Форма выпуска, состав и упаковка
Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный.
1 мл 1 шприц
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода д/и.
Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный.
1 шприц
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода д/и.
Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный.
1 мл 1 шприц
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода д/и.
Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный.
1 мл 1 шприц
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода д/и.
Раствор для инъекций желтого цвета, прозрачный.
1 мл 1 шприц
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода д/и.
Противоопухолевый препарат.
Фармакологическое воздействие
Иммунодепрессант, противооопухолевый препарат, антиметаболит, антагонист фолиевой кислоты. Конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз.
К действию метотрексата особенно чувствительны быстропролиферирующие клетки: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистых оболочек. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием. Остается невыясненным, чем обусловлена эффективность метотрексата при лечении псориаза, псориатического артрита и ревматоидного артрита (в т.ч. ювенильного хронического артрита): его противовоспалительным или иммуносупрессивным действием. Также не установлено, в какой степени эффективность терапии объясняется вызванным метотрексатом увеличением экстрацеллюлярной концентрации аденозина в местах воспаления.
При псориазе существенно ускоряется образование эпителиальных клеток кожи по сравнению с нормой. Использование метотрексата позволяет замедлить образование эпителиальных клеток кожи, что обосновывает использование лекарства для лечения псориаза.
Распределение
Связывание с белками плазмы составляет около 50%.
После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.
При использовании в малых дозах проникает в спинномозговую жидкость лишь в минимальных количествах.
Метаболизм
Около 10 % введенной дозировки метаболизируется в печени, основной метаболит - 7-гидроксиметотрексат, также обладает некоторой фармакологической активностью. Около 5-20 % метотрексата и 1-5 % 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью (с последующей реабсорбцией в кишечнике).
Выведение
T1/2 составляет в среднем 6-7 ч и характеризуется высокой вариабельностью (3-17 ч). T1/2 может увеличиваться до величин, в 4 раза превышающих средние значения у пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота, асцита).
Выводится как правило в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Выведение лекарства у заболевших с нарушением функции почек существенно замедлено. Нет данных о замедлении выведения метотрексата при недостаточной функции печени.
Показания к применению лекарства
Методжект прописывают п/к, в/м или в/в.
Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для п/к введения Методжекта. Для введения лекарства в/м и в/в нужно использовать подходящие для этих способов введения иглы.
Препарат используют 1 раз в неделю. Общую продолжительность лечения врач определяет индивидуально.
Препарат должен назначать врач, имеющий опыт применения метотрексата и знания о свойствах лекарства и особенностях его действия.
При ревматоидном артрите для взрослых рекомендуемая начальная дозировка лекарства составляет 7.5 мг 1 раз/нед. в/м, в/в или п/к. В зависимости от выраженности заболевания и переносимости метотрексата дозировка может быть постепенно увеличена - по 2.5 мг/нед. Наибольшая дозировка - 25 мг/нед. Терапевтический результат зачастую развивается через 4-8 недель после начала применения лекарства. После достижения оптимального терапевтического эффекта надлежит начинать снижение дозировки до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозировки. Продолжительность терапии препаратом может превышать 10 лет.
При псориазе и псориатическом артрите за неделю до начала лечения предлогается ввести парентерально тест-дозу 5-10 мг метотрексата для выявления реакций непереносимости. Рекомендуемая начальная дозировка - 7.5 мг 1 раз/нед. в/м, в/в или п/к. Дозу надлежит постепенно увеличивать. В большинстве случаев не надлежит превышать дозу 25 мг/нед., но в любом случае наибольшая дозировка составляет 30 мг/нед. Терапевтический результат зачастую развивается через 2-6 недель после начала применения лекарства. После достижения желаемого ответа дозу надлежит уменьшить до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозировки.
У пациентов с почечной недостаточностью Методжект надлежит использовать с осторожностью.
Пациенты с печеночной недостаточностью: у пациентов с выраженными заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе, особенно вызванными приемом алкоголя, Методжект надлежит использовать с большой осторожностью. При концентрации билирубина > 5 мг/дл (85.5 мкмоль/л) метотрексат противопоказан.
У пациентов приклонного возраста Методжект надлежит использовать с осторожностью, нередко необходима коррекция дозировки в сторону понижения из-за возрастного снижения функции печени и почек, а также снижения запаса фолатов в организме.
