Мадопар® "125"
Капсулы твердые желатиновые, непрозрачные, с корпусом розовато-телесного цвета и крышечкой светло-голубого цвета, с маркировкой "ROCHE" черного цвета; содержимое капсул - мелкий гранулированный порошок светло-бежевого цвета, иногда скомковавшийся, со слабо уловимым запахом. 1 капс. леводопа 100 мг бенсеразида гидрохлорид 28.5 мг, что соответствует содержанию бенсеразида 25 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тальк, повидон, магния стеарат. Состав крышечки капсул: краситель индигокармин, титана диоксид, желатин. Состав корпуса капсул: краситель железа оксид красный, титана диоксид, желатин.
Мадопар® ГСС "125"
Капсулы твердые желатиновые, непрозрачные, с корпусом светло-голубого цвета и крышечкой темно-зеленого цвета, с маркировкой "ROCHE" ржаво-красного цвета; содержимое капсул - мелкий гранулированный порошок белого или немного желтоватого цвета, иногда скомковавшийся, со слабо уловимым запахом. 1 капс. леводопа 100 мг бенсеразида гидрохлорид 28.5 мг, что соответствует содержанию бенсеразида 25 мг. Вспомогательные вещества: гипромеллоза, масло растительное гидрогенизированное, кальция гидрофосфат, маннитол, повидон, тальк, магния стеарат. Состав крышечки капсул: краситель индигокармин, краситель железа оксид желтый, титана диоксид, желатин. Состав корпуса капсул: краситель индигокармин, титана диоксид, желатин.
Мадопар® "125"
быстродействующие таблетки (диспергируемые) Таблетки диспергируемые белого или почти белого цвета, цилиндрические, диаметром около 11 мм, толщиной около 4.2 мм, плоские с обеих сторон, со скошенным краем, без запаха или со слабым запахом, немного мраморные, с гравировкой "ROCHE 125" на одной стороне и линией разлома - на другой. 1 таб. леводопа 100 мг бенсеразида гидрохлорид 28.5 мг, что соответствует содержанию бенсеразида 25 мг. Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная, крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.
Мадопар® "250"
Таблетки бледно-красного цвета с небольшими вкраплениями, цилиндрические, диаметром 12.6-13.4 мм, толщиной 3-4 мм, плоские, со скошенным краем, со слабо уловимым запахом, с крестообразной риской, гравировкой "ROCHE" и шестиугольником на одной стороне, с крестообразной риской на другой стороне. 1 таб. леводопа 200 мг бенсеразида гидрохлорид 57 мг, что соответствует содержанию бенсеразида 50 мг. Вспомогательные вещества: маннитол, кальция гидрофосфат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный прежелатинизированный, кросповидон, этилцеллюлоза, краситель железа оксид красный, кремния диоксид коллоидный (безводный), натрия докузат, магния стеарат.
Клинико-фармакологическая группа: Противопаркинсонический препарат - комбинация предшественника допамина и ингибитора периферической допа-декарбоксилазы.
Фармакологическое воздействие
Комбинированный противопаркинсонический препарат, содержащий предшественник допамина и ингибитор периферической допа-декарбоксилазы. При паркинсонизме нейромедиатор головного мозга допамин образуется в базальных ганглиях в недостаточных количествах. Заместительная терапия проводится путем назначения леводопы, непосредственного метаболического предшественника допамина, поскольку последний плохо проникает через ГЭБ. После приема внутрь леводопа быстро декарбоксилируется в допамин как в церебральных, так и в экстрацеребральных тканях.
В результате большая часть введенной леводопы не достигает базальных ганглиев, а периферический допамин часто вызывает побочные явления. Блокирование экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы считается поэтому весьма желательным. Это достигается путем одновременного введения леводопы и бенсеразида, ингибитора периферической допа-декарбоксилазы.
Мадопар представляет собой комбинацию этих веществ в соотношении 4:1, которая считается оптимальной и обладает такой же эффективностью, как леводопа в высоких дозах. Быстродействующие (диспергируемые) таблетки Мадопара особенно показаны больным с дисфагией, а также больным, нуждающимся в более быстром начале действия лекарства, в частности, с акинезией в ранние утренние часы и во второй половине дня или пациентам с феноменом "замедленного включения" и "феноменом истощения эффекта однократной дозировки".
