Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
1 таб.
беназеприла гидрохлорид 5 мг.
-"- 20 мг.
Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный (Аэросил 200), целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН 102), касторовое масло гидрогенизированное, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, железа оксид желтый, железа оксид красный, титана диоксид, полиэтиленгликоль 8000, тальк.
Клинико-фармакологическая группа: Ингибитор АПФ.
Фармакологическое воздействие
Ингибитор АПФ. Лотензин (беназеприла гидрохлорид) считается пролекарством, которое после гидролиза превращается в активный метаболит - беназеприлат, ингибирующий АПФ и, таким образом, блокирующий превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Таким образом, уменьшается сосудосуживающее воздействие ангиотензина II и его стимулирующее воздействие на продукцию альдостерона, который способствует реабсорбции натрия и воды в почечных канальцах, а также увеличивет сердечный выброс. Лотензин понижает периферическое сосудистое сопротивление и постнагрузку на сердце. За счет венодилатирующего действия Лотензин понижает также и преднагрузку на сердце. На фоне применения Лотензина не замечено рефлекторного увеличения сердечного ритма в ответ на уменьшение общего периферического сопротивления.
После однократного приема Лотензина гипотензивный результат отмечается через 1 ч, достигает максимума через 2-4 ч и продолжается до 24 ч. При систематическом применении стойкое снижение АД отмечается через 1 неделю. Выраженность гипотензивного эффекта не зависит от возраста, расовой принадлежности и исходных значений активности ренина плазмы. При внезапной отмене лекарства резкого подъема АД не замечено.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью присоединение Лотензина к стандартной терапии приводило к увеличению сердечного выброса, повышению переносимости физической нагрузки, снижению давления заклинивания в легочных капиллярах, системного АД и уменьшению симптомов сердечной недостаточности. У пациентов c нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин), с заболеваниями почек различного генеза, длительное лечение Лотензином привело к уменьшению протеинурии и снижению риска дальнейшего ухудшения функции почек на 53%.
Всасывание По крайней мере 37% от принятой внутрь дозировки беназеприла гидрохлорида абсорбируется из ЖКТ. Пролекарство быстро превращается в фармакологически активный метаболит - беназеприлат. После приема беназеприла гидрохлорида до еды Сmax беназеприла и беназеприлата в плазме крови достигается, через 30 и 60-90 мин, соответственно.
После приема внутрь беназеприла гидрохлорида биодоступность метаболита - беназеприлата составляет около 28%. Прием таблеток после еды приводит к замедлению абсорбции, но количество абсорбирующегося и превращающегося в беназеприлат беназеприла не изменяется. Поэтому беназеприла гидрохлорид возможно принимать как во время приема пищи, так и до еды.
В диапазоне доз от 5 мг до 20 мг величина AUC и Cmax беназеприла и беназеприлата где-то пропорциональны величине дозировки. Небольшие, но статистически значимые отклонения от пропорциональной зависимости от величины дозировки отмечены при применении более широкого диапазона доз - 2-80 мг. Это может объясняться насыщаемым связыванием беназеприлата с АПФ.
При применении многократных доз лекарства (5-20 мг 1 раз/сут) фармакокинетические параметры не изменялись. Кумуляции беназеприла не отмечается. Беназеприлат кумулирует только в небольшой степени; AUC при достижении Css где-то на 20% больше, чем после первой дозировки лекарства. T1/2 беназеприлата составляет 10-11 ч. Css в плазме достигается через 2-3 дня.
Распределение
Около 95% беназеприла и беназеприлата связываются с белками плазмы (главным образом с альбумином). Степень связывания с возрастом не изменяется. Vd беназеприлата в равновесном состоянии составляет около 9 л.
Метаболизм
Беназеприл в значительной степени метаболизируется. Главным метаболитом считается беназеприлат. Это превращение, как предполагается, осуществляется с помощью ферментативного гидролиза, главным образом в печени. Двумя последующими метаболитами являются ацилглюкуронидные конъюгаты беназеприла и беназеприлата.
