Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный или немного опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета. 1 мл 1 фл. ритуксимаб 10 мг 100 мг. Вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода д/и, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный или немного опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета. 1 мл 1 фл. ритуксимаб 10 мг 500 мг. Вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода д/и, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Моноклональные антитела.
Фармакологическое воздействие
Медицинский иммуно-биологический препарат, представляет собой химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, однако отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более, чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток.
Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro. Число В-клеток в периферической крови после первого введения лекарства снижается ниже нормы, и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 мес, достигая нормальных значений через 9-12 мес после завершения терапии.
У пациентов с ревматоидным артритом длительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию прописывают до полного восстановления их количества. Антихимерные антитела выявлены у 1.1% (4 из 356) обследованных заболевших с неходжкинской лимфомой и у 10% - с ревматоидным артритом. Фармакокинетика Неходжкинская лимфома У заболевших c рецидивирующей В-клеточной лимфомой концентрация ритуксимаба в сыворотке и его T1/2 возрастают при увеличении дозировки. После 1-й в/в инфузии в дозе 375 мг/м2 T1/2 ритуксимаба составляет 76.3 ч, после 4-й инфузии - 205.8 ч. Cmax после 1-й инфузии составляет 205.6 мкг/мл, после 4-й инфузии – 464.7 мкг/мл, плазменный клиренс - 0.0382 л/ч и 0.0092 л/ч, соответственно.
Индивидуальные различия сывороточной концентрации лекарства достаточно выражены. При эффективном лечении сывороточные концентрации ритуксимаба достоверно выше. Концентрация лекарства отрицательно коррелирует с величиной опухолевой нагрузки. Следы ритуксимаба возможно обнаружить в организме в течение 3-6 мес после последней инфузии.
У заболевших с диффузной В-крупноклеточной лимфомой сывороточные концентрации ритуксимаба сопоставимы с таковыми у заболевших неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получающих такие же дозировки лекарства. Ревматоидный артрит После двух в/в инфузий по 1000 мг с 2-недельным перерывом Cmax ритуксимаба - 369 мкг/мл, средний T1/2 – 19.2-20.8 сут, средний системный клиренс – 0.23 л/сут и Vd в равновесном состоянии – 4.6 л.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Vd и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин; коррекции дозировки ритуксимаба не требуется. Данные по фармакокинетике у заболевших с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.
Неходжкинская лимфома:
Ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-α).
Стандартный режим дозирования Вводят в/в путем инфузии (медленно), через отдельный катетер, в дозе 375 мг/м2, 1 раз в неделю. Запрещено вводить в/в болюсно или в виде в/в инъекций. Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии составляет 50 мг/ч, в дальнейшем ее возможно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости - 400 мг/ч. Последующие инфузии возможно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч. Перед каждой инфузией Мабтеры нужно проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, в частности, парацетамол; антигистаминный препарат, в частности, дифенгидрамин).
Если Мабтера не используется в комбинации с CHOP или CVP химиотерапией, в состав премедикации также включают кортикостероиды. Коррекция дозировки в ходе терапии Снижать дозу ритуксимаба не предлогается. Если Мабтеру вводят в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР или CVP, снижение дозировки химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная.
Первоначальная терапия: при монотерапии у взрослых - 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.
В комбинации с CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон): 375 мг/м2, в первый день цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероида в роли компонента схемы CVP; 8 циклов (цикл - 21 день). Повторное использование в случае рецидива: у пациентов, ответивших на первый курс терапии - 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Поддерживающая терапия: после ответа на индукционную терапию прописывают в дозе 375 мг/м2 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома.
В комбинации с химиотерапией по схеме СНОР: 375 мг/м2, в первый день каждого цикла химиотерапии, 8 циклов, после в/в введения кортикостероида. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после назначения Мабтеры.
Ревматоидный артрит
Первоначальная терапия: прописывают в дозе 1000 мг в/в капельно, медленно, через 30 мин после в/в введения метилпреднизолона 100 мг, 1 раз в 2 недели, курс лечения - 2 инфузии. Повторное использование вероятно через 6 -12 месяцев после первого курса терапии: 1000 мг 1 раз в 2 недели, курс лечения - 2 инфузии.