Мадопар ГСС (гидродинамически сбалансированная система) в форме капсул - особая лекарственная форма, которая характеризуется замедленным высвобождением активных веществ в желудке, где капсула остается от 3 до 6 ч, являясь резервуаром лекарства. Точный механизм синдрома "беспокойных ног" неизвестен, но допаминергическая система играет важную роль в патогенезе этого синдрома.
Всасывание
Капсулы Мадопара "125" и таблетки Мадопара "250". Леводопа и бенсеразид всасываются главным образом в верхних отделах тонкой кишки. Cmax леводопы в плазме достигается приблизительно через 1 ч после приема. Абсолютная биодоступность леводопы в среднем составляет 98% (74-112%). Капсулы и таблетки Мадопара биоэквивалентны. Cmax и AUC леводопы возрастают пропорционально дозе (в диапазоне доз леводопы от 50 до 200 мг). Прием пищи понижает скорость и степень абсорбции леводопы. При назначении Мадопара после обычного приема пищи Cmax леводопы в плазме на 30% меньше и достигается позже. Степень всасывания леводопы уменьшается на 15%. Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) "125".
Фармакокинетические профили леводопы после приема Мадопара в данной лекарственной форме сходны с таковыми после приема таблеток и капсул Мадопара, но, время достижения Cmax характеризуется тенденцией к укорочению. Параметры всасывания быстродействующих таблеток (диспергируемых) у разных заболевших более единообразны, чем при использовании обычных лекарственных форм. Капсулы с контролируемым высвобождением активного вещества Мадопара ГСС "125". Мадопар ГСС "125" обладает иными фармакокинетическими свойствами, чем обычные и диспергируемые формы выпуска.
Активные вещества высвобождаются в желудке медленно. Cmax в плазме на 20-30% меньше, чем у обычных лекарственных форм, и достигается где-то через 3 ч после приема. Динамика концентрации в плазме характеризуется более продолжительным T1/2, чем у обычных лекарственных форм, что убедительно свидетельствует о непрерывном контролируемом высвобождении активных веществ. Биодоступность Мадопара ГСС "125" составляет 50-70% от биодоступности обычного Мадопара и не зависит от приема пищи. Прием пищи не влияет и на Cmax леводопы, которая достигается позже - через 5 ч после приема Мадопара ГСС "125".
Распределение
Леводопа протекает через ГЭБ посредством насыщаемой транспортной системы. Она не связывается с белками плазмы, а Vd составляет 57 л. AUC леводопы в спинномозговой жидкости составляет 12% от таковой в плазме. В отличие от леводопы, бенсеразид не проникает через ГЭБ. Он накапливается, главным образом, в почках, легких, тонкой кишке и печени.
Метаболизм
Леводопа метаболизируется двумя основными (декарбоксилирование и о-метилирование) и двумя побочными путями (трансаминирование и окисление). Декарбоксилаза ароматических аминокислот превращает леводопу в допамин. Главными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты. КОМТ метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы. T1/2 этого основного метаболита из плазмы равняется 15-17 ч, и у заболевших, получающих терапевтические дозировки Мадопара, происходит его накопление.
Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы, если последняя назначается вместе с бенсеразидом, приводит к более высоким плазменным концентрациям леводопы и 3-о-метилдопы и более низким плазменным концентрациям катехоламинов (допамина, норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты). В слизистой кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина, который считается мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот.
Выведение
На фоне ингибирования периферической допа-декарбоксилазы T1/2 леводопы составляет около 1.5 ч. Плазменный клиренс леводопы составляет около 430 мл/мин. Бенсеразид почти полностью выводится путем метаболизма. Метаболиты выводятся, главным образом, с мочой - 64% и в меньшей степени, с калом - 24%.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Данные о фармакокинетике леводопы у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют. У пациентов старческого возраста (65-78 лет) с болезнью Паркинсона T1/2 и AUC несколько увеличиваются (где-то на 25%), что не считается клинически значимым изменением.
