Порошок для приготовления раствора для в/в и в/м введения белого или белого с желтоватым оттенком цвета. 1 фл. цефепима дигидрохлорида моногидрат 500 мг -"- 1 г. Вспомогательные вещества: L-аргинин.
Клинико-фармакологическая группа: Цефалоспорин IV поколения.
Фармакологическое воздействие
Цефалоспориновый антибиотик IV поколения. Обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, штаммов, резистентных к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам III поколения.
Цефепим высоко устойчив к гидролизу большинством β-лактамаз, обладает небольшим сродством в отношении β-лактамаз, кодируемых хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки. Максипим активен в отношении грамположительных аэробных бактерий: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), другие штаммы Staphylococcus spp. (включая Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus pyogenes (стрептококки группы A), Streptococcus agalactiae (стрептококки группы B), Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину - МПК от 0.1 до 1 мкг/мл), Streptococcus bovis (группа D), Streptococcus viridans, другие бета-гемолитические стрептококки (группы C,G,F); грамотрицательных аэробных бактерий: Pseudomonas spp. (включая Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri), Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae), Enterobacter spp. (включая Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter sakazakii), Proteus spp. (включая Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Acinetobacter calcoaceticus (подтип Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii), Aeromonas hydrophila, Capnocytophaga spp., Citrobacter spp. (включая Citrobacter diversus, Citrobacter freundii), Campylobacter jejuni, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Legionella spp., Morganella morganii, Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Neisseria meningitidis, Providencia spp.(включая Providencia rettgeri, Providencia stuartii), Salmonella spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens, Serratia liquefaciens), Shigella spp., Yersinia enterocolitica; анаэробных бактерий: Bacteroides spp. (включая Bacteroides melaninogenicus, другие штаммы Bacteroides spp. /в ротовой полости/), Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp. К препарату устойчивы некоторые штаммы Xanthomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia), Bacteroides fragilis, Clostridium difficile. Большинство штаммов энтерококков (в т.ч. Enterococcus faecalis) и стафилококков, резистентных к метициллину, устойчивы к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим.
Всасывание
Cmax в плазме крови цефепима при в/в введении в дозах 500 мг, 1 г и 2 г составляет соответственно 39.1 ± 3.5 мкг/мл, 81.7 ±5.1 мкг/мл и 163.9 ±25.3 мкг/мл. После в/м введения цефепим всасывается полностью. При дозах 500 мг, 1 г и 2 г Cmax цефепима в плазме крови составляет соответственно 13.9 ±3.4 мкг/мл, 29.6 ± 4.4 мкг/мл, 57.5±9.5 мкг/мл; Tmax составляет соответственно 1.4±0.9 ч, 1.6 ± 0.4 ч, 1.5 ±0.4 ч.
Распределение
Связывание с белками плазмы составляет менее 19% и не зависит от концентрации цефепима в сыворотке крови. У здоровых людей при в/в введении Максипима в дозе 2 г с интервалом 8 ч в течение 9 дней не наблюдалось кумуляции цефепима в организме. Терапевтические концентрации цефепима обнаруживаются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, содержимом ожоговых волдырей, слизистом секрете бронхов, тканях предстательной железы, аппендиксе и желчном пузыре.
Метаболизм и выведение
Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N -метилпирролидина. Средний T1/2 цефепима из организма составляет около 2 ч. Общий клиренс в среднем составляет 120 мл/мин. Цефепим выводится почти полностью за счет почечных механизмов регуляции, главным образом путем клубочковой фильтрации (средний почечный клиренс составляет 110 мл/мин). В моче обнаруживается приблизительно 85% введенного цефепима в неизмененном виде, менее 1% N-метилпирролидина, около 6.8% оксида N-метилпирролидина и около 2.5% эпимера цефепима.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
После однократного в/в введения лекарства в дозе 1 г пациентам старше 65 лет отмечалось увеличение AUC и уменьшение почечного клиренса, по сравнению с молодыми больными. Пациентам с нарушениями функции почек требуется коррекция режима дозирования. У пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести T1/2 из организма увеличивается.
