Таблетки светло-голубого цвета с вероятной неоднородностью окраски, плоские, со скошенным краем, с делительной риской и кодом "ORN 17" на одной стороне. 1 таб. варфарин натрия 3 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, желатин, вода очищенная, магния стеарат, индигокармин.
Клинико-фармакологическая группа: Антикоагулянт непрямого действия.
Фармакологическое воздействие
Антикоагулянт непрямого действия. Блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно - II, VII, IX и Х. Существуют два изомера 4-гидроксикумарина - R-изомер и S-изомер, причем последний активнее в 5 раз. В терапевтических дозах препарат понижает скорость синтеза факторов свертывания на 30-50%, снижая их биологическую активность. Оптимальное противосвертывающее воздействие наблюдается на 2-7 день от начала применения лекарства (в течение этого времени циркулирующие уже в крови факторы свертывания выводятся из организма).
Всасывание
После приема лекарства внутрь биодоступность варфарина составляет более 90%. Cmax в плазме достигается в течение 3-9 ч. Одновременный прием пищи замедляет всасывание, однако не понижает абсорбцию количественно.
Распределение
Практически полностью связывается с белками плазмы, содержание свободной фракции варьирует от 0.5 до 3%. Vd составляет приблизительно 0.14 л/кг. Проникает через плацентарный барьер, не выделяется с грудным молоком.
Метаболизм
Варфарин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов при участии ферментов системы цитохрома - CYP2C9 (S-изомер) и CYP1A2, СУР1А3 (R-изомер).
Выведение
Препарат выводится почками в виде неактивных метаболитов. T1/2 S-изомера 4-гидроксикумарина составляет 18-35 ч, R-изомера варфарина - 20-70 ч.
Взрослым с правильной массой тела и МНО менее 1.2 прописывают 10.5 мг варфарина в течение 3 дней. Затем дозировка рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 4-й день терапии. В амбулаторных условиях и у пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендуемая начальная дозировка варфарина составляет 4.5 мг в течение 3 дней. Затем дозировка рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 4-й день терапии.
Для пожилых пациентов, пациентов с низкой массой тела и MHO более 1.2 или с сопутствующими заболеваниями, или получающих какие-либо лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая начальная дозировка варфарина составляет 4.5 мг в течение 2 дней. Измерение MHO производится ежедневно до тех пор, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который зачастую устанавливается на 5-6 день лечения.
В случае больших отклонений в уровне MHO или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияющими на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть меньше 4 недель. Назначение новых или отмена раньше принимаемых лекарственных препаратов требует проведения дополнительных измерений MHO. При длительной терапии коррекция режима дозирования проводится до недельной дозировки варфарина в соответствии с приведенной выше таблицей.
Если дозировка требует коррекции, то следующее измерение MHO должно проводиться через 1 или 2 недели после корректировки. После этого измерения продолжаются до достижения четырехнедельных интервалов.
При назначении лекарства детям до 18 лет предлогается динамическое наблюдение. При необходимости назначения лекарства в пред- и послеоперационный периоды надлежит определить МНО за неделю до назначенной операции. Надлежит прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбообразования пациенту для предупреждения п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Продолжительность паузы в приеме варфарина зависит от значения MHO.
Прием варфарина прекращают:
Предлогается определять МНО вечером перед операцией и при МНО менее 1.8 надлежит ввести 0.5-1.0 мг витамина К.
При необходимости надлежит проводить инфузии нефракционированного гепарина или низкомолекулярного гепарина в день операции и затем продолжить п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции. В дальнейшем надлежит вернуться к назначению варфарина.
При проведении незначительных оперативных вмешательств надлежит вернуться к приему варфарина в этот же день. При объемных оперативных вмешательствах к приему варфарина надлежит возвращаться в день перевода пациента на энтеральное питание.
Побочное воздействие
Дерматологические реакции: редко (<0.01%) = некроз кожи, васкулит, обратимая алопеция; в единичных случаях - синдром пурпурных пальцев. Некроз зачастую начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, реже в других местах. В дальнейшем поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3 по 10 день приема лекарства. Врожденная недостаточность протеина С или S может быть причиной данного осложнения, поэтому предлогается начинать прием варфарина в низких дозах с одновременным назначением гепарина в/в.
При развитии данного осложнения надлежит срочно прекратить прием варфарина и продолжить введение гепарина до заживления или рубцевания поражений. Развитие синдрома пурпурных пальцев характерно для мужчин с атеросклеротическими заболеваниями.
Предполагается, что варфарин вызывает кровоточивость атероматозных бляшек, приводящею к микроэмболиям. Синдром выражается симметричными пурпурными поражениями кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями.
После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают. Аллергические реакции: редко (<0.01%) - кожная сыпь. Прочие: кальцификация трахеи.
Препарат противопоказан в I и III триместрах беременности. Мареван проникает через плацентарный барьер и оказывает тератогенное воздействие (назальная гипоплазия и хондродисплазия) на 6-12 неделе беременности, так же может вызывать кровоточивость у плода в конце беременности и во время родов. Во II триместре беременности использование лекарства вероятно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Варфарин не выделяется с грудным молоком. Препарат возможно использовать во время грудного вскармливания, однако для полной безопасности предлогается воздержаться от кормления грудью в течение первых 3 дней приема лекарства.
Использование при нарушениях функции печени
При тяжелых заболеваниях печени и обтурационной желтухи препарат противопоказан.
Использование при нарушениях функции почек
При тяжелых заболеваниях почек препарат противопоказан.
При назначении варфарина нужно проводить динамический контроль МНО. Целевое значение MHO для пероральной антикоагулянтной терапии в целях предупреждения тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца составляет 2.5-3.0, в других случаях - 2.0-3.0.
