Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде белой или бледно-желтой массы, почти без запаха. 1 фл. 1 мл готового р-ра тенектеплаза 30 мг (6 тыс.ЕД*) 5 мг (1 тыс.ЕД*). Вспомогательные вещества: аргинин, фосфорная кислота 85%, полисорбат 20. Растворитель: вода д/и - 6 мл.
Флаконы бесцветного стекла тип I (1) с пластмассовой защитной крышкой серого цвета, в комплекте с растворителем в пластмассовом шприце, одноразовой иглой и адаптером - пачки картонные.
Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде белой или бледно-желтой массы, почти без запаха. 1 фл. 1 мл готового р-ра тенектеплаза 40 мг (8 тыс.ЕД*) 5 мг (1 тыс.ЕД*). Вспомогательные вещества: аргинин, фосфорная кислота 85%, полисорбат 20. Растворитель: вода д/и - 8 мл.
Флаконы бесцветного стекла тип I (1) с пластмассовой защитной крышкой желто-зеленого цвета, в комплекте с растворителем в пластмассовом шприце, одноразовой иглой и адаптером - пачки картонные. Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде белой или бледно-желтой массы, почти без запаха. 1 фл. 1 мл готового р-ра тенектеплаза 50 мг (10 тыс.ЕД*) 5 мг (1 тыс.ЕД*). Вспомогательные вещества: аргинин, фосфорная кислота 85%, полисорбат 20. Растворитель: вода д/и - 10 мл.
Флаконы бесцветного стекла тип I (1) с пластмассовой защитной крышкой красного цвета, в комплекте с растворителем в пластмассовом шприце, одноразовой иглой и адаптером - пачки картонные.
Клинико-фармакологическая группа: Фибринолитик - рекомбинатный активатор плазминогена, генетически модифицированный.
Фармакологическое воздействие
Фибринолитический препарат, рекомбинатный активатор плазминогена, генетически модифицированный. Тенектеплаза - рекомбинантный фибрин-специфический активатор плазминогена, считается производным естественного тканевого активатора плазминогена, модифицированного в трех участках. Тенектеплаза связывается с фибриновым компонентом тромба и избирательно катализирует превращение связанного с тромбом плазминогена в плазмин, который разрушает фибриновую основу тромба.
В сравнении с естественным тканевым активатором плазминогена тенектеплаза обладает более высоким сродством к фибрину и устойчивостью к инактивирующему действию эндогенного ингибитора активатора плазминогена I. После введения тенектеплазы наблюдается дозозависимое употребление α2-антиплазмина (ингибитор плазмина в жидкой фазе) с последующим повышением концентрации системного плазмина, что соответствует предполагаемому эффекту активации плазминогена.
В сравнительных исследованиях у пациентов, получавших максимальные дозировки тенектеплазы (10 000 ЕД, эквивалентно 50 мг), отмечено снижение концентрации фибриногена менее чем на 15%, а концентрации плазминогена - менее чем на 25%, а применение альтеплазы приводило к снижению концентрации фибриногена и плазминогена приблизительно на 50%. Через 30 дней после начала применения Метализе антитела к тенектеплазе не были выявлены.
Ангиографические данные показывают, что однократное в/в введение тенектеплазы способствует реканализации артерии, вследствие тромбоза которой развился острый инфаркт миокарда. Этот результат считается дозозависимым. Применение тенектеплазы уменьшает уровень смертности от инфаркта миокарда (на 6.2% через 30 дней).
При применении тенектеплазы частота кровотечений (исключая внутричерепные) составляет 26.4% (ниже, чем при применении альтеплазы - 28.9%). Поэтому потребность в трансфузионной терапии при применении тенектеплазы значительно ниже (4.3% в группе тенектеплазы и 5.5% в группе альтеплазы). Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0.93% в группе тенектеплазы и 0.94% в группе альтеплазы. В случаях, когда лечение было начато позже чем через 6 ч после появления симптомов инфаркта миокарда, применение тенектеплазы (по сравнению с альтеплазой) имело преимущества по показателям 30-дневной смертности (4.3% в группе тенектеплазы и 9.6% в группе альтеплазы), частоты инсульта (0.4% и 3.3% соответственно) и частоты внутричерепных кровоизлияний (0% и 1.7% соответственно).