При тяжелых нарушениях функции почек, требующих проведение сеансов диализа, T1/2 составляет в среднем 13 ч при гемодиализе и 19 ч при перитонеальном диализе. Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушениями функции печени или муковисцидозом не изменена. Коррекция дозировки для таких пациентов не требуется.
У детей в возрасте от 2 месяцев до 11 лет после однократного в/в или в/м введения лекарства в дозе 50 мг/кг массы тела и после введения нескольких доз лекарства каждые 8 ч (n =29) или каждые 12 ч (n =13), но не менее 48 ч общий клиренс и Vd составляли 3.3±1.0 мл/мин/кг и 0.3±0.1 л/кг.
Выведение цефепима в неизменном виде с мочой составляло 60.4±30.4% от введенной дозировки, а почечный клиренс в среднем 2.0±1.1 мл/мин/кг. Возраст и пол пациентов не оказывали существенного влияния на общий клиренс и Vd с учетом поправки на массу тела каждого. При введении лекарства в дозе 50 мг/кг каждые 12 ч (n =13) кумуляции цефепима не отмечалось, в то время как Cmax, AUC и T1/2 увеличивались где-то на 15% в стационарном состоянии при введении по схеме 50 мг/кг каждые 8 ч.
Фармакокинетические параметры цефепима у детей после в/в введения в дозе 50 мг/кг сравнимы с фармакокинетическими параметрами лекарства у взрослых после в/в введения в дозе 2 г. После в/м введения Cmax цефепима в плазме крови составляла в среднем 68 мкг/мл за медиану 0.75 ч. Через 8 ч после в/м введения концентрация цефепима в плазме крови составляла в среднем 6 мкг/мл. Абсолютная биодоступность цефепима после в/м инъекции составляет в среднем 82%.
Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:
Лечение Максипимом возможно начинать еще до идентификации микроорганизма возбудителя. Дозу и путь введения устанавливают в зависимости от чувствительности возбудителя, тяжести инфекции, а также от состояния функции почек больного. В/в путь введения предпочтителен для заболевших с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями. Взрослым и детям с массой тела более 40 кг при правильной функции почек препарат прописывают в следующих дозах.
Для предупреждения возможных инфекций при проведении хирургических операций за 60 мин до начала операции препарат вводят в дозе 2 г в/в в течение 30 мин. После окончания вливания дополнительно прописывают метронидазол в/в в дозе 500 мг. Растворы метронидазола не надлежит вводить одновременно с препаратом Максипим. Инфузионную систему перед введением метронидазола надлежит промыть. Во время длительных (более 12 ч) хирургических операций через 12 ч после первой дозировки предлогается повторное введение равной дозировки лекарства Максипим с последующим введением метронидазола.
Для детей в возрасте от 2 мес наибольшая дозировка не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых. Средняя дозировка для детей с массой тела до 40 кг при осложненных или неосложненных инфекциях мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, пневмонии, эмпирическом лечении нейтропенической лихорадки составляет 50 мг/кг каждые 12 ч.
Пациентам с нейтропенической лихорадкой и бактериальным менингитом препарат прописывают по 50 мг/кг каждые 8 ч. Средняя длительность терапии составляет 7-10 дней. При тяжелых инфекциях может потребоваться более продолжительное лечение. У заболевших с нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) необходима коррекция режима дозирования лекарства.
Исходная дозировка Максипима должна быть такой же, как и для заболевших с правильной функцией почек. Поддерживающие дозировки лекарства определяют в зависимости от значений КК. При гемодиализе за 3 ч из организма удаляется приблизительно 68% общего количества цефепима. По завершении каждого сеанса нужно вводить повторную дозу, равную исходной дозе.
У заболевших, находящихся на непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе, Максипим возможно использовать в средних рекомендованных дозах, т.е. 500 мг, 1 г или 2 г в зависимости от тяжести инфекции, с интервалом между введениями разовой дозировки 48 ч.
У детей с нарушениями функции почек рекомендуются такие же изменения режима дозирования, как и взрослым, в соответствии с приведенной выше таблицей.