Паркинсонизм, в т.ч.:
Препарат надлежит принимать, по возможности, не менее, чем за 30 мин до или через 1 ч после еды. Лечение надлежит начинать постепенно, индивидуально подбирая дозировки до достижения оптимального терапевтического эффекта. Приведенные ниже указания по режиму дозирования надлежит рассматривать как общие рекомендации. Капсулы Мадопар "125" надлежит проглатывать целиком, не разжевывая. Капсулы Мадопар ГСС "125" надлежит проглатывать целиком, не разжевывая; их запрещено открывать перед употреблением во избежание потери эффекта непрерывного, контролируемого высвобождения активного вещества. Таблетки Мадопар "250" возможно размельчать для облегчения глотания.
Таблетки диспергируемые (Мадопар быстродействующие таблетки /диспергируемые/ "125") надлежит растворять в 25-50 мл воды. Таблетка полностью растворяется за несколько минут с образованием молочно-белого раствора, который надлежит принимать не позже, чем через 30 мин после растворения таблетки. Поскольку быстро может образоваться осадок, перед приемом раствор предлогается помешать.
Стандартный режим дозирования
Паркинсонизм
На ранней стадии болезни Паркинсона предлогается начинать лечение с приема Мадопара в дозе, содержащей 50 мг леводопы + 12.5 мг бенсеразида 3-4 раза/сут. При хорошей переносимости дозу надлежит постепенно увеличивать, в зависимости от реакции пациента. Оптимальный результат достигается, в основном, при суточной дозе, содержащей 300-800 мг леводопы + 75-200 мг бенсеразида, принимаемой в 3 или более приемов.
Для достижения оптимального эффекта может потребоваться от 4 до 6 недель. Дальнейшее увеличение суточной дозировки, в случае необходимости, надлежит проводить с интервалами в 1 месяц. Средняя поддерживающая дозировка составляет 125 мг (100 мг леводопы + 25 мг бенсеразида) Мадопара 3-6 раз/сут. Частота приема (не менее 3 раз) в течение дня должна быть распределена так, чтобы обеспечить оптимальный результат. Для оптимизации эффекта может потребоваться замена Мадопара "125" в форме обычных капсул и Мадопара "250" в форме обычных таблеток на Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) "125" или Мадопар ГСС "125". Синдром "беспокойных ног" Препарат надлежит принимать за 1 ч до сна, с малым количеством пищи. Наибольшая дозировка - 500 мг/сут.
Идиопатический синдром "беспокойных ног" с нарушениями засыпания
Предлогается назначать капсулы Мадопар "125" или таблетки Мадопар "250". Начальная дозировка 62.5-125 мг, наибольшая дозировка - 250 мг. Идиопатический синдром "беспокойных ног" с нарушениями сна Начальная дозировка - 1 капсула Мадопар ГСС "125" и 1 капсула Мадопар "125" за 1 ч до сна. При недостаточном эффекте дозу Мадопара ГСС "125" надлежит увеличить до 250 мг (2 капсулы).
Идиопатический синдром "беспокойных ног" с нарушениями в течение суток Препарат надлежит принимать в дозе 1 таблетка диспергируемая или 1 капсула Мадопар "125", наибольшая дозировка - 500 мг/сутки. Синдром "беспокойных ног" у заболевших с хронической почечной недостаточностью, получающих диализ.
Препарат надлежит принимать в дозе 125 мг (1 таблетка диспергируемая или 1 капсула Мадопар "125") за 30 мин до диализа. Для исключения нарастания симптомов синдрома "беспокойных ног" (раньше появление в течение дня, усиление степени тяжести и вовлечение других частей тела) суточная дозировка не должна превышать рекомендованную максимальную дозу - 500 мг/сут. При нарастании клинической симптоматики надлежит уменьшить дозу леводопы или постепенно отменить леводопу и назначить другую терапию.
Режим дозирования в особых случаях
Мадопар возможно комбинировать с иными противопаркинсоническими средствами. Но по мере продолжения лечения Мадопаром и проявления его терапевтического действия может возникнуть необходимость в уменьшении дозировки других препаратов или их постепенной отмене. Если в течение дня у больного наблюдаются сильные моторные флюктуации (феномен " включения-выключения", феномен "истощения эффекта однократной дозировки"), предлогается либо более частый прием соответственно меньших разовых доз, либо - что предпочтительнее - использование Мадопара ГСС "125".
