Драже розового цвета. 1 драже этинилэстрадиол 20 мкг левоноргестрел 100 мкг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный модифицированный, поливидон 25000, магния стеарат. Состав оболочки: сахароза, поливидон 700000, полиэтиленгликоль 6000, кальция карбонат, тальк, глицерол 85%, титана диоксид, железа оксид красный, железа оксид желтый, воск ДАВ.
Клинико-фармакологическая группа: Монофазный пероральный контрацептив.
Фармакологическое воздействие
Монофазный комбинированный пероральный контрацептивный препарат. Контрацептивный результат Минизистона 20 фем основывается на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются ингибирование овуляции и изменение вязкости шеечной слизи.
Помимо контрацептивного действия, комбинированные пероральные контрацептивы оказывают позитивное воздействие, которое надлежит учитывать при выборе метода планирования семьи. Менструальный цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность менструального кровотечения, в результате чего снижается риск развития железодефицитной анемии.
Левоноргестрел
Всасывание
После приема внутрь левоноргестрел всасывается быстро и полностью. Cmax в сыворотке крови составляет 2 нг/мл и достигается приблизительно через 1 ч. Абсолютная биодоступность левоноргестрела приближается к 100%.
Распределение
Левоноргестрел связывается с сывороточным альбумином и глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПС). Где-то 1.5% общей концентрации левоноргестрела находятся в сыворотке в свободной форме, 65% связано с ГСПС. Соотношение фракций лекарства (свободная, связанная с альбумином и связанная с ГСПС) зависит от содержания в крови ГСПС. Этинилэстрадиол увеличивет содержание ГСПС, поэтому фракция, связанная с ГСПС повышается, в то время как свободная и связанная с альбумином фракции снижаются.
Накопление в организме левоноргестрела при ежедневном приеме происходит почти полностью во второй фазе выведения. Css достигается на 3-4 сутки. Фармакокинетика левоноргестрела зависит от концентрации ГСПС в плазме крови. При приеме Минизистона 20 фем концентрация ГСПС повышается где-то на 70%, благодаря тому, что препарат содержит этинилэстрадиол. Общая концентрация левоноргестрела в сыворотке линейно возрастает с увеличением его специфической связывающей способности. Уровень левоноргестрела в сыворотке крови не изменяется после 1-3 регулярных курсов приема благодаря тому, что индукция ГСПС заканчивается. По достижении Css уровень левоноргестрела в сыворотке крови в 3-4 раза выше, чем после однократного приема. Приблизительно 0.1% дозировки левоноргестрела выделяется с грудным молоком.
Метаболизм
Биотрансформация происходит по общим путям метаболизма стероидов. Биологически активных веществ среди метаболитов не обнаружено.
Выведение
Левоноргестрел не выводится в неизмененной форме. Метаболиты левоноргестрела выводятся с мочой и желчью в соотношении где-то 1:1. T1/2 - около 24 ч. Снижение концентрации лекарства в сыворотке крови имеет двухфазный характер. T1/2 в первой фазе составляет 30 мин, T1/2 во второй фазе - 20 ч. Скорость метаболического клиренса из плазмы равна приблизительно 1.5 мл/мин/кг.
Этинилэстрадиол
Всасывание
После приема внутрь этинилэстрадиол всасывается быстро и полностью. Cmax составляет где-то 60-70 пкг/л и достигается через 1-2 ч. В ходе абсорбции и "первого прохождения" через печень этинилэстрадиол в значительной степени метаболизируется, что приводит к снижению и индивидуальным колебаниям его биодоступности при пероральном приеме. Абсолютная биодоступность этинилэстрадиола составляет где-то 40-60%.
Распределение
Установлено, что кажущийся Vd этинилэстрадиола равен приблизительно 5 л/кг, а скорость его метаболического клиренса из плазмы крови составляет где-то 5 мл/мин/кг. Этинилэстрадиол в высокой степени (98%), хотя и неспецифично, связывается альбумином. Около 0.02% суточной дозировки этинилэстрадиола выделяется с грудным молоком.
Метаболизм и выведение
Этинилэстрадиол метаболизируется при всасывании и "первом прохождении" через печень. Концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови уменьшается, причем уменьшение носит двухфазный характер. T1/2 в первой фазе - около 1 ч, T1/2 во второй фазе - 10-20 ч. Этинилэстрадиол не выводится в свободной форме.
Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и печенью в соотношении 40:60. T1/2 - около 24 ч. Благодаря относительно большому T1/2 лекарства в конечной фазе выведения, содержание лекарства в плазме при достижении Css на 30-40% выше, чем после его применения в течение 5-6 суток.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Прием других препаратов может оказывать воздействие на системную биодоступность этинилэстрадиола. Но взаимодействия с высокими дозами аскорбиновой кислоты не выявлено. При длительном приеме этинилэстрадиол индуцирует повышение синтеза кортикостероид-связывающего глобулина (КСГ) и ГСПС, причем степень индукции синтеза ГСПС зависит от типа и дозировки принимаемого одновременно гестагена.
Драже надлежит принимать в порядке, указанном на упаковке, каждый день где-то в одно и то же время, запивая малым количеством воды. Препарат надлежит принимать по 1 драже/сут непрерывно в течение 21 дня. Прием каждой следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва, во время которого наблюдается кровотечение отмены (менструальноподобное кровотечение). Оно зачастую начинается на 2-3-й день от приема последнего драже и может не закончиться до начала приема новой упаковки.
После аборта в I триместре беременности женщина может начать прием лекарства срочно. В этом случае женщина не нуждается в дополнительных методах контрацепции. После родов или аборта во II триместре беременности прием лекарства надлежит начинать на 21-28-й день.
Если прием начат позднее, нужно использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема драже. Но если женщина жила половой жизнью в период между родами или абортом и началом приема лекарства, то сначала надлежит исключить беременность или нужно дождаться первой менструации. Пропущенное драже женщина должна принять как возможно скорее, следующее драже принимается в обычное время. Если опоздание в приеме драже менее 12 ч, надежность контрацепции не снижается. Если опоздание в приеме драже составило более 12 ч, надежность контрацепции может быть снижена.
При этом надлежит учитывать, что прием драже никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней и что 7 дней непрерывного приема драже требуются для достижения адекватного подавления функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.
Если опоздание в приеме драже составило более 12 ч во время первой недели приема лекарства, то женщина должна принять последнее пропущенное драже как возможно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух драже одновременно). Следующее драже принимается в обычное время. Дополнительно надлежит использовать барьерный метод контрацепции в течение следующих 7 дней.
Если женщина жила половой жизнью в течение недели перед пропуском драже, нужно учитывать риск развития беременности. Чем больше пропущено драже и чем ближе этот пропуск к 7-дневному перерыву в приеме драже, тем выше риск наступления беременности.
Если опоздание в приеме драже составило более 12 ч во время второй недели приема лекарства, то женщина должна принять последнее пропущенное драже как возможно скорее, как только вспомнит (даже, если для этого нужно принять два драже одновременно). Следующее драже принимают в обычное время. При условии, что женщина принимала драже правильно в течение 7 дней, предшествующих первому пропущенному драже, нет необходимости в применении дополнительных контрацептивных мер. В противном случае, а также при пропуске двух и более драже нужно дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (в частности, презерватив) в течение 7 дней. Если опоздание в приеме драже составило более 12 ч во время третьей недели приема лекарства, риск снижения надежности неизбежен из-за предстоящего перерыва в приеме драже.
Женщина должна строго придерживаться одного из двух следующих вариантов (при этом, если в течение 7 дней, предшествующих первому пропущенному драже, все драже принимались правильно, нет необходимости использовать дополнительные контрацептивные методы):
Если у женщины была рвота в пределах от 3 до 4 ч после приема драже, всасывание может быть не полным и должны быть приняты дополнительные контрацептивные меры. В этих случаях надлежит ориентироваться на рекомендации при пропуске драже. Если женщина не хочет изменять нормальный режим приема лекарства, она должна принять при необходимости дополнительное драже (или несколько драже) из другой упаковки.
Для того чтобы отсрочить начало менструации, женщина должна продолжить прием новой упаковки без перерыва. Драже из этой новой упаковки возможно принимать до тех пор, пока они не закончатся. На фоне приема лекарства из второй упаковки у женщины могут отмечаться мажущие кровянистые выделения из влагалища или прорывные маточные кровотечения. Затем делают 7-дневный перерыв, после чего возобновляют регулярный прием лекарства.
Для того чтобы перенести день начала менструации на другой день недели, женщине надлежит укоротить ее ближайший перерыв в приеме драже на столько дней, на сколько она хочет. Чем короче интервал, тем выше риск, что у нее будут мажущие выделения и прорывные кровотечения во время приема второй упаковки (так же, как в случае, когда она хотела бы отсрочить начало менструации).
Побочное воздействие
В нечастых случаях могут наблюдаться следующие побочные эффекты.