Правила приготовления и введения растворов
Для приготовления раствора для в/в введения порошок для инъекций во флаконе растворяют в 5 мл или 10 мл стерильной воды для инъекций, 5% растворе глюкозы или 0.9% растворе натрия хлорида, как указано в таблице, приведенной ниже. В/в струйно Максипим вводят в течение 3-5 мин. Для введения через систему для в/в вливания приготовленный раствор совмещают с иными растворами для в/в вливаний и вводят в течение не менее 30 мин. Растворы лекарства Максипим в концентрации от 1 до 40 мг/мл совместимы со следующими растворами для парентерального введения: 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций, 5% или 10% растворами глюкозы для инъекций, М/6 раствором натрия лактата для инъекций, раствором 5% глюкозы и 0.9% натрия хлорида для инъекций, раствором Рингера с лактатом и 5% раствором глюкозы для инъекций. При хранении порошок во флаконе или раствор может потемнеть, но это не влияет на активность лекарства.
Побочное воздействие
Максипим зачастую нормально переносится. В клинических испытаниях частота побочных эффектов, связанных с применением лекарства, была низкой. Наиболее частыми побочными эффектами были симптомы со стороны пищеварительной системы и аллергические реакции.
При использовании других антибиотиков группы цефалоспоринов: возможны крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, множественная эритема, токсический некролиз эпидермиса, колит, нарушение функции почек, токсическая нефропатия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, кровоточивость, судороги, нарушение функции печени, включая холестаз, и ложноположительные результаты анализов на глюкозу мочи.
Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения Максипима при беременности не проводилось; применение лекарства вероятно только под наблюдением врача. Цефепим выделяется с грудным молоком в очень низких концентрациях. Применение лекарства в период лактации (грудного вскармливания) вероятно в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для грудного ребенка. В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных не было выявлено какого-либо воздействия на репродуктивную функцию и какого-либо фетотоксического действия цефепима.
Применение при нарушениях функции почек
У заболевших с нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) необходима коррекция режима дозирования лекарства.
Для идентификации микроорганизма-возбудителя и определения чувствительности к цефепиму надлежит провести соответствующие тесты.
При риске смешанной аэробно/анаэробной (включая Bacterioides fragilis) инфекции лечение препаратом Максипим в комбинации с препаратом, действующим на анаэробы, возможно начинать до идентификации возбудителя.
При развитии тяжелой аллергической реакции во время введения Максипима может потребоваться неотложное в/в введение ГКС, антигистаминных, вазопрессорных препаратов, в/в вливание физиологических растворов и проведение мер, направленных на поддержание функции дыхания.
При появлении диареи на фоне лечения Максипимом надлежит учитывать способность развития псевдомембранозного колита. Легкие формы колита могут пройти самостоятельно после прекращения приема лекарства; умеренные или тяжелые случаи могут потребовать специального лечения.
При использовании Максипима (как и других антибиотиков) вероятно развитие суперинфекции, что требует отмены лекарства и назначения соответствующего лечения.
При одновременном введении раствора Максипима (как и большинства других бета-лактамных антибиотиков) с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата вероятно фармацевтическое взаимодействие.
При назначении Максипима с перечисленными лекарствами надлежит вводить каждый антибиотик отдельно.
Применение в педиатрии
Профиль безопасности применения лекарства у детей и у взрослых одинаков. Безопасность и эффективность применения лекарства у детей в возрасте до 2 мес не установлена. Препарат предлогается использовать у детей с 2 месяцев.
Симптомы: при значительной передозировке описаны симптомы энцефалопатии. Лечение: в случаях значительного превышения рекомендованных доз, особенно у заболевших с нарушениями функции почек, показан гемодиализ.
В исследованиях in vitro был показан синергизм действия Максипим по отношению к аминогликозидам. При одновременном использовании препаратов риск развития нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков возрастает.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте, при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года. Приготовленные растворы лекарства для в/в и в/м введения стабильны в течение 24 ч при комнатной температуре или 7 дней при хранении в холодильнике (2-8°C).