У пациентов старше 65 лет коррекции дозировки не требуется.
Правила приготовления и хранения раствора
Необходимое количество лекарства набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением нужно осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски. Т.к. Мабтера не содержит консервантов, приготовленный раствор нужно использовать срочно.
Приготовленный инфузионный раствор
Мабтеры стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С. Врач несет ответственность за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.
Эффективность лечения
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная
Монотерапия
Первоначальная терапия, 4 недели. У заболевших с рецидивирующей или устойчивой к химиотерапии В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получавших Мабтеру в дозе 375 мг/м2 в виде 4 в/в инфузий 1 раз в неделю суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии – 6%, частичной ремиссии – 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания - 13 мес. Суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF) была выше, чем с подтипом А (58% и 12%, соответственно); у заболевших с диаметром наибольшего опухолевого очага менее 5 см выше, чем при диаметре очага более 7 см (53% и 38%) и у заболевших с химиочувствительным рецидивом – выше, чем с химиоустойчивым (длительность ремиссии менее 3 мес) 53% и 36%, соответственно. Суммарная частота ремиссии у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга 78% по сравнению с 43% у пациентов без пересадки костного мозга. Частота ответа на терапию Мабтерой не коррелирует с возрастом, полом, степенью злокачественности, массивным поражением, локализацией поражений и уровнем ЛДГ. Однако получена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% пациентов с поражением костного мозга отвечали на терапию по сравнению с 59% пациентов без вовлечения костного мозга (р=0.0186). Первоначальная терапия, 8 недель.
У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной общий ответ равен 57%, медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию составляет 19.4 мес (диапазон 5.3-38.9 мес). Первоначальная терапия при заболевании с массивным поражением, 4 недели.
У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага ≥10 см) общий ответ составляет 36% и медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию – 9.6 мес (диапазон 4.5–26.8 мес). Повторная терапия, 4 недели. Частота ремиссии у повторно леченных заболевших сопоставима с таковой при первом курсе терапии.
У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение Мабтерой при ее повторном назначении общий ответ на лечение достигал 38%, медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших – 17.8 мес.
Комбинация с CVP (R-CVP) При комбинированной терапии R-CVP (Мабтера 375 мг/м2 в первый день каждого цикла, циклофосфамид 750 мг/м2, винкристин 1.4 мг/м2 до 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон 40 мг/м2/сут, 1-5 день; каждые 3 недели, всего 8 циклов) главные критерии эффективности - снижение риска отсутствия терапевтического ответа на 67% и увеличение времени до развития неэффективности терапии с 6.7 мес до 25.9 мес (р<0.0001).
Частота ответа (полный ответ, неподтвержденный полный ответ, частичный ответ) в группе R-CVP составила: 80.9% по сравнению с 57.2 % (р<0.0001). Через 18 мес после начала терапии медиана продолжительности ответа на лечение не была достигнута в группе R-CVP и составила 9.8 мес в группе CVP (р<0.0001). Риск рецидива заболевания снизился на 70% при назначении R-CVP (р<0.0001). Частота выживаемости без событий через 12 мес терапии составила 69% в группе R-CVP, по сравнению с 32% в группе CVP. Мабтера увеличивает время до назначения новой терапии или смерти, время до прогрессирования заболевания с 14.5 до 27 мес (р<0.0001). Через 12 мес у 81% пациентов, получавших Мабтеру, не отмечено рецидива заболевания, по сравнению с 58% у пациентов, получавших только CVP. Преимущества комбинации Мабтеры с CVP наблюдались у всех заболевших, независимо от возраста, количества экстранодальных поражений, вовлечения костного мозга, повышения уровня ЛДГ, β2–микроглобулина, наличия В-симптомов, массивного поражения, количества пораженных узлов, гемоглобина, значений международного прогностического индекса (IPI) и индекса FLIPI у заболевших с фолликулярной лимфомой.
