателей может осуществляться не чаще, чем один раз в 4 недели. Если же терапия Лепонексом была прервана на 4 недели или более, в последующие 18 недель лечения требуется еженедельный гематологический контроль.
Прочие меры предосторожности
В случае развития эозинофилии отменять Лепонекс предлогается в случае, если число эозинофилов превышает 3000/мм3, а возобновлять лечение возможно только после снижения числа эозинофилов менее 1000/мм3.
В случае развития тромбоцитопении предлогается отменять Лепонекс, если число тромбоцитов снижается менее 50 000/мм3.
На фоне приема Лепонекса может развиться ортостатическая гипотензия, сопровождающаяся или не сопровождающаяся обмороком. В нечастых случаях (где-то у одного из 3000 заболевших, получающих Лепонекс) вероятно развитие тяжелого коллапса, который может сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания. Вероятность развития таких осложнений выше во время первоначального подбора дозировки лекарства, когда ее увеличивают слишком быстро. В очень нечастых случаях эти осложнения развивались даже после первого приема лекарства. В связи с этим в начале лечения Лепонексом требуется внимательное медицинское наблюдение за больными. В нечастых случаях в первые месяцы терапии и очень редко позднее может возникнуть тахикардия в покое, сопровождающаяся аритмиями, одышкой или признаками и симптомами сердечной недостаточности. При появлении этих признаков и симптомов, особенно во время периода подбора дозировки лекарства, нужно срочно исключить диагноз миокардит. При подтверждении диагноза миокардит Лепонекс должен быть отменен.
У заболевших с судорогами в анамнезе, при наличии сердечно-сосудистых заболеваний или заболеваний почек дозировка лекарства, назначаемая в первый день, должна составлять 12.5 мг 1 раз/; дальнейшее увеличение дозировки надлежит проводить медленно, малыми "шагами". (Примечание: тяжелые сердечно-сосудистые заболевания и заболевания почек являются противопоказаниями к назначению Лепонекса). Больные с сопутствующими заболеваниями печени стабильного течения могут получать Лепонекс, но нуждаются в регулярном исследовании показателей функции печени в процессе терапии. В том случае, если во время лечения Лепонексом развиваются симптомы, которые могут указывать на нарушение функции печени (такие как тошнота, рвота и/или анорексия), надлежит срочно провести анализ печеночных проб. В случае клинически значимого повышения этих показателей или появления симптомов желтухи лечение Лепонексом надлежит прекратить. Возобновить лечение возможно только при условии нормализации показателей функции печени. После возобновления лечения нужно продолжать регулярно контролировать показатели функции печени.
Лепонекс обладает антихолинергической активностью, что может вызывать побочные эффекты со стороны различных органов и систем организма. Тщательное наблюдение показано пациентам с увеличением предстательной железы и закрытоугольной глаукомой. Вероятно, из-за своих антихолинергических свойств Лепонекс может вызывать нарушения перистальтики кишечника, степень которых варьирует от запора до кишечной непроходимости. Описаны редкие случаи летального исхода. Во время терапии Лепонексом вероятно преходящее повышение температуры тела до 38°С и более, причем частота этого явления наиболее высока в первые 3 недели лечения. Это повышение температуры имеет зачастую доброкачественный характер. Иногда оно может сопровождаться увеличением или уменьшением числа лейкоцитов в крови. Лихорадящих заболевших нужно тщательно обследовать для исключения наличия инфекционного заболевания или развития агранулоцитоза. При наличии высокой лихорадки надлежит помнить о возможности развития злокачественного нейролептического синдрома.
В нечастых случаях у пациентов без нарушений углеводного обмена во время лечения Лепонексом отмечалась тяжелая гипергликемия, иногда приводившая к кетоацидозу. Хотя причинная связь с Лепонексом не была точно установлена, у большинства пациентов после прекращения лечения Лепонексом отмечалась нормализация уровня глюкозы, а возобновление терапии в некоторых случаях вновь приводило к гипергликемии. Воздействие Лепонекса на углеводный обмен у заболевших сахарным диабетом 2 типа пока не изучено. Надлежит помнить о возможности нарушения толерантности к глюкозе при появлении у заболевших, принимающих Лепонекс, таких симптомов гипергликемии как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость. У заболевших с выраженной гипергликемией, развившейся на фоне приема лекарства, Лепонекс надлежит отменить.
Поскольку Лепонекс может вызывать седативный результат и увеличение массы тела, что увеличивет риск развития тромбоэмболии, надлежит избегать иммобилизации заболевших.
Воздействие на возможность водить автомашину и работать с механизмами
Лепонекс может оказывать седативное воздействие и понижать порог судорожной готовности, поэтому пациентам надлежит избегать вождения автомобиля и работы с машинами и механизмами, особенно в первые недели лечения.
