Таблетки круглые, светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до оранжевого или беловатого цвета). 1 таб. метотрексат 2.5 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
Таблетки круглые, двояковыпуклые, светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до оранжевого или беловатого цвета) с разделительной скошенной бороздкой с одной стороны. 1 таб. метотрексат 5 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
Таблетки продолговатые, двояковыпуклые, светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до оранжевого или беловатого цвета) с разделительной скошенной бороздкой с одной стороны. 1 таб. метотрексат 10 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный, свободный от механических включений. 1 мл метотрексат 10 мг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода д/и.
Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный, свободный от механических включений. 1 мл 1 фл. метотрексат 10 мг 50 мг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода д/и.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий желтого цвета, прозрачный, свободный от механических включений. 1 мл 1 фл. метотрексат 100 мг 500 мг. Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода д/и.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий желтого цвета, прозрачный, свободный от механических включений. 1 мл 1 фл. метотрексат 100 мг 1 г. Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода д/и.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий желтого цвета, прозрачный, свободный от механических включений. 1 мл 1 фл. метотрексат 100 мг 5 г. Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов - аналогов фолиевой кислоты. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту - переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных. Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Кроме того, метотрексат обладает иммуносупрессивными свойствами.
Всасывание
Всасывание из ЖКТ при приеме внутрь зависит от дозировки: при приеме 30 мг/м2 всасывается нормально, средняя биодоступность - 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах >80 мг/м2 (вероятно, вследствие насыщения). Пища замедляет всасывание метотрексата и уменьшает Cmax. Тmax составляет 1-2 ч при приеме внутрь и 30-60 мин - при в/м введении.
Распределение
Связывание с белками плазмы - около 50%. При приеме в терапевтических дозах, независимо от пути введения, метотрексат практически не проникает через ГЭБ (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Выделяется с грудным молоком.
Метаболизм
После приема внутрь метотрексат частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктаэу и синтез тимидина.
Выведение
T1/2 в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая считается продолжительной) составляет 3-10 ч при применении обычных доз и 8-15 ч - при применении высоких доз лекарства. Выводится в неизмененном виде в основном с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения лекарства могут быть существенно пролонгированы. Выведение лекарства у пациентов с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом существенно замедлено.
Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае надлежит руководствоваться данными специальной литературы. Метотрексат-Эбеве для инъекций может вводиться в/м, в/в, в/а или интратекально.
Таблетки Метотрексат-Эбеве надлежит принимать внутрь перед приемом пищи, не разжевывая.
Побочное воздействие
Дерматологические реакции: кожная эритема и/или сыпь, кожный зуд, телеангиэктазии, фурункулез, депигментация или гиперпигментация, yгри, шелушение кожи, фолликулит, алопеция (редко), обострение радиационного дерматита. Аллергические реакции; лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), фотосенсибилизация. Прочие: иммуносупрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям), недомогание, остеопороз, гиперурикемия, васкулит, артралгия/миалгия.
С осторожностью надлежит использовать препарат при асците, выпотах в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, раньше проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.
Противопоказано использование лекарства при беременности и в период грудного вскармливания. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и, как минимум, в течение 3 месяцев после надлежит использовать надежные методы контрацепции.
Использование при нарушениях функции печени
Противопоказано использование лекарства при печеночной недостаточности.
Использование при нарушениях функции почек
Противопоказано использование лекарства при почечной недостаточности.
С осторожностью надлежит использовать препарат при нефролитиазе в анамнезе.
Надлежит соблюдать осторожность при применении метотрексата. Лекарственные формы, содержащие консерванты (бензиловый спирт), запрещено использовать для интратекального введения и при высокодозной терапии.
При введении высоких доз метотрексата нужен тщательный контроль за пациентом для раннего выявления первых признаков токсических реакций. Высокодозную терапию надлежит проводить только опытным химиотерапевтам, которые могут контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови в стационарных условиях под прикрытием кальция фолината.