Поддерживающая терапия
У пациентов с рецидивирующей или резистентной к терапии фолликулярной неходжкинской лимфомой после индукционной терапии R-CHOP или CHOP поддерживающая терапия Мабтерой существенно и статистически значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания до 42.2 мес по сравнению с 14.3 мес у пациентов, не получавших поддерживающую терапию, уменьшает риск прогрессирования заболевания или смерти на 61%. Ожидаемый уровень выживаемости без прогрессирования через 12 мес в группе поддерживающей терапии составил 78% по сравнению с 57% в контрольной группе, не получавшей поддерживающую терапию Мабтерой. Поддерживающая терапия Мабтерой уменьшает риск смерти на 56%, увеличивает время до назначения новой схемы терапии (38.8 мес по сравнению с 20.1 мес) и уменьшает риск назначения новой схемы терапии – на 50%.
У пациентов с полным или неподтвержденным полным ответом назначение Мабтеры в роли поддерживающей терапии существенно увеличивает выживаемость без признаков заболевания с 16.5 мес до 53.7 мес и уменьшает риск рецидива на 67%. Преимущества поддерживающей терапии Мабтерой получены для всех подгрупп пациентов независимо от типа индукционной терапии (CHOP или R-CHOP), ответа на индукционную терапию (полный или частичный ответ), а также независимо от возраста, пола, стадии заболевания, значений IPI, FLIPI, В–симптомов, вовлечения костного мозга, количества пораженных лимфоузлов и экстранодальных очагов, числа предшествующих режимов терапии, лучшего ответа на терапию, уровня ЛДГ, гемоглобина и β2-микроглобулина, за исключением подгруппы пациентов с массивным поражением. Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
Использование схемы R-СНОР (Мабтера 375 мг/м2 в первый день цикла в комбинации с CHOP: циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, винкристин 1.4 мг/м2 до максимум 1 мг в первый день цикла и преднизолон 40 мг/м2/сут в дни 1-5, каждые 3 недели, всего 8 циклов) у нелеченных пациентов приклонного и старческого возраста (от 60 до 80 лет) приводит к статистически достоверному увеличению "бессобытийной" выживаемости с 13 до 35 мес, по сравнению с использованием только схемы СНОР (р=0.0001) (к "событиям" относят летальные исходы, рецидивы или прогрессирование лимфомы, а также назначение новой схемы терапии).
Использование схемы R-СНОР уменьшает риск указанных событий на 41%. Медиана продолжительности наблюдения составила 31 месяц. Общая выживаемость в группе R-СНОР достоверно увеличилась до 68.2% по сравнению с 57.4% в группе СНОР, при этом риск летального исхода снизился на 33% (р=0.0094). Терапия по схеме R-СНОР также превосходила схему СНОР по частоте полной ремиссии к концу курса лечения (76.2% и 62.4%, соответственно; р=0.0028). Риск прогрессирования заболевания в группе R-CHOP снижался на 46%, а риск рецидива – на 51%. Преимущества схемы R-СНОР не зависят от пола, возраста, значения IPI с поправкой на возраст, ECOG, β2-микроглобулина, ЛДГ, альбумина, В-симптомов, массивного поражения, вовлечения в процесс костного мозга и экстранодального поражения.
Ревматоидный артрит
Ритуксимаб в комбинации с метотрексатом существенно уменьшает активность заболевания. Клинический результат не менее 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР20), по сравнению с монотерапией метотрексатом отмечен у большинства заболевших, независимо от титра ревматоидного фактора, возраста, пола, площади поверхности тела, расы, предшествующей терапии и активности заболевания. Клинически и статистически значимое улучшение при терапии Мабтерой отмечено в отношении всех критериев АКР: числа отекших и болезненных суставов, болевого индекса, С-реактивного белка, ревматоидного фактора, наряду с улучшением общей оценки эффективности лечения по мнению врача и пациента, оценки интенсивности боли по мнению пациента, индекса степени потери трудоспособности. Ритуксимаб существенно уменьшает индекс активности заболевания DAS28. Хороший и умеренный ответ по критериям EULAR был достигнут у существенно большего числа пациентов при назначении Мабтеры с метотрексатом, по сравнению с монотерапией метотрексатом.