Выведение
Беназеприлат выводится почками и с желчью; у пациентов с правильной функцией почек преобладает почечная экскреция. В моче количество беназеприла составляет менее 1%, а количество беназеприлата - около 20% от дозировки лекарства. Выведение беназеприла из плазмы заканчивается через 4 ч. Выведение беназеприлата проходит двухфазно, T1/2 начальной фазы (α-фазы) составляет около 3 ч, а конечной фазы (β-фазы) - около 22 ч. Наличие конечной фазы выведения указывает на прочное связывание беназеприлата с АПФ.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с артериальной гипертензией Css беназеприлата зависит от величины суточной дозировки лекарства.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью абсорбция беназеприла и его превращение в беназеприлат не изменяются. Вследствие некоторого замедления выведения активного вещества у данной группы пациентов, по сравнению со здоровыми лицами или пациентами с артериальной гипертензией, Css беназеприлата несколько выше.
Фармакокинетические параметры беназеприла и беназеприлата в пожилом возрасте, у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (КК 30-80 мл/мин) или при нефротическом синдроме существенно не изменяются. При нарушениях функции печени (вследствие цирроза печени) фармакокинетические параметры беназеприлата не изменяются, поэтому у таких пациентов нет необходимости в коррекции режима дозирования.
При почечной недостаточности тяжелой степени (КК<30 мл/мин) замедляется выведение беназеприлата и, как следствие, возможна кумуляция лекарства, следовательно, может потребоваться снижение дозировки лекарства. Беназеприл и беназеприлат выводятся из плазмы даже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, фармакокинетические параметры в этих случаях такие же, как у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Внепочечный клиренс (в частности, метаболический или выведение с желчью) частично компенсирует снижение почечного клиренса.
Регулярно осуществляемый гемодиализ, начатый, по крайней мере, спустя 2 ч после приема беназеприла гидрохлорида, не изменяет существенно концентрации беназеприла и беназеприлата в плазме крови. Это означает, что необходимости в приеме дополнительной дозировки лекарства после проведения гемодиализа нет. С помощью гемодиализа из организма выводится лишь очень небольшое количество беназеприлата.
Фармакокинетика беназеприла гидрохлорида не изменяется в случае применения следующих лекарственных препаратов: гидрохлоротиазида, фуросемида, хлорталидона, дигоксина, атенолола, нифедипина, амлодипина, напроксена, ацетилсалициловой кислоты или циметидина. В свою очередь, применение беназеприла гидрохлорида не приводит к существенным изменениям фармакокинетики указанных препаратов.
При артериальной гипертензии рекомендуемая начальная дозировка лекарства для пациентов, не получающих тиазидные диуретики, составляет 10 мг 1 раз/сут. Дозировка может быть увеличена до 20 мг/сут. Дозировка корректируется в зависимости от динамики АД, зачастую с интервалами в 1-2 недели. У ряда пациентов к концу этого интервала антигипертензивный результат может уменьшаться. Суммарная суточная дозировка в дальнейшем может разделяться на 2 равных приема. Наибольшая суточная дозировка Лотензина у пациентов с артериальной гипертензией составляет 40 мг в 1 или в 2 приема.
Если монотерапия Лотензином не приводит к достаточному снижению АД, может быть дополнительно назначен другой антигипертензивный препарат, в частности тиазидный диуретик или блокатор кальциевых каналов (первоначально в небольшой дозе). В том случае, если до назначения Лотензина проводится терапия диуретиком, за 2-3 дня до начала приема Лотензина ее надлежит прекратить, а в последующем, при необходимости, возобновить. Для предотвращения чрезмерного снижения АД в случае, если прекратить лечение диуретиком не представляется возможным, начальная дозировка Лотензина должна быть уменьшена (до 5 мг вместо 10 мг).
Пациентам с КК более 30 мл/мин прописывают Лотензин в средней дозе.
Для пациентов с КК менее 30 мл/мин начальная дозировка составляет 5 мг. Она может быть увеличена максимально до 10 мг/сут. Для достижения выраженного снижения АД предлогается сочетанное назначение с нетиазидными диуретиками или другим антигипертензивным препаратом.
При хронической сердечной недостаточности рекомендуемая начальная дозировка составляет 2.5 мг 1 раз/сут. Для предотвращения риска резкого снижения АД в ответ на прием первой дозировки лекарства (результат первой дозировки) больной должен находится под тщательным наблюдением. Через 2-4 недели в том случае, если не достигнут желаемый клинический ответ, и при условии, что у пациента не отмечается клинически выраженной артериальной гипотензии или других неприемлемых побочных эффектов, дозировка лекарства может быть увеличена до 5 мг/сут (в 1 прием). В зависимости от клинического эффекта дозировка лекарства может быть увеличена с должными интервалами до 10 мг и, в крайнем случае, до 20 мг/сут (в 1 прием).