Детям в возрасте до 16 лет при полиартритной форме ювенильного хронического артрита рекомендуемая дозировка метотрексата составляет 10-15 мг/м2 поверхности тела в нед. При недостаточной эффективности лечения дозировка может быть увеличена вплоть до 20 мг/м2/нед. Из-за ограниченности данных о п/к и в/в использовании у детей препарат при ювенильном артрите надлежит использовать в/м.
При переходе от приема метотрексата внутрь к парентеральному применению может потребоваться снижение дозировки из-за различия биодоступности лекарства при разных способах применения.
Во время терапии Методжектом надлежит рассмотреть вопрос одновременного назначения препаратов фолиевой кислоты в соответствии с существующими стандартами лечения.
Побочное воздействие
Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), иногда (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).
Дерматологические реакции: часто - экзантема, эритема, дерматит, кожный зуд; иногда - фотосенсибилизация, облысение, увеличение ревматических узлов, васкулит, инфекции, вызванные Herpes zoster, герпетиформные высыпания на коже, крапивница; редко - повышенная пигментация; очень редко - изменения пигментации ногтей, острые паронихии, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). При лечении псориаза - ощущение жжения кожи, редко - болезненные эрозивные бляшки на коже.
Аллергические реакции: различные проявления вплоть до анафилактического шока; аллергический васкулит, лихорадка.
Инфекции: вероятно - угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в т.ч. пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусные инфекции (ЦМВ) (в т.ч. ЦМВ-пневмония), сепсис (в т.ч. фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zoster и Herpes simplex (в т.ч. диссеминированный), ухудшение заживления ран.
Новообразования: в отдельных случаях - возникновение лимфом. В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает частоту случаев лимфом.
Местные реакции: при использовании в/м введении - чувство жжения в месте введения, формирование асептического абсцесса, разрушение жировой клетчатки.
Наиболее частыми побочными эффектами при использовании Методжекта являются реакции со стороны системы кроветворения и пищеварительной системы. Частота и тяжесть побочных эффектов лечения метотрексатом зависит от дозировки и частоты применения. Но тяжелые побочные эффекты могут возникать и при использовании метотрексата в низких дозах, поэтому нужно, чтобы пациенты, получающие метотрексат, регулярно с короткими интервалами проходили медицинское обследование.
Противопоказания к применению лекарства
С осторожностью надлежит использовать препарат у пациентов с асцитом, дегидратацией, обструктивными заболеваниями ЖКТ, плевральным или перитонеальном выпотом, с хронической почечной недостаточностью; при паразитарных и инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес в виремической фазе, ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз установленный или подозреваемый (риск развития тяжелого генерализованного заболевания); при подагре (в т.ч. в анамнезе) или уратном нефроуролитиазе (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспалении слизистой оболочки полости рта, при рвоте и диарее (потеря жидкости вследствие выраженной рвоты и диареи может привести к усилению токсичности метотрексата), язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, при предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, у пациентов приклонного возраста.
Методжект противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.
Метотрексат влияет на фертильную функцию, считается эмбрио-, фетотоксичным и тератогенным препаратом. При использовании у человека метотрексат проявляет тератогенные свойства, способен вызывать внутриутробную гибель плода, врожденные уродства.
Ограниченное использование у беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14) мальформаций (краниальных, кардиоваскулярных, конечностей). В случаях прерывания терапии метотрексатом перед оплодотворением наблюдалось нормальное течение беременности.
Пациенты детородного возраста обоих полов и их партнеры должны использовать надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и, как минимум, в течение 6 месяцев после его окончания.
Если беременность наступила во время терапии метотрексатом, надлежит оценить риск побочного воздействия на плод.
Метотрексат выделяется с грудным молоком в количествах, опасных для ребенка, поэтому перед началом лечения метотрексатом грудное вскармливание надлежит прекратить и воздерживаться от него в течение всего курса лечения.
Использование при нарушениях функции печени
Пациенты с печеночной недостаточностью: у пациентов с выраженными заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе, особенно вызванными приемом алкоголя, Методжект надлежит использовать с большой осторожностью. При концентрации билирубина > 5 мг/дл (85.5 мкмоль/л) метотрексат противопоказан.
Использование при нарушениях функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью Методжект надлежит использовать с осторожностью.
Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат надлежит использовать 1 раз в неделю, а не ежедневно.