Пациенты, получившие терапию препаратом Мабтера, отмечали значительное улучшение индекса нетрудоспособности (по опроснику оценки здоровья – HAQ-DI), слабости (FACIT-F) и улучшение как физических, так и психических показателей по опроснику SF-36. При назначении ритуксимаба отмечается значительное снижение концентрации ревматоидного фактора (диапазон 45-64%). Концентрация иммуноглобулинов, количества лимфоцитов, лейкоцитов оставалась в пределах нормальных значений, за исключением преходящего снижения количества лейкоцитов в течение первых 4 недель от начала терапии.
Как при монотерапии Мабтерой, так и в комбинации с метотрексатом отмечено значительное снижение маркеров воспаления (ИЛ-6, ЦРБ, белок амилоид сыворотки типа А, протеин S100 изотипы А8 и А9). Частота ответа на терапию Мабтерой у повторно леченных заболевших сопоставима с таковой при первом курсе терапии.
Побочное воздействие
Реакции, связанные с инфузией: озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, лихорадка, зуд, крапивница, раздражение глотки, ринит, тахикардия, рвота, боли, признаки синдрома лизиса опухоли.
В отдельных случаях во время проведения схемы R-СНОР: инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких. Инфекции: инфекции дыхательных путей (наиболее часто – назофарингит, синусит; бронхит, пневмония, суперинфекции легких), инфекции мочевыводящих путей, сепсис, опоясывающий герпес, септический шок, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия; очень редко - реактивация вирусного гепатита В.
Монотерапия Инфузионные реакции чаще появляются при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (из них 7% - 3 и 4 степени тяжести) при 1-й инфузии до 30% (2% - 3 и 4 степени тяжести) при 4-й и до 14% (отсутствие реакций 3 и 4 степени тяжести) при 8-й инфузии.
Инфекции: Мабтера вызывает истощение пула В-клеток в 70-80% случаев и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у незначительного числа пациентов. 30.3% - инфекционные осложнения (независимо от причины), в т.ч. 18.8% - бактериальные инфекции, 10.4% - вирусные инфекции, 1.4% - грибковые инфекции, 5.9% - инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов: во время терапии (1.4%) и у пациентов во время наблюдения без лечения (2.5%).
Мабтера в комбинации с химиотерапией по схеме СVP (R-CVP) Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести (9%): озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы. Инфекции: инфекции (33% во время лечения и спустя 28 дней после окончания терапии, по сравнению с 32% пациентов, получавших только CVP), включая инфекции верхних дыхательных путей (12.4%), наиболее часто – назофарингит, серьезные инфекции (4.3%), угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.
Мабтера в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (R-CHOP) Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время проведения инфузии или в течение 24 ч после инфузии Мабтеры отмечались во время первого цикла R-СНОР у 9% заболевших. К восьмому циклу R-СНОР частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%. Инфекции: инфекции 2-4 степени тяжести и/или фебрильная нейтропения в группе R-СНОР - 55.4%, в группе СНОР - 51.5%; фебрильная нейтропения без сопутствующей документированной инфекции у пациентов, получавших R-СНОР - 20.8%, у пациентов, получавших СНОР - 15.3%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР составила 45.5%, в группе СНОР - 42.3%, при этом не отмечено разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями.
Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР (4.5% и 2.6%, соответственно); эта разница была обусловлена более высокой частотой локального кандидоза в ходе терапии. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести, в т.ч. с поражением глаз, была выше в группе R-СНОР (4.5%), чем в группе СНОР (1.5%), в 7 из 9 случаев, отмечавшихся в группе R-СНОР, данное заболевание возникло на этапе терапии.
Разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в двух группах не наблюдалось (19% в группе СНОР и 14% в группе R-СНОР); отсутствовала разница и в частоте тромбоцитопении (15% в группе СНОР и 16% в группе R-СНОР). Время до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было сопоставимым.
Все аритмии развивались либо в связи с инфузией Мабтеры, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.
Ревматоидный артрит
Частота инфекций составляет 0.9 случаев в год, доля тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, не превышала 0.05 случаев в год. Частота злокачественных заболеваний после назначения Мабтеры составляет 1.5 на 100 пациентов в год и не превышает показатели в популяции.