В случаях острой преднамеренной или случайной передозировки Лепонекса, исход которых был зарегистрирован, смертность составляет около 12%. Большинство летальных исходов были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема доз лекарства, превышавших 2 000 мг. Описаны больные, выздоровевшие после передозировки, вызванной приемом свыше 10 000 мг лекарства. Но, у нескольких взрослых заболевших, преимущественно у тех, кто раньше не получал Лепонекс, прием лекарства всего лишь в дозе 400 мг привел к развитию угрожавших жизни коматозных состояний и в одном случае - к летальному исходу. У детей младшего возраста прием 50-200 мг Лепонекса оказывал сильное седативное воздействие или приводил к развитию комы, но без летального исхода.
Жалобы и симптомы. Сонливость, летаргия, арефлексия, кома, спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, делирий, экстрапирамидные симптомы, повышение рефлексов, судороги; повышенное слюноотделение, расширение зрачков, нечеткость зрения, колебания температуры тела; гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмии, аспирационная пневмония, одышка, угнетение или остановка дыхания.
Лечение. В первые 6 ч после приема лекарства – промывание желудка и/или введение активированного угля. (Перитонеальный диализ и гемодиализ, скорее всего, неэффективны). Симптоматическая терапия при непрерывном мониторировании функций сердечно-сосудистой системы, поддержании дыхания, контроле электролитов и кислотно-щелочного равновесия. Для лечения артериальной гипотензии не предлогается использовать норэпинефрин (адреналин) из-за опасности развития парадоксального эффекта. По причине возможности развития отсроченных реакций тщательное медицинское наблюдение надлежит осуществлять в течение как минимум 5 дней.
Фармакодинамическое взаимодействие
Одновременно с Лепонексом запрещено использовать препараты, обладающие существенным угнетающим действием на функции костного мозга (см. Особые указания).
Лепонекс может усиливать центральное воздействие алкоголя, ингибиторов МАО и препаратов, угнетающих ЦНС (таких как средства для наркоза, антигистаминные препараты и бензодиазепины).
Особую осторожность предлогается соблюдать в тех случаях, когда лечение Лепонексом начинают проводить больным, получающим (или недавно получавшим) бензодиазепины или любые другие психотропные препараты, поскольку при этом повышается риск развития коллапса, который в нечастых случаях может быть тяжелым и приводить к остановке сердца и/или дыхания.
Из-за возможности аддитивного действия надлежит соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, обладающих антихолинергическим, гипотензивным эффектами, а также препаратов, угнетающих дыхание.
Одновременный прием лития или других препаратов, действующих на функции ЦНС, может повысить риск развития злокачественного нейролептического синдрома.
Благодаря своему α-адренолитическому действию, Лепонекс может ослаблять гипертензивное воздействие норэпинефрина (норадреналина) или других препаратов с преимущественным α-адреномиметическим действием, и устранять сосудосуживающий результат эпинефрина (адреналина).
Имеются отдельные сообщения о возникновении тяжелых припадков, в т.ч. у пациентов без эпилепсии, а также о случаях делирия, при одновременном назначении Лепонекса с вальпроевой кислотой. Эти случаи, вероятно, являются результатом фармакодинамического взаимодействия, механизм которого остается неясным.
Фармакокинетическое взаимодействие
Клозапин считается субстратом для многих изоферментов цитохрома Р450, в частности, 1А2 и ЗА4. Поэтому риск развития метаболических взаимодействий, вызванных связыванием с индивидуальной изоформой фермента, минимален. Несмотря на то, надлежит соблюдать осторожность у заболевших, получающих сопутствующую терапию иными лекарствами, являющимися либо ингибиторами, либо индукторами этих ферментов.
При одновременном применении трициклических антидепрессантов, фенотиазинов и антиаритмических средств 1С класса, характеризующихся связыванием с цитохромом Р450 2D6, клинически значимых взаимодействий до настоящего времени не отмечено. Одновременное применение препаратов - индукторов ферментов цитохрома Р450, может снижать концентрации клозапина в плазме.
Индукторы ЗА4, взаимодействующие с клозапином: карбамазепин, фенитоин и рифампицин.
Известные индукторы 1А2: омепразол и никотин. Резкое прекращение курения может привести к повышению сывороточной концентрации клозапина и, как следствие, к усилению его побочных действий. На сегодняшний день взаимодействия с омепразолом не описаны.
Одновременное применение ингибиторов ферментов системы цитохрома Р450, может повышать концентрации клозапина в плазме.
Ингибиторы основных ферментов, участвующих в метаболизме клозапина, обладающие известным взаимодействием с ним: циметидин, эритромицин и флувоксамин.
Потенциальные ингибиторы системы цитохрома РЗА, такие как противогрибковые средства - производные азола и ингибиторы протеазы могут также потенциально повышать концентрации клозапина в плазме; на сегодняшний день, но, таких взаимодействий не описано.
Сывороточные концентрации клозапина повышаются при приеме кофеина иснижаются почти на 50% спустя 5 дней, «свободных» от кофеина.
Повышение концентрации клозапина в плазме также отмечалось у заболевших, получавших Лепонекс одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, такими как пароксетин (1А2), сертралин или флуоксетин.
Отпуск из аптек по рецепту врача.
Соблюдения особых условий хранения не требуется. Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте.
Препарат не надлежит использовать после срока, отмеченного на упаковке.