У большинства заболевших прием лекарства 1 раз/сут считается эффективным. У некоторых пациентов лучший результат достигается при приеме лекарства 2 раза/сут. В контролируемых клинических исследованиях показано, что пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью зачастую требуются меньшие дозировки Лотензина, чем больным с легкой и умеренной степенью сердечной недостаточности.
Безопасность и эффективность Лотензина у детей в настоящее время не установлены.
Рекомендации по режиму дозирования и меры предосторожности у пациентов приклонного возраста не отличаются от таковых у взрослых.
Побочное воздействие
Частота встречаемости оценивается следующим образом: очень редко - <0.01%, редко - от ≥0.01% до <0.1%, нередко - от ≥0.1% до <1%, часто - от ≥1% до <10%, очень часто - ≥10%.
В целом Лотензин переносится нормально. Побочные эффекты, возникающие во время приема Лотензина и характерные для других ингибиторов АПФ, перечислены ниже.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, ортостатическая гипотензия; редко - клинически выраженная артериальная гипотензия, боль в грудной клетке, стенокардия, аритмии; очень редко - инфаркт миокарда.
Со стороны ЖКТ: часто - симптомы диспепсии; редко - диарея, запор, тошнота, рвота, боль в животе; очень редко - панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит (в основном холестатический), холестатическая желтуха.
Дерматологические реакции: часто - сыпь, приливы к лицу, зуд, фотосенсибилизация; редко - пузырчатка; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - учащение мочеиспускания; редко - повышение уровней азота мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко - нарушения функции почек.
Со стороны дыхательной системы: часто - непродуктивный кашель, который может приводить к раздражению глотки и гортани и охриплости голоса.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение, повышенная утомляемость; редко - сонливость, бессонница, повышенная нервная возбудимость, парестезии.
Со стороны системы кроветворения: очень редко - гемолитическая анемия, тромбоцитопения.
Со стороны органов чувств: очень редко - шум в ушах, нарушения вкусовых ощущений. Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, отек губ и/или лица.
Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгии, артрит, миалгии.
Со стороны лабораторных показателей: менее чем у 0.1% пациентов с эссенциальной гипертензией, получавших в роли монотерапии Лотензин, так же как и при лечении иными ингибиторами АПФ, наблюдалось небольшое повышение уровней азота мочевины и креатинина в сыворотке крови, устранявшееся после прекращения лечения. Повышение этих показателей более возможно у пациентов со стенозом почечных артерий, также получающих диуретики.
Лотензин противопоказан к применению при беременности.
Ингибиторы АПФ при назначении их беременным женщинам могут вызывать патологию плода и новорожденного, а также приводить к их гибели. В мировой литературе сообщено о нескольких таких случаях. Если наличие беременности установлено, ингибиторы АПФ должны быть как возможно скорее отменены.
Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности сопровождалось развитием патологии плода и новорожденного, включая артериальную гипотензию, гипоплазию черепа у новорожденных, анурию, обратимую и необратимую почечную недостаточность и летальный исход. Также описано маловодие, предположительно обусловленное нарушением функции почек плода; маловодие в таких случаях сопровождалось развитием у плода контрактур суставов конечностей, деформацией лицевого черепа и гипоплазией легких. Кроме того, сообщалось о преждевременных родах, замедлении внутриутробного развития плода и преждевременном закрытии артериального протока, хотя в этих случаях связь патологических явлений с применением ингибиторов АПФ неясна.
Установлено, что беназеприл и беназеприлат выделяются с грудным молоком, но их наибольшая концентрация составляет 0.3% от концентрации в плазме крови. Фракция беназеприла, поступающая в системную циркуляцию младенца, должна быть незначительна. Но, несмотря на очень малую вероятность развития побочных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, применение Лотензина в период лактации (грудного вскармливания) не предлогается.
Применение при нарушениях функции печени
При нарушениях функции печени (вследствие цирроза печени) фармакокинетические параметры беназеприлата не изменяются, поэтому у таких пациентов нет необходимости в коррекции режима дозирования.
У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, описаны редкие случаи развития гепатита (в основном холестатического) и отдельные случаи острой печеночной недостаточности, некоторые из которых привели к летальному исходу. Механизм подобных осложнений неясен. При возникновении у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, желтухи или при существенном повышении уровня печеночных ферментов сыворотки крови, эти препараты должны быть отменены, а больной - находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с КК более 30 мл/мин прописывают Лотензин в средней дозе.