Переход на Мадопар ГСС "125" лучше всего производить с одного дня на другой, начиная с утренней дозировки. Надлежит оставить ту же суточную дозу и схему приема, как и при приеме Мадопара "125" и Мадопара "250". Через 2-3 дня дозу постепенно увеличивают где-то на 50%. Заболевших надлежит предупредить о том, что их состояние может временно ухудшиться. Из-за особенностей лекарственной формы Мадопар ГСС "125" начинает действовать несколько позже. Клинического эффекта возможно достичь быстрее, назначив Мадопар ГСС "125" вместе с капсулами Мадопар "125" или Мадопаром быстродействующими таблетками (диспергируемыми) "125". Это может оказаться приемлемым в роли первой утренней дозировки, которая должна быть несколько выше, чем последующие. Дозу Мадопара ГСС "125" надлежит подбирать медленно и тщательно, причем интервал между изменениями дозировки должен составлять не менее 2-3 дней. У пациентов с симптомами заболевания, проявляющимися в ночное время, положительного эффекта удавалось достичь путем постепенного повышения вечерней дозировки до 250 мг Мадопара ГСС "125" перед сном.
При выраженном эффекте Мадопара ГСС "125" (дискинезии) более целесообразно увеличить интервалы между приемами, чем уменьшить разовую дозу. Если Мадопар ГСС "125" недостаточно полезен даже в суточной дозе, соответствующей 1500 мг леводопы, то предлогается вернуться к применявшемуся раньше лечению Мадопаром "125" , Мадопаром "250" или Мадопаром быстродействующими таблетками (диспергируемыми) "125". Самопроизвольные движения типа хореи или атетоза на поздних стадиях лечения возможно устранить или ослабить, уменьшив дозу.
При длительном использовании лекарства появление эпизодов "застывания", ослабления эффекта к концу периода действия дозировки и феномена "включения-выключения" возможно устранить или существенно уменьшить путем снижения дозировки или назначения лекарства в меньшей дозе, но чаще. Впоследствии возможно попробовать вновь увеличить дозу для усиления эффекта лечения.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести коррекции дозировки не требуется. Мадопар нормально переносится пациентами, получающими сеансы гемодиализа.
Побочное воздействие
Мадопар противопоказан при беременности и женщинам детородного возраста, не применяющим надежные методы контрацепции. Если на фоне лечения Мадопаром возникает беременность, препарат надлежит срочно отменить. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что Мадопар может вызывать нарушения развития скелета у плода. Неизвестно, выделяется ли бенсеразид с грудным молоком.
При необходимости применения Мадопара в период лактации грудное вскармливание надлежит прекратить, поскольку запрещено исключить нарушения развития скелета у ребенка.
Использование при нарушениях функции печени
Противопоказан при декомпенсированном нарушении функции печени.
Использование при нарушениях функции почек
Противопоказан при декомпенсированном нарушении функции почек.
У лиц с повышенной чувствительностью к препарату вероятно развитие соответствующих реакций.
Побочные явления со стороны ЖКТ, возможные на начальной стадии лечения, в значительной степени устраняются, если принимать Мадопар с малым количеством пищи или жидкости, а также при медленном увеличении дозировки. Пациентам с открытоугольной глаукомой надлежит регулярно измерять внутриглазное давление, поскольку теоретически леводопа может увеличить внутриглазное давление. В ходе лечения надлежит контролировать функцию печени и почек, формулу крови. Пациентам с сахарным диабетом надлежит часто контролировать уровень глюкозы в крови и корригировать дозу пероральных гипогликемических препаратов.
По возможности, прием Мадопара надлежит продолжать как возможно дольше перед общей анестезией, за исключением галотанового наркоза. Поскольку у пациента, получающего Мадопар, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания АД и аритмии прием Мадопара должен быть отменен за 12-48 ч перед оперативным вмешательством.
После операции лечение возобновляют, постепенно повышая дозу до прежнего уровня. Мадопар запрещено отменять резко. Резкая отмена лекарства может привести к ЗНС (повышение температуры, ригидность мышц, а также возможные психические изменения и повышение КФК в сыворотке), который может принять угрожающую жизни форму.
При возникновении таких симптомов пациенту надлежит находиться под наблюдением врача (при необходимости - госпитализация) и получать соответствующую симптоматическую терапию, которая может включать повторное назначение Мадопара после соответствующей оценки состояния пациента. Депрессия может быть клиническим проявлением основного заболевания (паркинсонизм, синдром "беспокойных ног") и так же может возникать на фоне терапии Мадопаром.
