Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, с выдавленной надписью "LE" на одной стороне и "NVR" - на другой. 1 таб. флувастатина натриевая соль 84.24 мг, что соответствует содержанию флувастатина 80 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), калия гидрокарбонат, повидон, магния стеарат, железа оксид желтый, макрогол, титана диоксид.
Клинико-фармакологическая группа: Гиполипидемический препарат
Фармакологическое воздействие
Синтетический гипохолестеринемический препарат, считается конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, которая ответственна за превращение ГМГ-КоА в мевалонат - предшественник стеринов, в частности холестерина. Флувастатин осуществляет свое основное воздействие в печени.
Он представляет собой как правило рацемат двух эритроэнантиомеров, один из которых и обладает фармакологической активностью. Подавление биосинтеза холестерина понижает его содержание в клетках печени, что компенсаторно стимулирует образование рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) и тем самым увеличивает захват циркулирующих частиц ЛПНП гепатоцитами. Конечным результатом действия этих механизмов считается снижение уровня холестерина плазмы.
Лечение пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией Лесколом Форте в дозе 80 мг/сут в течение 24 недель приводит к достоверному снижению концентраций общего Хс на 23%, Хс-ЛПНП - на 34%, апо-В - на 26%, ТГ - на 19%, к повышению концентрации Хс-ЛПВП - на 9%. У пациентов с исходно низкими значениями Хс-ЛПВП (≤35 мг/дл) прирост этого показателя может быть выше (до 14%).
Клинический результат отмечается через 2 недели, достигает максимальной выраженности в пределах 4 недель от начала лечения и сохраняется при постоянной терапии.
У заболевших с первичной смешанной дислипидемией IIb типа по классификации Фредриксона при лечении Лесколом в дозе 80 мг/сут происходит снижение концентрациия ТГ в плазме на 25% (при исходном значении от 200 до 400 мг/дл).
У пациентов, страдающих ИБС с сопутствующей гиперхолестеринемией (Хс-ЛПНП 115-190 мг/дл), применение флувастатина в дозе 40 мг/сут в течение 2.5 лет вызывало достоверное замедление прогрессирования коронарного атеросклероза (по данным ангиографического исследования).
Применение флувастатина у пациентов с ИБС при различных концентрациях общего Хс достоверно приводит к снижению риска развития первого серьезного сердечно-сосудистого события (внезапная сердечная смерть, перенесенный инфаркт миокарда, необходимость реваскуляризации и коронарного шунтирования) в течение 4 лет. Этот положительный результат особенно выражен у пациентов с сахарным диабетом и множественным поражением коронарных артерий. Терапия Лесколом Форте понижает на 31% риск развития инфаркта миокарда и/или внезапной кардиальной смерти.
Показано снижение концентрации общего Хс в среднем на 30.5 %, Хс-ЛПНП - на 23.6%, ТГ - на 5.2 % и повышение Хс-ЛПВП - на 5 % при применении флувастатина в течение двух лет у детей и подростков старше 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией при:
Применение флувастатина у детей и подростков старше 9 лет не приводит к нарушению роста, развития и полового созревания.
Флувастатин не использовался для лечения детей и подростков младше 9 лет.
Представленные фармакодинамические особенности флувастатина, полученные в результате клинических исследований, не могут быть использованы для оценки возможных последствий раннего начала терапии статинами у детей.
Всасывание
При приеме внутрь в виде раствора флувастатин всасывается быстро и полностью (98%).
После приема внутрь таблеток пролонгированного действия, покрытых оболочкой (Лескол Форте) всасывание флувастатина происходит на 60% медленнее по сравнению с обычными лекарственными формами (капсулы), при этом среднее время удержания флувастатина в плазме возрастает где-то на 4 ч. После приема пищи скорость всасывания флувастатина несколько снижалась. Биодоступность лекарства составляет 24%.
Распределение
Кажущийся Vd равен 330 л. Более 98% циркулирующего флувастатина связано с белками плазмы, причем степень связывания не зависит ни от концентрации самого флувастатина, ни от наличия в плазме варфарина, салициловой кислоты или глибурида.
