Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, овальные, с надписью черными чернилами"AMGEN" на одной стороне и "30" на другой стороне. 1 таб. цинакальцета гидрохлорид 33.06 мг, что соответствует содержанию цинакальцета* 30 мг. Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат. Состав оболочки: опадрай II зеленый (лактозы моногидрат, гипромеллоза 15cP, титана диоксид, триацетин, индигокармин алюминиевый лак, железа оксид желтый), опадрай прозрачный (гипромеллоза 6cP, макрогол 400), воск карнаубский; чернила - опакод черный (шеллак (20% этерифицировано), железа оксид черный).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, овальные, с надписью черными чернилами"AMGEN" на одной стороне и "60" на другой стороне. 1 таб. цинакальцета гидрохлорид 66.12 мг, что соответствует содержанию цинакальцета* 60 мг. Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат. Состав оболочки: опадрай II зеленый (лактозы моногидрат, гипромеллоза 15cP, титана диоксид, триацетин, индигокармин алюминиевый лак, железа оксид желтый), опадрай прозрачный (гипромеллоза 6cP, макрогол 400), воск карнаубский; чернила - опакод черный (шеллак (20% этерифицировано), железа оксид черный).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, овальные, с надписью черными чернилами"AMGEN" на одной стороне и "90" на другой стороне. 1 таб. цинакальцета гидрохлорид 99.18 мг, что соответствует содержанию цинакальцета* 90 мг. Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат. Состав оболочки: опадрай II зеленый (лактозы моногидрат, гипромеллоза 15cP, титана диоксид, триацетин, индигокармин алюминиевый лак, железа оксид желтый), опадрай прозрачный (гипромеллоза 6cP, макрогол 400), воск карнаубский; чернила - опакод черный (шеллак (20% этерифицировано), железа оксид черный).
Клинико-фармакологическая группа: Антипаратиреоидный препарат.
Фармакологическое воздействие
Антипаратиреоидное средство. Кальцийчувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидных желез, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакалцет обладает кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим уровень ПТГ, повышая чувствительность рецепторов к внеклеточному кальцию.
Снижение ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови. Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакалцета. Вскоре после приема цинакалцета уровень ПТГ начинает понижаться: при этом максимальное снижение происходит где-то через 2-6 ч после приема дозировки, что соответствует Cmax цинакалцета. После этого концентрация цинакалцета начинает снижаться, а уровень ПТГ увеличивается в течение 12 ч после приема дозировки, и затем супрессия ПТГ остается где-то на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз/сут.
Уровень ПТГ в клинических исследованиях лекарства Мимпара измерялся в конце интервала дозирования. После достижения стабильной фазы, концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами лекарства. Вторичный гиперпаратиреоз Три клинических исследования продолжительностью 6 месяцев (двойные слепые, плацебоконтролируемые) проводились у пациентов с диагнозом терминальная стадия почечной недостаточноcти с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза, находящихся на диализе (1136 пациентов). Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в 3 клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (77.8 и 72.4 пмоль/л) в группах цинакалцета и плацебо соответственно, 66% пациентов принимали витамин D перед включением в обследование, и более 90% принимали препараты, связывающие фосфаты.
У пациентов, принимающих цинакалцет, отмечалось значительное снижение уровня иПТГ, Ca x P (кальций-фосфорный продукт) в сыворотке, содержания кальция и фосфора по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию. Снижение уровней иПТГ и Ca x P поддерживалось в течении 12 месяцев терапии.
Цинакалцет снижал уровни иПТГ, Ca x P, кальция и фосфора независимо от начальных уровней иПТГ или Ca x P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и применения витамина D. Снижение уровней ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением уровней маркеров костного метаболизма (специфической костной ЩФ, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза).
При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6 и 12-месячных клинических исследований с помощью метода Каплана-Мейера, показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе цинакалцета по сравнению с контрольной группой. Предварительные исследования в отношении пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом, не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакалцет снижал уровни ПТГ аналогичным образом, как у пациентов с диагнозом терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) и вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе.
Но для пациентов с почечной недостаточноcтью в предиализной стадии не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозировки и цели терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакалцет, существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с пациентами, имеющими терминальную стадию почечной недостаточности, получающими цинакалцет и находящимися на диализе, что может быть обусловлено более низким начальным уровнем кальция и/или остаточной функцией почек.
Карцинома паращитовидных желез
В ходе основного исследования 29 пациентов: 21 больной с диагнозом карцинома паращитовидных желез, 8 – с неконтролируемым первичным гиперпаратиреозом (после неэффективной хирургической операции или при противопоказаниях к операции) получали цинакалцет в течении 2 лет (средняя длительность терапии была 188 дней).