Пациентов, принимающих Мадопар, надлежит тщательно наблюдать в плане возможного возникновения психических побочных реакций. У некоторых пациентов с паркинсонизмом отмечено появление поведенческих и когнитивных расстройств в результате неконтролируемого применения возрастающих доз лекарства, несмотря на рекомендации врача и значительное превышение терапевтических доз лекарства.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
При возникновении сонливости, внезапных эпизодов сонливости больной должен отказаться от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами. При появлении этих симптомов надлежит рассмотреть возможность снижения дозировки или отмены терапии.
Симптомы: усиление проявлений побочного действия - аритмия, спутанность сознания, бессонница, тошнота и рвота, патологические непроизвольные движения. При приеме лекарственной формы с замедленным высвобождением активных веществ (Мадопар ГСС "125") в желудке появление симптомов может быть замедленным. Лечение: симптоматическая терапия - дыхательные аналептики, антиаритмические средства, нейролептики; нужно контролировать жизненно важные функции.
При использовании лекарственной формы с замедленным высвобождением активных веществ (Мадопар ГСС "125") дальнейшее всасывание надлежит предотвратить, промыв желудок.
Фармакокинетическое взаимодействие При одновременном использовании тригексифенидила (антихолинергический препарат) с обычными лекарственными формами Мадопара происходит уменьшение скорости, но не степени всасывания леводопы. Назначение тригексифенидила вместе с Мадопаром ГСС "125" не влияет на фармакокинетику леводопы.
При одновременном использовании антацидов вместе с Мадопаром ГСС снижается степень всасывания леводопы на 32%. Сульфат железа понижает Cmax в плазме крови и AUC леводопы на 30-50%; эти изменения в некоторых случаях являются клинически значимыми. Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания леводопы. Леводопа не вступает в фармакокинетическое взаимодействие с бромокриптином, амантадином, селегилином и домперидоном.
Фармакодинамическое взаимодействие Нейролептики, опиаты и антигипертензивные препараты, содержащие резерпин, подавляют воздействие Мадопара.
При необходимости назначения Мадопара пациентам, получающим необратимые неселективные ингибиторы МАО, с момента прекращения приема ингибитора МАО до начала приема Мадопара должно пройти не менее 2 недель. Селективные ингибиторы МАО типа В (в т.ч. селегилин, разагилин) и селективные ингибиторы МАО типа А (моклобемид) возможно назначать на фоне лечения Мадопаром.
При этом предлогается скорректировать дозу леводопы в зависимости от индивидуальной надобности пациента в плане эффективности и переносимости. Сочетание ингибиторов МАО типа А и МАО типа В эквивалентно приему неселективного ингибитора МАО, поэтому подобную комбинацию не надлежит назначать одновременно с Мадопаром. Мадопар не надлежит назначать одновременно с симпатомиметиками (эпинефрин, норэпинефрин, изопротеренол, амфетамин), поскольку леводопа может потенцировать их воздействие.
Если одновременный прием все же обязателен, надлежит тщательно контролировать состояние сердечно-сосудистой системы и при необходимости уменьшить дозу симпатомиметиков. Вероятно комбинированное использование лекарства с иными противопаркинсоническими средствами (антихолинергическими, амантадином, агонистами допамина), при этом могут усиливаться не только желательные, но и нежелательные эффекты. Может возникнуть необходимость уменьшения дозировки Мадопара или другого лекарства.
При одновременном использовании Мадопара с ингибитором КОМТ, может потребоваться уменьшение дозировки Мадопара. Если лечение Мадопаром начато, антихолинергические препараты не надлежит отменять резко, поскольку леводопа начинает действовать не сразу.
Поскольку у пациента, получающего Мадопар, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания АД и аритмии, прием Мадопара должен быть отменен за 12-48 ч перед оперативным вмешательством. Леводопа может повлиять на результаты лабораторного определения катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты и глюкозы, возможен ложноположительный результат пробы Кумбса.
У пациентов, получающих Мадопар, прием лекарства одновременно с богатой белками пищей может нарушить всасывание леводопы из ЖКТ.
Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) "125" надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года. Мадопар таблетки "250" надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 4 года.
Капсулы Мадопар "125" надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года. Капсулы Мадопар ГСС "125" надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.