Метаболизм
Флувастатин метаболизируется как правило в печени. Основные компоненты, циркулирующие в крови, - флувастатин и фармакологически неактивный метаболит - N-дезизо-пропил-пропионовая кислота. Гидроксилированные метаболиты обладают фармакологической активностью, но в системный кровоток они не поступают.
Пути биотрансформации флувастатина не связаны с цитохромом Р450, поэтому метаболизм флувастатина практически не изменяется под влиянием препаратов, действующих на цитохром Р450. Флувастатин ингибирует только изофермент CYP2C9.
Выведение
Выводится как правило с калом (93%) и около 6% с мочой, причем на долю неизмененного флувастатина приходится менее 2%. Расчетная величина плазменного клиренса флувастатина у человека составляет 1.8±0.8 л/мин. После однократного приема Лескола Форте 80 мг до еды T1/2 флувастатина составлял 7.0±3.8 ч. Значения равновесных концентраций свидетельствуют об отсутствии кумуляции флувастатина после его назначения в дозе 80 мг/сут.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При назначении флувастатина во время ужина или через 4 ч после ужина значимых различий в величине AUC выявлено не было.
Концентрации флувастатина в плазме крови не зависят от пола или возраста больного. Но отмечено наличие более выраженного эффекта от применения Лескола Форте у женщин и пациентов приклонного возраста.
Существует вероятность кумуляции лекарства у пациентов с печеночной недостаточностью.
Для взрослых (старше 18 лет)
Для детей и подростков (старше 9 лет)
гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в сочетании с диетотерапией.
Препарат принимают 1 раз/сут, независимо от приема пищи. Таблетки надлежит проглатывать целиком, запивая стаканом воды.
Поскольку максимальное гиполипидемическое воздействие лекарства развивается к 4 неделе терапии, первый пересмотр дозировки лекарства проводят в зависимости от достигнутого эффекта не раньше чем через 4 недели. Терапевтический результат Лескола Форте сохраняется при его длительном применении.
Перед началом лечения Лесколом Форте пациента надлежит перевести на стандартную гипохолестериновую диету. Диету нужно соблюдать и во время всего периода лечения.
Начальная рекомендуемая дозировка составляет 80 мг (1 таб. Лескола Форте) 1 раз/сут. В легких случаях заболевания может быть достаточной дозировка 20 мг (1 капс. Лескола 20 мг). Начальную дозу надлежит подбирать индивидуально, с учетом исходного уровня Хс/ЛПНП и поставленной цели терапии.
Для пациентов с ИБС после ангионеопластической операции рекомендуемая начальная дозировка составляет 80 мг/сут.
Лескол Форте полезен при применении в роли монотерапии. Имеется данные, подтверждающие эффективность и безопасность флувастатина при совместном применении с никотиновой кислотой, холестирамином или фибратами.
Детям и подросткам старше 9 лет на протяжении 6 месяцев до начала терапии Лесколом Форте и во время всего периода лечения надлежит придерживаться стандартной гипохолестериновой диеты.
Рекомендуемая начальная дозировка составляет 80 мг (1 таблетка Лескола Форте) 1 раз/сут. В легких случаях заболевания может быть достаточной дозировка 20 мг (1 капсула Лескола 20 мг). Начальные дозировки должны быть подобраны индивидуально в соответствии с базовым уровнем Хс-ЛПНП и целями лечения.
Применение флувастатина одновременно с никотиновой кислотой, колестирамином или фибратами у детей и подростков не изучалось.
Поскольку флувастатин выводится как правило печенью и лишь менее 6% поступившей в организм дозировки экскретируется с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек любой степени тяжести нет необходимости проводить коррекцию дозировки лекарства.
Противопоказано применение Лескола Форте при активном заболевании печени или стойком повышении концентрации сывороточных трансаминаз неясной этиологии.
Эффективность и хорошая переносимость флувастатина была продемонстрирована для пациентов как старше 65 лет, так и моложе этого возраста. В возрастной группе старше 65 лет ответная реакция на лечение была более выраженной, при этом каких-либо данных, свидетельствующих о худшей переносимости, получено не было. Таким образом, нет необходимости изменения дозировки Лескола Форте с учетом возраста.