Цинакалцет применялся в дозах от 30 мг 2 раза/сут до 90 мг 4 раза/сут ежедневно. Основной целью исследования было снижение уровня кальция в сыворотке крови на ≥1 мг/дл (≥0.25 ммоль/л). У пациентов с диагнозом карцинома паращитовидных желез средний уровень кальция снижался с 14.5 мг/дл до 12.4 мг/дл (3.6 ммоль/л - 3.1 ммоль/л). У 15 из 21 пациента с карциномой паращитовидных желез отмечалось снижение уровня кальция в сыворотке на ≥1 мг/дл (≥ 0.25 ммоль/л).
Всасывание
После приема внутрь Cmax цинакалцета в плазме крови достигается где-то через 2-6 ч. Абсолютная биодоступность цинакалцета при приеме до еды, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла где-то 20-25%.
Прием лекарства Мимпара вместе с пищей увеличивал биодоступность цинакалцета где-то на 50–80%. Подобное повышение концентрации цинакалцета в плазме крови наблюдалось независимо от содержания жира в пище. Увеличение AUC и Cmax цинакалцета происходит практически линейно в диапазоне доз 30-180 мг 1 раз/сут. При дозах свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно вследствие плохой растворимости.
Фармакокинетические параметры цинакалцета не изменяются со временем.
Распределение
Css цинакалцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Отмечается большой Vd приблизительно 1000 л, что указывает на широкое распределение. Цинакалцет где-то на 97% связывается с белками плазмы и распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.
Метаболизм
Цинакалцет метаболизируется как правило при участии изоферментов CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные метаболиты, обнаруженные в крови, неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакалцет считается мощным ингибитором CYP2D6.
Но при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакалцет не подавляет активности других изоферментов (в т. ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) и также не считается индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозировки, цинакалцет подвергался быстрому и обширному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией.
Выведение
T1/2 в начальной фазе составляет где-то 6 ч, в конечной фазе - от 30 до 40 ч. Метаболиты как правило выводятся почками: где-то 80% дозировки обнаруживалось в моче и 15% в кале.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При изучении фармакокинетики цинакалцета у пациентов приклонного возраста не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом. Фармакокинетический профиль цинакалцета у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени и у пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с параметрами, наблюдающимися у здоровых добровольцев. Печеночная недостаточность легкой степени не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакалцета.
По сравнению с группой с правильной функцией печени средние показатели AUC цинакалцета были где-то в 2 раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени, и где-то в 4 раза выше при тяжелой печеночной недостаточности. Средний T1/2 цинакалцета у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, увеличивается соответственно на 33% и 70%. Печеночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакалцета с белками. Поскольку подбор доз для каждого пациента проводится на основании параметров эффективности и безопасности, для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется проводить дополнительной коррекции дозировки.
Клиренс цинакалцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется проводить дополнительную коррекцию дозировки в зависимости от пола пациента.
Фармакокинетика цинакалцета не изучалась у пациентов моложе 18 лет. Уровень клиренса цинакалцета выше у курильщиков, чем у некурящих. По всей видимости, это обусловлено индукцией метаболизма, опосредованного CYP1A2. Если больной прекращает или начинает курить во время терапии, уровень цинакалцета в плазме может измениться и потребуется коррекция дозировки.
Препарат предлогается принимать внутрь во время еды или вскоре после приема пищи, поскольку биодоступность цинакалцета увеличивается при приеме лекарства с пищей. Таблетки надлежит принимать целиком. Вторичный гиперпаратиреоз Взрослые и пациенты приклонного возраста (> 65 лет) Рекомендуемая начальная дозировка лекарства Мимпара составляет 30 мг 1 раз/сут. Коррекцию дозировки надлежит проводить каждые 2-4 недели до максимальной дозировки 180 мг 1 раз/сут, при которой у пациентов, находящихся на диализе достигается требуемый уровень ПTГ в диапазоне 150-300 пг/мл (15.9-31.8 ммол/л), определяемый по содержанию иПТГ. Определение уровня ПТГ надлежит проводить не ранее, чем через 12 ч после приема лекарства.
При оценке уровня ПТГ нужно придерживаться современных рекомендаций. Измерение уровня ПТГ надлежит проводить через 1-4 недели после начала терапии или коррекции дозировки.
При приеме поддерживающей дозировки мониторинг уровня ПТГ должен проводиться где-то раз в 1-3 месяца. Для измерения уровня ПТГ возможно применять содержание иПТГ или биоинтактного ПТГ (биПТГ). Терапия препаратом Мимпара не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ. Во время титрования дозировки нужно часто проводить мониторинг уровня кальция в сыворотке крови, в т. ч. через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозировки.