Метаболизм и выведение
Тенектеплаза выводится из кровотока путем связывания с рецепторами в печени и деградации с образованием незначительных пептидов. После однократной инъекции тенектеплазы у пациентов с острым инфарктом миокарда отмечено двухфазное выведение антигена тенектеплазы из плазмы крови.
При применении лекарства в терапевтических дозах в зависимости от характера выведения тенектеплазы от введенной дозировки не замечено. Начальный T1/2 составляет 24±5.5 мин (среднее значение ± стандартное отклонение), что в 5 раз больше T1/2 естественного тканевого активатора плазминогена. Конечный T1/2 составляет 129±87 мин; плазменный клиренс - 119±49 мл/мин.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При повышенной массе тела наблюдается умеренное увеличение показателя клиренса плазмы, с увеличением возраста отмечается уменьшение этого показателя. У женщин показатели клиренса плазмы зачастую ниже, чем у мужчин, что может объясняться более низкой массой тела у женщин. Тенектеплаза выводится с желчью, поэтому предполагается, что при нарушениях функции почек не отмечается изменений фармакокинетики. Исследования фармакокинетики при нарушениях функции печени не проводились.
Дозировка лекарства рассчитывается в зависимости от массы тела, наибольшая дозировка не должна превышать 10 000 ЕД (50 мг тенектеплазы). Необходимая дозировка лекарства вводится путем быстрой однократной в/в инъекции в течение 5-10 сек. Установленный раньше катетер для в/в введения только 0.9% раствора натрия хлорида может быть использован для введения Метализе. После введения Метализе катетер нужно промыть перед дальнейшим его использованием для введения других лекарственных средств. Для эффективности терапии Метализе нужно применение ацетилсалициловой кислоты и гепарина. Эти препараты надлежит вводить сразу же после установления диагноза острого инфаркта миокарда для предотвращения тромбообразования.
Применение ацетилсалициловой кислоты нужно начинать сразу после выявления симптомов острого инфаркта миокарда и продолжать, по меньшей мере, до выписки пациента из стационара. Рекомендуемая начальная дозировка для приема внутрь составляет 150-325 мг/сут. Если больной не может проглатывать таблетки, начальная дозировка 150-250 мг ацетилсалициловой кислоты может быть введена в/в. Дозировка ацетилсалициловой кислоты в последующие дни определяется лечащим врачом. Введение гепарина нужно начать сразу после подтверждения диагноза острого инфаркта миокарда и продолжать, по меньшей мере, в течение 24 ч. Дозировка гепарина рассчитывается в зависимости от массы тела.
Для пациентов с массой тела 67 кг и менее начальная однократная дозировка гепарина для в/в струйного введения не должна превышать 4000 ЕД с последующим инфузионным введением гепарина со скоростью 800 ЕД/ч.
Для пациентов с массой тела более 67 кг начальная однократная дозировка гепарина для в/в струйного введения не должна превышать 5000 ЕД с последующим инфузионным введением гепарина со скоростью 1000 ЕД/ч. Не надлежит назначать начальную дозу гепарина для в/в струйного введения пациентам, уже получающим гепарин. Скорость инфузионного введения гепарина должна быть отрегулирована для поддержания показателя АЧТВ на уровне 50-75 сек (в 1.5-2.5 раза выше контрольного времени или содержание гепарина в плазме 0.2-0.5 ЕД/мл).
Приготовление раствора для в/в введения
Для растворения Метализе нужно добавить полный объем воды для инъекций, содержащийся в прилагаемом шприце, во флакон с порошком.