Побочное воздействие
Среди наблюдаемых побочных эффектов лекарства наиболее часто отмечались незначительные симптомы со стороны ЖКТ, бессонница и головная боль.
Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы: бессонница; часто - головная боль; очень редко - парестезии, дизестезия, гипестезия, вероятно, связанные с основным заболеванием.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит.
Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, боли в животе, тошнота; очень редко - гепатит.
Дерматологические реакции: редко - реакции повышенной чувствительности (сыпь, крапивница); очень редко - другие кожные реакции (экзема, дерматит, буллезная экзантема), отек лица, ангионевротический отек
Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия, мышечная слабость, миопатия; очень редко - миозит, рабдомиолиз, волчаночноподобные реакции.
Со стороны лабораторных показателей: повышение уровней трансаминаз до значений, более чем в 3 раза превышающих ВГН (1-2%), выраженное повышение уровней КФК более чем 5-кратное превышение ВГН (0.3-1%).
Профиль безопасности применения флувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, который оценивался в ходе двух клинических исследований, не отличался от установленного для взрослых. В обоих клинических исследованиях у детей и подростков отмечались нормальные процессы роста и полового развития.
Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы понижают синтез холестерина и, вероятно, других биологически активных веществ - производных холестерина, при назначении этих препаратов беременным женщинам они могут нанести вред плоду. Поэтому ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы противопоказаны к применению при беременности, в период лактации (грудного вскармливания).
Женщинам детородного возраста в период применения лекарства надлежит использовать надежные методы контрацепции. Если на фоне лечения препаратом этой фармакологической группы наступает беременность, лечение надлежит прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказание: активные заболевания печени или стойкое повышение концентрации сывороточных трансаминаз неясной этиологии
Применение при нарушениях функции почек
Поскольку флувастатин выводится как правило печенью и лишь менее 6% поступившей в организм дозировки экскретируется с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек любой степени тяжести нет необходимости проводить коррекцию дозировки лекарства.
С осторожностью надлежит назначать препарат при заболеваниях печени в анамнезе или при злоупотреблении алкоголем, при предрасположенности к рабдомиолизу, при наследственных мышечных заболеваниях, случаях мышечной токсичности при применении других статинов или фибратов в анамнезе.
Всем больным предлогается проводить оценку функции печени перед началом лечения, через 12 недель после начала терапии или повышения дозировки и периодически в процессе терапии.Если активность АСТ или АЛТ в 3 раза превышает ВГН и стойко сохраняется на этом уровне, лечение надлежит прекратить. В очень нечастых случаях наблюдался гепатит, который, вероятно, был связан с приемом лекарства и проходил после прекращения лечения.
При применении флувастатина описаны редкие случаи развития миопатии и имеются отдельные сообщения о развитии миозита и рабдомиолиза. У заболевших с диффузными миалгиями, мышечной слабостью или болезненностью и/или выраженным повышением уровня КФК надлежит заподозрить миопатию, миозит или рабдомиолиз. Больным нужно рекомендовать незамедлительно сообщать о непонятных мышечных болях, болезненности или слабости мышц, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры.
В настоящий момент нет доказательств необходимости обязательного контроля концентрации КФК или других мышечных ферментов в плазме крови при отсутствии вышеперечисленных симптомов. Не надлежит проводить измерение концентрации КФК после физических нагрузок, а также при наличии любых других факторов, вызывающих повышение концентрации КФК.
Перед началом терапии предлогается провести измерение концентрации КФК перед началом терапии в следующих случаях: почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные мышечные заболевания (в анамнезе, в т.ч. в семейном), сведения в анамнезе о проявлениях мышечной токсичности при применении статинов или фибратов, злоупотребление алкоголем. У пожилых пациентов (старше 70 лет) надлежит оценить необходимость определения уровня КФК при наличии других факторов, предрасполагающих к развиию рабдомиолиза.