Метотрексат цитотоксичен, поэтому в обращении с ним нужно соблюдать осторожность.
За проходящими терапию Методжектом пациентами надлежит осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались с минимальной задержкой.
Ввиду возможного развития тяжелых, или даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности.
Рекомендуемые исследования и меры безопасности
Перед началом или возобновлением лечения метотрексатом нужно выполнить полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов; биохимический анализ крови с определением активности ферментов печени, концентрации билирубина, сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки, обследование функции почек. При необходимости провести тесты на туберкулез и гепатит.
Во время лечения (не реже раза в месяц в первые 6 месяцев лечения, далее - не реже 1 раза в 2 месяца) нужно проводить следующие исследования:
При использовании метотрексата при ревматоидном артрите не существует очевидной необходимости проведения биопсии печени для контроля печеночной токсичности.
Особое внимание надлежит уделить пациентам с факторами риска, такими как избыточное потребление алкоголя, устойчивое повышение активности ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, сахарный диабет, ожирение, использование гепатотоксичных препаратов или препаратов, воздействующих на гемопоэз в анамнезе.
Контроль печеночных ферментов в сыворотке крови: у 13-20% пациентов сообщалось о транзиторном 2-3-кратном превышении нормальных значений трансаминаз. В случае устойчивого повышения активности печеночных ферментов должен быть рассмотрен вопрос снижения дозировки или прекращения лечения.
Ввиду токсического воздействия лекарства на печень во время лечения пациентам, за исключением случаев очевидной необходимости, надлежит воздерживаться от одновременного применения других гепатотоксичных препаратов; также надлежит избегать употребления алкоголя.
У пациентов, применяющих другие гепатотоксические препараты или препараты, угнетающие кроветворение (в частности, лефлуномид), надлежит тщательно контролировать активность печеночных ферментов и показатели общего анализа крови с определением числа тромбоцитов.
Контроль функции почек и анализ мочи. Т.к. метотрексат выводится как правило почками, в случае недостаточности функции почек надлежит ожидать повышения концентрации метотрексата в плазме, что способно привести к проявлению серьезных нежелательных побочных эффектов. В случаях возможного снижения функции почек (в частности, у пожилых пациентов) контрольные обследования надлежит проводить чаще. Также это относится к случаям одновременного назначения препаратов, действующих на выведение метотрексата, препаратов, способных привести к поражению почек (в частности, НПВС), а также препаратов, способных влиять на систему кроветворения. Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата.
Обследование дыхательной системы
Особое внимание надлежит обращать на симптомы ухудшения функции легких, в случае необходимости должны быть проведены соответствующие тесты. Симптомы поражения органов дыхания (особенно сухой непродуктивный кашель), неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном заболевании и требуют прерывания лечения и тщательного обследования с целью постановки диагноза. Клинические симптомы вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны, но типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, гипоксемия. Рентгеновское обследование грудной клетки считается обязательным для исключения наличия инфильтратов или инфекции. Возможность заболевания органов дыхания, вызванного применением метотрексата, не зависит от применяемых доз лекарства.
В случае увеличения дозировки метотрексата частота обследований должна быть увеличена.
Метотрексат влияет на иммунную систему, способен ухудшать реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность требуется в случаях применения лекарства у пациентов с хроническими инфекционными заболеваниями вне периодов обострения (Herpes zoster, туберкулез, гепатит В или С) из-за возможности обострения заболевания. Нужен отказ от иммунизации. Интервал между применением метотрексата и введением живых и инактивированных вирусных вакцин должен составлять не менее 3 мес, вероятно до 12 мес (в зависимости от иммунного статуса больного).
При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом нужно прервать.
Не надлежит подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или ультрафиолетовому облучению (возможна реакция фотосенсибилизации).
У пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, вероятно развитие злокачественной лимфомы; в этих случаях лечение надлежит прекратить. При отсутствии признаков спонтанной регрессии лимфомы нужно проведение цитотоксической терапии.
При использовании метотрексата вероятно развитие остеонекроза и остеопороза (с частотой ≥ 1/1000, < 1/100), что увеличивает риск переломов.
Проявляет мутагенную активность in vivo и in vitro. Обследование канцерогенности на грызунах не выявило увеличения частоты опухолей при использовании метотрексата.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Поскольку метотрексат способен оказывать воздействие на ЦНС (ощущение усталости, головокружение) во время лечения больной должен воздерживаться от управления автомобилем и работы с механизмами.