Для пациентов с КК менее 30 мл/мин начальная дозировка составляет 5 мг. Она может быть увеличена максимально до 10 мг/сут. Для достижения выраженного снижения АД предлогается сочетанное назначение с нетиазидными диуретиками или другим антигипертензивным препаратом.
У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ (в т.ч. Лотензин), вследствие их возможного воздействия на метаболизм эйкозаноидов и полипептидов, включая брадикинин, могут развиваться серьезные побочные эффекты (в т.ч. анафилактоидные и сходные с ними реакции).
У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая Лотензин, сообщалось о развитии ангионевротического отека лица, губ, языка, голосовых связок и гортани. В таких случаях Лотензин должен быть срочно отменен, проведено соответствующее лечение и обеспечено регулярное наблюдение до полного и стабильного устранения жалоб и симптомов. В тех случаях, когда отек ограничивается лицом и губами, это осложнение зачастую допускается после назначения антигистаминных средств или даже без лечения. Ангионевротический отек, распространяющийся на гортань, может быть фатальным. В тех случаях, когда вовлечены язык, голосовые связки или гортань, должна быть срочно назначена соответствующая терапия, в т.ч. сделана подкожная инъекция адреналина в разведении 1:1000 (0.3-0.5 мл) и/или предприняты меры для обеспечения проходимости дыхательных путей.
Сообщалось, что частота развития ангионевротического отека во время лечения ингибиторами АПФ выше у пациентов африканского происхождения с черным цветом кожи.
У двух пациентов, которым во время лечения ингибиторами АПФ проводилась десенсибилизирующая терапия ядом перепончатокрылых (Hymenoptera), развились угрожающие жизни анафилактоидные реакции. У этих же пациентов подобных реакций удалось избежать после предварительной временной отмены ингибиторов АПФ, но когда по ошибке лечение возобновили, анафилактоидные реакции возникли вновь. О развитии анафилактоидных реакций сообщалось у пациентов, получавших ингибиторы АПФ в период проведения гемодиализа с использованием высокопроточных мембран.
О развитии анафилактоидных реакций также сообщалось у пациентов, которым проводился аферез (удаление) липопротеидов низкой плотности с использованием для адсорбции сульфата декстрана.
В нечастых случаях, так же как и при лечении иными ингибиторами АПФ, описана клинически выраженная артериальная гипотензия, развивающаяся зачастую у пациентов со сниженным ОЦК или пониженным уровнем натрия в крови вследствие длительной диуретической терапии, ограничения поваренной соли в диете, диализа, диареи или рвоты. Перед началом лечения Лотензином нужно провести коррекцию ОЦК и/или уровня натрия в крови. В случае, если артериальная гипотензия уже развилась, пациента надлежит уложить и при необходимости ввести в/в физиологический раствор. Лечение Лотензином может быть возобновлено только после нормализации АД и ОЦК.
У пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью лечение ингибиторами АПФ может осложниться чрезмерной артериальной гипотензией, которая в ряде случаев сопровождается олигурией и/или азотемией, а также (редко) острой почечной недостаточностью. У таких пациентов лечение должно начинаться при условии строгого медицинского наблюдения; тщательное наблюдение должно продолжаться в течение первых 2 недель лечения и каждый раз при увеличении доз Лотензина или диуретиков.
Установлено, что другой ингибитор АПФ, каптоприл, может вызывать агранулоцитоз и угнетение костномозгового кроветворения; эти осложнения более часто развивались у пациентов с поражением почек, особенно если у них также имели место такие диффузные заболевания соединительной ткани, как системная красная волчанка или системная склеродермия. В настоящее время нет сообщений о развитии подобных явлений при приеме Лотензина. Несмотря на то, для пациентов с диффузными заболеваниями соединительной ткани, особенно в случае поражения почек, надлежит иметь в виду необходимость регулярного контроля количества лейкоцитов в периферической крови.
У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, описаны редкие случаи развития гепатита (в основном холестатического) и отдельные случаи острой печеночной недостаточности, некоторые из которых привели к летальному исходу. Механизм подобных осложнений неясен. При возникновении у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, желтухи или при существенном повышении уровня печеночных ферментов сыворотки крови, эти препараты должны быть отменены, а больной - находиться под тщательным медицинским наблюдением.