Во время терапии метотрексатом в повышенных и высоких дозах надлежит контролировать рН мочи пациента: в день введения и в последующие 2-3 дня реакция мочи должна быть щелочной. Это достигается в/в капельным введением смеси, состоящей из 40 мл 4.2% раствора гидрокарбоната натрия и 400-800 мл изотонического раствора хлорида натрия, накануне, в день лечения и в последующие 2-3 дня. Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах надлежит сочетать с усиленной гидратацией - до 2 л/сут.
Введение метотрексата в дозе ≥2 г/м3 надлежит осуществлять под контролем его концентрации в сыворотке крови. Нормальным считается снижение содержания метотрексата в сыворотке крови через 22 ч после введения в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Повышение уровня креатинина на ≥50% от первоначального содержания и/или возрастание уровня билирубина требуют интенсивной дезинтоксикационной терапии.
Для лечения псориаза метотрексат прописывают только пациентам с тяжелой формой болезни, которая не поддается другим видам терапии. Для профилактики токсичности в процессе лечения метотрексатом надлежит периодически проводить анализ крови (1 раз в неделю), определять содержание лейкоцитов и тромбоцитов, проводить печеночные и почечные функциональные тесты.
При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом надлежит прервать во избежание развития геморрагического энтерита и гибели пациента вследствие прободения кишечника. У пациентов с нарушенной функцией печени период выведения метотрексата увеличен, поэтому терапию препаратом надлежит проводить с особой осторожностью, с понижением доз. Нарушение функции почек зависит от дозировки.
Риск нарушения повышен у пациентов с пониженной почечной функцией или обезвоживанием, а также у пациентов, принимающих другие нефротоксическис препараты. Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Некоторые побочные эффекты лекарства могут отрицательно влиять на возможность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Лечение: срочно, желательно в течение первого часа, надлежит начать введение специфического антидота - кальция фолината в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозировки вводят по мере потребности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для профилактики преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи.
При передозировке при интратекальном введении, надлежит сразу произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости. Вероятно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры надлежит выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введения кальция фолината в высоких дозах.
При одновременном применении высоких доз метотрексата с различными НПВС (в т.ч. аспирин и другие салицилаты, азапропазон, дихлофенак, индометацин и кетопрофен) токсичность метотрексата может усиливаться. В ряде случаев вероятно тяжелое токсическое воздействие, иногда даже с летальным исходом.
При соблюдении специальных мер предосторожности и проведения соответствующего мониторинга использование метотрексата в низких дозах (7.5-15 мг в неделю), например при лечении ревматоидного артрита, в комбинации с НПВС не противопоказано.
При одновременном применении с сульфаниламидами, производными сульфонилмочевины, фенитоином, фенилбутазоном, аминобензойной кислотой, пробенецидом, пириметамином или триметопримом, рядом антибиотиков (в т.ч. пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямыми антикоагулянтами и гиполипидемическими лекарствами (колестирамин) усиливается токсичность метотрексата. Антибиотики, плохо всасывающиеся из ЖКТ (в т.ч. тетрациклины, хлорамфеникол), понижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления правильной микрофлоры кишечника.
При одновременном применении с метотрексатом ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин повышают риск развития гепатотоксичности. Парентеральное использование ацикловира на фоне интратекального введения метотрексата увеличивет риск развития неврологических нарушений.
При одновременном применении метотрексата с поливитаминными лекарствами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, вероятно снижение эффективности терапии метотрексатом. L-аспарагиназа считается антагонистом метотрексата. Проведение анестезии с применением динитрогена оксида на фоне терапии метотрексатом может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.
При одновременом применении с метотрексатом амиодарон может способствовать изъязвлению кожи. Метотрексат уменьшает клиренс теофиллина. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО) был определен рак кожи. Надлежит соблюдать осторожность при одновременном применении эритроцитарной массы и метотрексата. Сочетание терапии метотрексатом с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей. Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию; при одновременном введении лекарства с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.
Список Б. Раствор для инъекций и концентрат для приготовления раствора для инфузий надлежит хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 15° до 25°С. Таблетки надлежит хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.