Особые категории пациентов
Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота побочных реакций 3-4 степени тяжести.
Пациенты приклонного возраста (старше 65 лет): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов. Повторная терапия: частота и степень тяжести всех побочных эффектов не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.
С осторожностью использовать при дыхательной недостаточности в анамнезе или опухолевой инфильтрации легких; при числе циркулирующих злокачественных клеток >25 000/мкл или высокой опухолевой нагрузке (хронический лимфолейкоз или лимфома из клеток мантийной зоны); нейтропении (менее 1500/мкл), тромбоцитопении (менее 75 000/мкл); при хронических инфекциях.
Воздействие ритуксимаба у беременных не изучалось. Повреждающее воздействие Мабтеры на плод и воздействие лекарства на возможность к деторождению неизвестно.
Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG проникают через плацентарный барьер ритуксимаб может вызвать истощение пула В-клеток у плода. Мабтеру не надлежит назначать при беременности за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. В период лечения и в течение 12 месяцев после его окончания женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком.
Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком Мабтеру не надлежит использовать в период лактации. Особые указания Мабтеру вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога, при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов или других медиаторов.
У большинства заболевших в пределах 30 мин-2 ч после начала первой инфузии Мабтеры появляются лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, артериальную гипотензию, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения лекарства.
Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения Мабтеры и проведения поддерживающих мероприятий (в т.ч. в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, ГКС).
В большинстве случаев после полного исчезновения симптомов инфузию возможно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (в частности, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства заболевших с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить.
Побочное воздействие со стороны легких: вероятно нарастание симптомов со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Заболевших с легочной симптоматикой или иными тяжелыми инфузионными реакциями надлежит тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто выражается в первые 1-2 ч после начала первой инфузии.
При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба надлежит срочно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинических симптомов может смениться ухудшением, заболевших надлежит тщательно наблюдать до разрешения легочных симптомов. Синдром быстрого лизиса опухоли возможен после первой инфузии Мабтеры у заболевших с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов.
Синдром лизиса опухоли включает гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, острую почечную недостаточность, повышение уровня ЛДГ. Больные из группы риска нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию.
Мабтерой продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли. Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (более 25 000/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (в частности, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, Мабтеру надлежит назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением и лишь при неэффективности всех других методов лечения. Первую инфузию лекарства таким больным надлежит вводить с меньшей скоростью.
В связи с потенциальной способностью развития анафилактоидных реакций при в/в введении белковых препаратов нужно иметь средства для их купирования: эпинефрин (адреналин), антигистаминные и кортикостероидные препараты.
В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии Мабтеры надлежит отменить антигипертензивные лекарственные средства.
Хотя монотерапия Мабтерой не оказывает миелосупрессивного действия, нужно с осторожностью принимать решение о назначении лекарства при нейтропении менее 1500/мкл и тромбоцитопении менее 75 000/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких заболевших ограничен. Использование Мабтеры у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга не сопровождалось симптомами миелотоксичности.
В ходе лечения нужно регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой. Инфекции: очень редко при назначении комбинации Мабтеры с химиотерапией отмечались реактивация гепатита В или фульминантный гепатит, связь которых с приемом Мабтеры не установлена.
Таких пациентов нужно тщательно наблюдать. Иммунизация: безопасность и эффективность иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения Мабтерой не изучались. Вакцинацию надлежит завершить не менее чем за 4 недели до назначения ритуксимаба. Вакцинация живыми вакцинами не предлогается при снижении количества В-клеток.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Влияет ли ритуксимаб на возможность к управлению и работе с машинами и механизмами неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое воздействие.
Случаи передозировки у человека не наблюдались. Эффективность и безопасность применения ритуксимаба в разовых дозах более 1 г не изучены.
Данные о возможном лекарственном взаимодействии Мабтеры ограничены. При назначении с иными моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.
Переносимость одновременного или последовательного применения Мабтеры и препаратов, которые могут уменьшить число нормальных В-клеток (помимо схемы СНОР или CVP), точно не установлены. Мабтера совместима с поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами.
Препарат надлежит хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С. Срок годности - 2.5 года.