В перечисленных случаях надлежит оценить ожидаемую пользу терапии и риск появления нежелательных явлений и тщательно наблюдать за пациентом. При выраженном исходном повышении концентрации КФК (более чем 5-кратное превышение ВГН) надлежит провести ее повторное определение через 5-7 дней для подтверждения результата. При стойком выраженном повышении концентрации КФК (> 5×ВГН) не надлежит начинать лечение.
Во время терапии при возникновении мышечных симптомов (боль, слабость, судороги) у пациентов, получающих Лескол Форте, надлежит определить концентрацию КФК. Лечение надлежит прекратить при выраженном повышении концентрации КФК (> 5×ВГН).
При сильно выраженных мышечных симптомах, вызывающих дискомфорт ежедневно, и при менее выраженном повышении концентрации КФК (< 5×ВГН) надлежит рассмотреть вопрос о прекращении терапии.
При разрешении симптомов и нормализации концентрации КФК возобновление лечения флувастатином или любым другим статином надлежит начинать с минимальной дозировки и под тщательным наблюдением.
Было отмечено повышение риска развития миопатии при совместном назначении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и таких препаратов, как иммунодепрессанты (в частности, циклоспорин), фибраты, никотиновая кислота или эритромицин. Но, по данным клинических исследований, при назначении флувастатина в комбинации с никотиновой кислотой, фибратами или циклоспорином случаи миопатии не отмечались. Имеются отдельные постмаркетинговые сообщения о случаях миопатии при одновременном применении флувастатина и циклоспорина. У заболевших, получающих подобную сопутствующую терапию, Лескол Форте надлежит использовать с осторожностью.
В настоящее время нет данных о применении флувастатина у заболевших с таким редким заболеванием, как гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.
Применение в педиатрии
Было изучено применение флувастатина у детей и подростков старше 9 лет только с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Эффективность и безопасность применения флувастатина у детей и подростков старше 9 лет в течение периода, превышающего 2 года, не установлена.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Какие-либо данные о влиянии флувастатина на возможность управлять автотранспортом и работать с механизмами отсутствуют.
В плацебоконтролируемых исследованиях у 40 пациентов с гиперхолестеринемией, получавших Лескол форте в дозе 320 мг/сут в течение 2 недель, отмечалась хорошая переносимость.
При случайной передозировке лекарства показано симптоматическое лечение и проведение всех необходимых мероприятий, обеспечивающих поддержание жизненно важных функций организма.
Воздействие различных лекарственных средств на флувастатин
При одновременном назначении флувастатина с безафибратом, гемфиброзилом, ципрофибратом или никотиновой кислотой каких-либо клинически значимых изменений биодоступности этих препаратов не отмечено. Но поскольку при одновременном применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с вышеуказанными лекарственными средствами отмечалось повышение риска миопатии, использовать такие комбинации надлежит с осторожностью.
Одновременное назначение флувастатина и таких мощных ингибиторов CYP3A4, как итраконазол и эритромицин, оказывает очень незначительное воздействие на биодоступность флувастатина. Поскольку CYP3A4 не играет сколько-нибудь существенной роли в метаболизме флувастатина, возможно ожидать, что и другие ингибиторы этого изофермента (кетоконазол, циклоспорин) не будут оказывать влияния на биодоступность флувастатина.
Поскольку флувастатин не взаимодействует с веществами, являющимися субстратами для изофермента CYP3A4, не ожидается его взаимодействия с грейпфрутовым соком.
Назначение флувастатина здоровым добровольцам, изначально получавшим флуконазол (ингибитор CYP2C9), приводило к повышению AUC и Cmax флувастатина в плазме на 84% и 44% соответственно. Хотя не было получено каких-либо клинических подтверждений изменения профиля безопасности флувастатина у пациентов, получавших предшествующее 4-дневное лечение флуконазолом, надлежит соблюдать осторожность при применении флувастатина совместно с флуконазолом.
Несмотря на возможную конкуренцию между флувастатином и субстратами изофермента CYP2C9, такими как диклофенак, фенитоин, толбутамид и варфарин, по данным клинических исследований лекарственное взаимодействие маловероятно.