При необходимости быстрого достижения терапевтического эффекта лечение надлежит начинать с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней надлежит проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевое значение MHO не будет сохраняться в течение 2 дней. Во избежания некроза кожи пациентам с наследственной недостаточностью антитромбического протеина С или S надлежит до назначения варфарина вводить гепарин, начальная дозировка которого не должна превышать 4.5 мг.
Введение гепарина должно продолжаться в течение 5-7 дней. В случае индивидуальной резистентности к варфарину для достижения терапевтического эффекта нужно от 5 до 20 начальных доз варфарина. Если прием взрфарина у таких пациентов неэффективен, надлежит исключать другие причины (такие как одновременный прием варфарина с иными лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки). Надлежит с осторожностью назначать препарат лицам приклонного возраста, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких заболевших снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный результат от действия варфарина.
При назначении лекарства пациентам с лихорадкой, гипертиреозом, декомпенсированной сердечной недостаточностью, алкоголизмом с сопутствующими поражениями печени, печеночной недостаточностью средней степени вероятно усиление действия варфарина.
При назначении лекарства пациентам с гипотиреозом эффективность варфарина может снижаться.
При назначении лекарства пациентам с почечной недостаточностью, нефротическим синдромом надлежит учитывать, что при данных заболеваниях повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови. Это может приводить (в зависимости от сопутствующих заболеваний) как к усилению, так и к снижению эффекта.
Пациентам, получающим варфарин, в роли обезболивающих препаратов надлежит назначать парацетамол или опиоидные анальгетики. При необходимости использования лекарства у детей предлогается измельчить таблетку до порошка.
Лечение: при необильных кровотечениях достаточно прекратить прием лекарства до достижения целевого значения MHO. В случае развития тяжелого кровотечения - введение витамина К в/в и активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы.
Надлежит учитывать, что резистентность к варфарину развивается на протяжении 2 недель, поэтому при необходимости дальнейшего использования варфарина надлежит избегать назначения витамина К в высоких дозах.
При одновременном назначении с противоэпилептическими и противотуберкулезными средствами усиливается результат варфарина.
При одновременном назначении с амиодароном, метронидазолом эффективность варфарина уменьшается.
При одновременном назначении варфарина с лекарствами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз (в т.ч. ацетилсалициловая кислота и другие НПВС за исключение селективных ингибиторов ЦОГ-2, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, антибиотики группы пенициллина в больших дозах) повышается риск развития тяжелых кровотечений.
При одновременном назначении анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и некоторые цефалоспорины усиливают результат варфарина, снижая витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови.
При одновременном назначении со слабительными средствами усиливается воздействие варфарина.
При одновременном назначении варфарин усиливает воздействие пероральных гипогликемических препаратов - производных сульфонилмочевины. Усиление действия варфарина наблюдается при его совместном применении с аллопуринолом, амиодароном, азапропазоном, азитромицином, интерферонами альфа и бета, безафибратом, витаминами А и Е, гемфиброзилом, грепафлоксацином, декстропропоксифеном, тирозином, дигоксином, дисульфирамом, зафирлукастом, индометацином, ифосфамидом, итраконазолом, карбоксиуридином, кетоконазолом, кларитромицином, клофибратом, кодеином, ловастатином, метолазоном, метотрексатом, метронидазолом, миконазолом (в т. ч. в форме геля для полости рта), налидиксовой кислотой, норфлоксацином, офлоксацином, омепразолом, оксифенбутазоном, парацетамолом (особенно после 1-2 недель постоянного приема), пироксикамом, прогуанидом, пропафеноном, пропранололом, противогриппозной вакциной, рокситромицином, симвастатином, сульфафуразолом, сульфаметизолом, сульфаметоксазолом-триметопримом, сульфафеназолом, сульфинпиразоном, сульфофенуром, сулиндаком, стероидными гормонами (анаболические и/или андрогенные), тамоксифеном, тегафуром, тетрациклинами, тиениловой кислотой, трастузумабом, троглитазоном, фенилбутазоном, фенофибратом, флуконазолом, фторурацилом, флутамидом, флувастатином, хинином, хинидином, хлоралгидратом, целекоксибом, цефамандолом, цефалексином, цефменоксимом, цефметазолом, цефоперазоном, цефуроксимом, циметидином, ципрофлоксацином, циклофосфамидом, эритромицином, этопозидом.
Ослабление действия варфарина наблюдается при совместном применении с азатиоприном, барбитуратами, вальпроевой кислотой, аскорбиновой кислотой, гризеофульвином, диклоксациллином, дизопирамидом, изониазидом, карбамазепином, клоксациллином, меркаптопурином, месалазином, митотаном, нафциллином, примидоном, рифампицином, рофекоксибом, спиронолактоном, тразодоном, фенобарбиталом, хлордиазепоксидом, хлорталидоном, циклоспорином.
Препараты некоторых лекарственных растений также могут как усиливать результат варфарина: в частности, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Saivia miltiorrhiza); так и уменьшать: в частности: женьшень (Panax ginseng), зверобой (Hypericum perforatum). Не предлогается одновременно назначать варфарин и любые препараты зверобоя, так как при применении данной комбинации усиление действия варфарина может сохраняться в течение 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя. В случае назначения данной комбинации надлежит прекратить прием препаратов и проводить динамический контроль МНО. При отмене препаратов зверобоя вероятно повышения МНО. Надлежит учитывать, что потребление пищи, богатой калием, ослабляет воздействие варфарина.
К пище, богатой калием, относятся следующие продукты: зелень амаранта, авокадо, капуста брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (однако не напиток), зелень репы, кресс-салат. Одновременно потребление тонизирующих напитков, содержащих хинин, усиливает воздействие варфарина.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года. Препарат запрещено использовать после окончания срока годности.