В случае соответствующей предрасположенности у пациентов могут возникнуть нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Вследствие этого лечение ингибиторами АПФ у них может сопровождаться развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (редко) острой почечной недостаточности. В небольшом исследовании при артериальной гипертензии, развившейся вследствие одностороннего или двустороннего стеноза почечных артерий, лечение Лотензином сопровождалось транзиторным повышением уровней азота мочевины и креатинина в сыворотке крови; эти нарушения обратимы при отмене Лотензина или диуретика, либо обоих препаратов. У подобных пациентов во время нескольких первых недель терапии ингибиторами АПФ нужно регулярно контролировать функцию почек. Повышение азота мочевины и креатинина в сыворотке крови (зачастую небольшое и транзиторное) развивалось у некоторых пациентов с артериальной гипертензией при отсутствии предшествовавшей патологии сосудов почек, особенно в тех случаях, когда Лотензин применялся вместе с диуретиком. Развитие подобных нарушений все же более возможно у пациентов с раньше существовавшими нарушениями функции почек. В таких случаях может потребоваться снижение дозировки Лотензина и/или отмена диуретического средства. Медицинское наблюдение за пациентом с артериальной гипертензией должно всегда включать оценку функции почек.
У заболевших, принимающих ингибиторы АПФ, сообщалось о развитии стойкого непродуктивного кашля, предположительно обусловленного ингибированием деградации эндогенного брадикинина. Кашель такого типа всегда прекращается после отмены лекарства. Кашель, вызываемый ингибиторами АПФ, должен учитываться при проведении дифференциальной диагностики этого патологического состояния.
В нечастых случаях во время лечения ингибиторами АПФ наблюдалось увеличение уровня калия в сыворотке крови. В клинических испытаниях при артериальной гипертензии о случаях отмены Лотензина вследствие гиперкалиемии не сообщалось. К факторам риска развития гиперкалиемии могут быть отнесены почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение средств для коррекции гипокалиемии. Отдельные случаи прекращения лечения вследствие гиперкалиемии были отмечены в одном из исследований, в которое включались пациенты с прогрессирующими хроническими заболеваниями почек. У пациентов с прогрессирующими хроническими заболеваниями почек надлежит регулярно контролировать уровень калия в сыворотке крови.
Так же, как и при лечении иными вазодилататорами, требуется особая осторожность у заболевших со стенозом устья аорты или митральным стенозом.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность Лотензина у детей в настоящее время не установлены.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Как и при применении других антигипертензивных средств, предлогается соблюдать осторожность при управлении автомобилем и/или работе с механизмами.
Хотя данных о передозировке Лотензина не есть, возможным основным симптомом считается выраженная артериальная гипотензия.
Лечение: в случае недавнего приема лекарства надлежит промыть желудок (вызвать рвоту). Несмотря на то, что активный метаболит - беназеприлат - подвергается диализу лишь в небольшой степени, эта процедура может быть показана в случае передозировки у пациентов со существенно нарушенной функцией почек, с целью поддержать нормальную элиминацию. В случае выраженной артериальной гипотензии проводят в/в введение изотонического раствора натрия хлорида.
В тех случаях, когда терапия ингибиторами АПФ начинается у пациентов, принимающих диуретики, или при обезвоживании, иногда может развиваться чрезмерное снижение АД. Вероятность развития артериальной гипотензии у таких пациентов может быть сведена к минимуму при отмене терапии диуретиками за 2-3 дня до начала лечения Лотензином.
У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, не предлогается одновременное применение калийсберегающих диуретиков (в частности, спиронолактона, триамтерена, амилорида), препаратов калия или заменителей поваренной соли, содержащих калий, т.к. это может привести к значительному повышению концентрации калия в сыворотке крови. Если же такое сочетание лекарственных средств признано необходимым, предлогается более частый контроль уровня калия в сыворотке крови.
У пациентов, получающих препараты лития, в случае назначения ингибиторов АПФ сообщалось о повышении уровня лития в сыворотке крови, а также о возникновении признаков токсического действия лития. Эти лекарственные средства надлежит использовать одновременно с осторожностью, предлогается частое определение уровня лития в сыворотке крови. Риск токсических действий лития может повыситься, если одновременно используется диуретический препарат.
Было показано, что гипотензивный результат ингибиторов АПФ может снижаться при их применении одновременно с индометацином. В контролируемых клинических исследованиях индометацин не влиял на антигипертензивное воздействие Лотензина.
Препарат надлежит хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C; предохранять от воздействия влаги.