При достижении поддерживающей дозировки уровень кальция в сыворотке крови надлежит определять где-то 1 раз в месяц. Если уровень кальция в сыворотке крови снижается ниже нормального диапазона, нужно предпринять соответствующие меры. Сопутствующую терапию с использованием препаратов связывающих фосфаты и/или витамин D, нужно корректировать по мере необходимости.
Карцинома паращитовидных желез
Взрослые и пациенты приклонного возраста (> 65 лет). Рекомендуемая начальная дозировка лекарства Мимпара составляет 30 мг 2 раза/сут. Коррекцию дозировки надлежит проводить каждые 2-4 недели в следующей последовательности изменений дозировки: 30 мг 2 раза/сут, 60 мг 2 раза/сут, 90 мг 2 раза/сут и 90 мг 3-4 раза/сут по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до ВГН или ниже этого уровня. Наибольшая дозировка, применявшаяся в ходе клинических исследований, составляла 90 мг 4 раза/сут. Определение уровня кальция в сыворотке крови надлежит проводить через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозировки.
При достижении поддерживающей дозировки уровень кальция в сыворотке крови определяют каждые 2–3 месяца. После коррекции доз до достижения максимальной дозировки лекарства надлежит проводить периодический мониторинг уровня кальция в сыворотке крови. Если не удается поддержать клинически значимое снижение уровня кальция в сыворотке крови, надлежит решить вопрос о прекращении терапии.
При лечении пациентов с печеночной недостаточностью начальную дозу менять не требуется.
С осторожностью назначать препарат пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени. Надлежит тщательно наблюдать за лечением во время титрования дозировки и при длительной терапии.
Побочное воздействие
Вторичный гиперпаратиреоз
В ходе контролируемых клинических исследований были получены данные у 656 пациентов, принимавших препарат Мимпара, и 470 пациентов, принимавших плацебо длительностью до 6 месяцев. Наиболее часто наблюдались тошнота (31% в группе цинакалцета; 19% в группе плацебо) и рвота (27% в группе цинакалцета; 15% в группе плацебо). Тошнота и рвота были легкой и умеренной степени выраженности и в большинстве случаев носили кратковременный характер. Прекращение терапии в результате развития нежелательных эффектов было вызвано, главным образом, тошнотой (1% в группе плацебо; 5% в группе цинакалцета) и рвотой (<1% в группе плацебо; 4% цинакалцета). Побочные реакции, гипотетически связанные с применением цинакалцета, с учетом преобладания побочных эффектов в терапевтической группе по сравнению с группой плацебо, наблюдавшиеся в ходе двойных слепых клинических исследований, приведены ниже в сооттветствии со следующими критериями: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); иногда (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Дерматологические реакции: часто - сыпь. Аллергические реакции: иногда - реакции гиперчувствительности. Прочие: часто - астения, гипокальциемия.
Карцинома паращитовидных желез
Профиль безопасности Мимпара в этой группе пациентов в целом соответствует картине, наблюдаемой у пациентов с хроническим заболеванием почек. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами были тошнота и рвота.
Постмаркетинговые наблюдения
У пациентов с сердечной недостаточностью и принимающих цинакалцет, в ходе постмаркетинговых исследований, регистрировались отдельные случаи идиосинкразии, при которых наблюдалась артериальная гипотензия и/или усугубление сердечной недостаточности.
Клинические данные о применении цинакалцета при беременности отсутствуют. Использование лекарства при беременности вероятно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. До настоящего времени не изучена возможность выделения цинакалцета с грудным молоком у человека. При необходимости применения лекарства в период лактации надлежит решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. В экспериментальных исследованиях при доклиническом изучении лекарства у кроликов показано, что цинакалцет проникает через плацентарный барьер.
У животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при применении доз, вызывавших токсичность у беременных самок. Цинакалцет выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке/плазме.
Использование при нарушениях функции печени
Поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью), уровень цинакалцета в плазме крови может быть в 2-4 раза выше, таким пациентам надлежит принимать препарат Мимпара с осторожностью и проводить тщательный мониторинг во время лечения.
Использование при нарушениях функции почек
Цинакалцет не показан пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе.
В ходе 3 исследований с участием пациентов с ХБП, находящихся на диализе, было выявлено: у 5% пациентов в каждой из групп, получавшей препарат Мимпара или плацебо, на момент начала терапии было зафиксированы сведения о приступах судорог. При проведении этих исследований судороги отмечались у 1.4% пациентов, получавших Мимпара, и у 0.4% пациентов из группы плацебо. Хотя причины сообщаемых различий по судорогам неясны, порог появления судорожных припадков понижается при существенном снижении уровня кальция в сыворотке крови.
У пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих цинакалцет, в ходе постмаркетинговых исследований регистрировались отдельные случаи идиосинкразии, артериальной гипотензии и/или усугубления сердечной недостаточности, в которых причинно-следственная связь с цинакалцетом не может быть полностью исключена, но может быть обусловлена снижением уровня кальция в сыворотке крови. Данные клинических исследований показали, что артериальная гипотензия возникала у 7% пациентов, принимавших цинакалцет, и у 12% пациентов, получавших плацебо, а также сердечная недостаточность у 2% пациентов, получавших цинакалцет или плацебо.
Терапию препаратом Мимпара не надлежит проводить пациентам с уровнем кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона. Поскольку цинакалцет уменьшает уровень кальция в сыворотке крови, нужно проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении развития гипокальциемии. У пациентов с диагнозом ХБП, находящихся на диализе, при приеме лекарства Мимпара уровень кальция в сыворотке крови в 4% случаев был ниже 7.5 мг/дл (1.875 ммоль/л).
В случае гипокальциемии, для повышения уровня кальция в сыворотке крови, возможно применять кальцийсодержащие фосфатсвязывающие препараты, витамин D и/или провести коррекцию концентрации кальция в растворе при диализе.
Клиническая значимость снижения уровней сывороточного тестостерона не установлена. Поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью), уровень цинакалцета в плазме крови может быть в 2-4 раза выше, таким пациентам надлежит с осторожностью принимать препарат Мимпара и проводить тщательный мониторинг функции печени во время лечения. Одновременное использование Мимпара с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4 и/или CYP1A2 может потребовать коррекции дозировки лекарства. У курильщиков концентрация цинакалцета в плазме крови может быть ниже в результате индукции метаболизма, проходящего при участии изофермента CYP1A2. Может потребоваться коррекция дозировки, если больной начинает или прекращает курить во время терапии цинакалцетом.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по изучению влияния лекарства на возможность к вождению автомобиля и управлению механизмами не проводились. Результаты экспериментальных исследований В ходе доклинических исследований не было выявлено ни генотоксического, ни канцерогенного потенциала цинакалцета. Безопасный диапазон, по данным токсикологических исследований, считается достаточно узким, поскольку в экспериментах на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемия.
Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Но такие явления не наблюдались в экспериментах на собаках или обезьянах или в ходе клинических исследований, где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии.
Симптомы: гипокальциемия (возможны парестезии, миалгии, судороги, тетания и конвульсии). Лечение: надлежит проводить симптоматическую и поддерживающую терапию, мониторировать симптомы гипокальциемии. Поскольку степень связывания цинакалцета с белками высокая, гемодиализ не считается эффективным терапевтическим методом при передозировке.
Воздействие других лекарственных препаратов на цинакалцет Цинакалцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный прием кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут приводил к повышению концентрации цинакалцета где-то в 2 раза. Может потребоваться коррекция дозировки лекарства, если больной во время терапии начинает или прекращает принимать мощный ингибитор (кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторы активности этого фермента (рифампицин).
В экспериментальных исследованиях in vitro показано, что цинакалцет частично метаболизируется при участии изофермента CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Клиренс цинакалцета на 36-38% выше у курильщиков, чем у некурящих. Воздействие ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на концентрацию цинакалцета в плазме не изучался. Может потребоваться коррекция дозировки, если во время терапии препаратом больной начинает/прекращает курение или начинает/прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1A2. Фармакокинетика цинакалцета не изменялась при одновременном применении с кальция карбоната (однократная дозировка 1500 мг), севеламером (2400 мг 3 раза/сут), пантопразолом (80 мг 1 раз/сут).
Воздействие цинакалцета на другие лекарственные препараты
Цинакалцет считается мощным ингибитором CYP2D6. Если лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2D6, имеют узкий терапевтический индекс и требуют индивидуального подбора доз (флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин), может потребоваться коррекция их дозировки при одновременном приеме с препаратом Мимпара.
При одновременном приеме цинакалцета в дозе 90 мг 1 раз/сут с дезипрамином (трициклический антидепрессант, метаболизирующийся CYP2D6) в дозе 50 мг повышается уровень экспозиции дезипрамина в 3.6 раза (90% CI3.0, 4.4) у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6. Многократный пероральный прием цинакалцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись протромбиновое время и фактор VII).
Отсутствие влияния цинакалцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у пациентов после многократного приема указывает на то, что цинакалцет не считается индуктором CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9 у человека.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 4 года.