Побочное воздействие
Наиболее часто встречающимся побочным эффектом, связанным с применением Метализе, считается кровотечение. Типы кровотечений, связанных с тромболитической терапией, могут быть разделены на две большие группы:
У пациентов с инсультом и внутричерепным кровотечением описаны случаи смерти и стойкой инвалидизации. Очень часто (>1/10): наружные кровотечения (зачастую из мест пункций или из поврежденных кровеносных сосудов), реперфузионные аритмии, снижение АД. Часто (>1/100, но <1/10): экхимозы, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, тошнота, рвота, кровотечение из мочеполовых путей, повышение температуры тела, необходимость в переливании крови. Нечасто (>1/1000, но <1/100): внутричерепное кровоизлияние, тромбоэмболии, легочное кровотечение, кровотечение в забрюшинное пространство, анафилактоидные реакции (сыпь, крапивница, бронхоспазм, отек гортани). Редко (>1/10 000, но <1/1000): гемоперикард. Очень редко (<1/10 000): эмболизация кристаллами холестерина.
В следующих случаях при назначении Метализе надлежит тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения:
Опыт применения Метализе при беременности отсутствует. Нет данных о выведении тенектеплазы с грудным молоком.
При необходимости назначения лекарства в случае развития острого инфаркта миокарда при беременности или в период лактации (грудного вскармливания) надлежит соотнести предполагаемую пользу для матери и степень возможного риска для плода или ребенка.
Применение при нарушениях функции печени
Препарат противопоказан при тяжелых нарушениях функции печени, в т.ч. печеночная недостаточность, цирроз, портальная гипертензия (в т.ч. с варикозным расширением вен пищевода) и активный гепатит.
Назначение Метализе должен проводить врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и способность контроля ее эффективности. Это не исключает способность применения Метализе на догоспитальном этапе. Как и другие тромболитические средства, введение Метализе предлогается проводить в условиях, когда есть в наличии стандартное реанимационное оборудование и лекарственные средства. Наиболее частым осложнением, связанным с применением Метализе, считается кровотечение. Одновременное применение гепарина может способствовать возникновению кровотечения.
После растворения фибрина в результате применения Метализе, вероятно возникновение кровотечения в местах недавно выполненных пункций и инъекций. Поэтому тромболитическое лечение требует тщательного наблюдения за зонами возможного появления кровотечения (включая место введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Надлежит избегать применения жестких катетеров, в/м инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения Метализе. В случае появления серьезного кровотечения, в особенности внутричерепного кровоизлияния, одновременное введение гепарина должно быть срочно прекращено. Надлежит помнить о возможности назначения протамина, если гепарин был назначен в течение 4 ч до появления кровотечения.
В нечастых случаях, когда перечисленные меры консервативного лечения являются неэффективными, может быть показано введение трансфузионных препаратов. Трансфузионное введение криопреципитата, свежей замороженной плазмы и тромбоцитов может быть назначено в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена около 1 г/л. Вероятно также применение антифибринолитических средств. Коронарный тромболизис может сопровождаться возникновением аритмии, связанной с реперфузией. Опыт применения антагонистов гликопротеина IIb/IIIa в течение первых 24 ч после начала лечения отсутствует.
Применение Метализе может сопровождаться увеличением риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, в т.ч. при митральном стенозе или фибрилляции предсердий. Образование антител к молекуле тенектеплазы после лечения не выявлено. Но опыт повторного применения Метализе отсутствует.
Симптомы: при передозировке лекарства вероятно увеличение риска развития кровотечения. Лечение: в случае продолжительного значительного кровотечения может потребоваться переливание крови.
Нет данных о наличии клинически значимого взаимодействия Метализе с иными лекарствами, часто применяемыми у пациентов с острым инфарктом миокарда. Лекарственные препараты, изменяющие коагуляционные свойства крови, а также препараты, влияющие на функцию тромбоцитов, могут увеличивать риск развития кровотечения, если они используются до, одновременно или после назначения Метализе.
Фармацевтическое взаимодействие
Препарат несовместим с растворами декстрозы. Инъекционный раствор Метализе не надлежит смешивать с иными лекарственными лекарствами.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 30°С. Срок годности лиофилизата - 2 года. Срок годности растворителя - 3 года.
Физические и химические свойства приготовленного раствора стабильны в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С и в течение 8 ч при температуре 30°С. С микробиологической точки зрения раствор надлежит применять сразу после приготовления. Если раствор не был сразу использован, срок и условия его хранения до использования переходят под ответственность врача, назначающего препарат. Зачастую срок хранения не превышает 24 ч при температуре от 2° до 8°С и 8 ч при температуре 30°С.