Симптомы: токсическое воздействие метотрексата как правило выражается со стороны системы кроветворения.
Лечение: введение специфического антидота - препаратов фолиниевой кислоты (по возможности срочно) для нейтрализации токсического действия метотрексата. При случайной передозировке - в течение первого часа после введения метотрексата надлежит ввести в/в или в/м специфический антидот - препарат фолиниевой кислоты - в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Далее, по мере необходимости, введение препаратов фолиниевой кислоты надлежит продолжить до достижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже 10-7 моль/л.
В случае значительной передозировки для профилактики преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Гемодиализ и перитонеальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Сообщалось об эффективности прерывистого (периодического) гемодиализа с применением аппарата высокоскоростного диализа.
Регулярное потребление алкоголя и использование одновременно с метотрексатом гепатотоксических препаратов увеличивают риск проявления гепатотоксичности метотрексата. За пациентами, применяющими другие гепатотоксические препараты (в частности, лефлуномид), нужно проводить тщательное наблюдение. Это также касается случаев одновременного назначения препаратов, угнетающих кроветворение, что увеличивет риск развития гематотоксичности метотрексата. При одновременном назначении лефлуномида и метотрексата возрастает риск панцитопении и гепатотоксичности.
Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, ципрофлоксацин, цефалотин, а также сульфаниламиды в отдельных случаях могут снижать выведение метотрексата почками, что приводит к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к риску проявления гематологической и желудочно-кишечной токсичности.
Пробенецид, слабые органические кислоты (такие как "петлевые" диуретики) и препараты пиразолонового ряда (фенилбутазон) понижают выведение метотрексата и могут приводить к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к увеличению гематологической токсичности.
Риск увеличения токсичности возникает при комбинации метотрексата с НПВС (т.к. вероятно уменьшение выведения метотрексата почечными канальцами) или салицилатами. При данных комбинациях требуется осторожность.
Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических средств (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.
В случае применения препаратов, способных воздействовать на костный мозг (в т.ч. как побочное воздействие) (в частности, сульфаниламиды, триметоприм, сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин) нужно учитывать возможность угнетения кроветворения.
Комбинация метотрексата с сульфасалазином может повышать эффективность метотрексата и, как результат, усиливать побочные эффекты, связанные с ингибированием синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином. Но такие побочные эффекты в ходе ряда исследований наблюдались лишь в отдельных нечастых случаях.
При одновременном назначении ингибиторов протонового насоса (омепразол, пантопразол) может изменяться выведение метотрексата. Одновременное использование метотрексата и омепразола увеличивает время выведения метотрексата. Сообщалось об одном случае снижения выведения метаболита метотрексата - 7-гидроксиметотрексата, что сопровождалось миалгией и дрожью.
Во время лечения метотрексатом надлежит избегать употребления в больших количествах кофеинсодержащих (в т.ч. кофе, чай) и теофиллинсодержащих напитков.
Метотрексат уменьшает клиренс теофилина.
Одновременное назначение препаратов, способных угнетать костномозговое кроветворение (в частности, сульфаниламидов, триметоприма, сульфаметоксазола), может приводить к увеличению токсичности метотрексата. Поэтому предлогается соблюдать особую осторожность при назначении таких препаратов во избежание развития дефицита фолиевой кислоты.
Фолатсодержащие лекарственные средства (в т.ч. поливитамины) уменьшают токсическое воздействие метотрексата на костный мозг.
Метотрексат увеличивет антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или увеличивет риск кровотечения за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтных факторов и нарушения образования тромбоцитов.
При лечении заболевших с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозировки противоподагрических средства (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон).
Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.
У нескольких пациентов с псориазом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение), был определен рак кожи.
Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию, поэтому интервал между применением метотрексата и введением живых и инактивированных вирусных вакцин должен составлять не менее 3 мес, вероятно до 12 мес (в зависимости от иммунного статуса больного).
Фармацевтическая несовместимость
Совместимость с иными лекарствами, применяемыми парентерально, не изучалась.
Не надлежит смешивать Методжект с иными лекарственными средствами и растворителями.
Препарат отпускается по рецепту.
Список Б. Препарат надлежит хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С; не замораживать. Срок годности - 2 года.