В клинических исследованиях у заболевших с пересаженной почкой, получавших стабильные поддерживающие дозировки циклоспорина, не было отмечено клинически значимого повышения биодоступности флувастатина, назначаемого в суточной дозе до 40 мг. В другом исследовании при назначении Лескола Форте в дозе 80 мг больным с пересаженной почкой, получавшим стабильные поддерживающие дозировки циклоспорина, отмечалось увеличение AUC и Cmax флувастатина в 2 раза, по сравнению с показателями здоровых добровольцев. Несмотря на то, что увеличение AUC и Cmax флувастатина не были клинически значимыми, надлежит соблюдать осторожность при применении такой комбинации.
Флувастатин надлежит принимать не менее чем через 4 ч после приема колестирамина, чтобы избежать значительного лекарственного взаимодействия из-за связывания лекарства со смолой.
Существенных различий в гиполипидемическом действии флувастатина при назначении с вечерним приемом пищи или через 4 ч после него не наблюдалось.
При назначении флувастатина здоровым добровольцам, получавшим предшествующую терапию рифампицином, было отмечено уменьшение биодоступности флувастатина где-то на 50%. Хотя в настоящее время нет достоверных клинических свидетельств изменения липидоснижающей активности флувастатина при его назначении больным, получающим длительное лечение рифампицином (в частности, при туберкулезе), несмотря на то для достижения необходимого снижения уровня липидов может потребоваться соответствующая коррекция дозировки флувастатина.
Одновременное назначение флувастатина с циметидином, ранитидином или омепразолом увеличивает биодоступность флувастатина, что не имеет клинического значения. Хотя исследования по изучению взаимодействия флувастатина с иными лекарствами этих фармакологических групп не проводились, несмотря на то, сколько-нибудь существенное воздействие этих препаратов на биодоступность флувастатина маловероятно.
Воздействие фенитоина на фармакокинетические параметры флувастатина весьма незначительно, поэтому изменять дозу флувастатина не требуется.
Не было отмечено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении флувастатина с пропранололом, дигоксином, лозартаном или амлодипином, поэтому при применении подобных комбинаций не требуется мониторирования концентраций препаратов в плазме и коррекции их доз.
Воздействие флувастатина на другие лекарственные средства
При одновременном применении флувастатина в дозе 80 мг (Лескол Форте) с циклоспорином изменения биодоступности последнего не отмечалось.
Изменения фармакокинетических параметров фенитоина при одновременном применении флувастатина относительно невелики и клинически незначимы, поэтому при применении подобных комбинаций достаточно проводить общепринятое мониторирование концентраций фенитоина в плазме.
У здоровых добровольцев при приеме однократной дозировки флувастатина и варфарина не отмечено неблагоприятного влияния на концентрацию варфарина в плазме и на протромбиновое время. Но имеются очень редкие сообщения о кровотечениях и/или увеличении протромбинового времени, отмечавшихся у заболевших, находящихся на лечении флувастатином, при одновременном назначении варфарина или других производных кумарина. Поэтому у пациентов, находящихся на терапии варфарином или иными производными кумарина, предлогается мониторировать протромбиновое время в случае начала или отмены терапии флувастатином, а также в случае изменения его дозировки.
У заболевших сахарным диабетом типа 2 (инсулиннезависимый), получающих лечение производными сульфонилмочевины (глибенкламид, толбутамид), добавление к терапии флувастатина не приводит к клинически значимым изменениям гликемического профиля.
У 32 пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом, получавших лечение глибенкламидом, на фоне одновременного применения флувастатина в дозе 40 мг 2 раза/сут в течение 14 дней отмечалось увеличение средних значений Cmax, AUC и T1/2 глибенкламида где-то на 50%, 69% и 121% соответственно. При этом, глибенкламид в дозе от 5 мг до 20 мг обуславливал увеличение средних значений Cmax и AUC для флувастатина на 44% и 51% соответственно. В этом исследовании не было отмечено изменений уровней глюкозы, инсулина и С-пептидов. Но пациентам, принимающим одновременно флувастатин и глибенкламид, предлогается соответствующее наблюдение при повышении дозировки флувастатина до 80 мг/сут.
Условия и сроки хранения.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C. Срок годности - 2 года.