Препарат не должен применяться при наличии какого-либо из состояний/заболеваний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний развиваются впервые на фоне его приема, препарат должен быть срочно отменен:
Препарат не прописывают при беременности. Если беременность выявляется во время приема Минизистона 20 фем, препарат сразу же отменяется. Но обширные эпидемиологические исследования не выявили никакого повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности или тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.
Прием комбинированных пероральных контрацептивов может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому, их применение не предлогается в период лактации. Небольшое количество половых стероидов и/или их метаболитов может выделяться с грудным молоком, но не есть подтверждения их негативного воздействия на здоровье новорожденного.
Применение при нарушениях функции печени
Запрещен прием лекарства при желтухе или тяжелых формах заболеваний печени (до тех пор, пока печеночные тесты не нормализуются), доброкачественных или злокачественных опухолях печени (наличие в настоящее время или в анамнезе).
Перед началом применения Минизистон 20 фем нужно провести общемедицинское обследование (в т.ч. молочных желез и цитологическое обследование цервикальной слизи), исключить беременность, нарушения со стороны свертывающей системы крови.
При длительном применении лекарства контрольные обследования надлежит проводить не реже 1 раза в год. Женщина должна быть информирована о том, что Минизистон 20 фем не предохраняют от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.
При наличии факторов риска надлежит тщательно оценить потенциальный риск и ожидаемую пользу от терапии и обсудить это с женщиной до того, как она решит начать прием лекарства.
При утяжелении, усилении или при первом проявлении факторов риска может потребоваться отмена лекарства. Ряд эпидемиологических исследований выявили некоторое повышение частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии при приеме комбинированных пероральных контрацептивов.
При приеме комбинированных контрацептивных препаратов вероятно развитие венозной тромбоэмболии (ВТЭ), проявляющейся в виде тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легких. Приблизительная частота ВТЭ при приеме пероральных контрацептивов с низкой дозой эстрогенов (меньше 50 мкг этинилэстрадиола) составляет до 4 случаев на 10 000 женщин в год в сравнении с 0.5-3 случаев на 10 000 женщин в год у женщин, не принимающих контрацептивы.
При этом частота ВТЭ при приеме комбинированных пероральных контрацептивов меньше, чем частота ВТЭ, связанная с беременностью (6 случаев на 10 000 беременных женщин в год).
У женщин, принимающих комбинированные контрацептивные препараты, описаны крайне редкие случаи тромбоза других кровеносных сосудов (печеночных, мезентериальных, почечных артерий и вен, артерий и вен сетчатки глаза). Связь этих случаев с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана.
Пациентка должна быть информирована о том, что при развитии симптомов венозного или артериального тромбоза надлежит срочно обратиться к врачу. Эти симптомы включают одностороннюю боль в ноге и/или отек, внезапную сильную боль в груди с иррадиацией в левую руку или без иррадиации, внезапную одышку, внезапный приступ кашля, любую необычную, сильную, длительную головную боль, усиление частоты и тяжести мигрени, внезапную частичную или полную потерю зрения, диплопию, нечленораздельную речь или афазию, головокружение, коллапс с/без парциального припадка, слабость или очень значительную потерю чувствительности, внезапно появившуюся с одной стороны или в одной части тела, двигательные нарушения, симптомокомплекс "острый" живот.
Надлежит учитывать, что риск развития венозного или артериального тромбоза и/или тромбоэмболии повышается с возрастом; у курящих (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск в дальнейшем повышается, особенно у женщин старше 35 лет); при наличии семейного анамнеза (т.е. венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте); в случае, если предполагается наследственная предрасположенность, женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приема комбинированных пероральных контрацептивов; ожирении (индекс массы тела более чем 30 кг/м2); дислипопротеинемии; артериальной гипертензии; заболеваниях клапанов сердца; фибрилляции предсердий; длительной иммобилизации; серьезного хирургического вмешательства; любой операции на ногах или при обширной травме (в этих ситуациях желательно прекратить применение лекарства /в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее/) и не возобновлять прием в течение 2 недель после окончания иммобилизации.
Надлежит учитывать увеличенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде. Надлежит учитывать, что риск тромбоза при беременности выше, чем при приеме комбинированных пероральных контрацептивов. Циркуляторные нарушения могут отмечаться также при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитическом уремическом синдроме, болезни Крона, НЯК, серповидно-клеточной анемии.
Увеличение частоты и тяжести мигрени во время использования комбинированных пероральных контрацептивов (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.
Надлежит также учитывать биохимические параметры, которые могут указывать на предрасположенность к тромбозу: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, протеина С, протеина S, наличие антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).
Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении комбинированных пероральных контрацептивов. Но связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти данные связаны со скринингом на предмет патологии шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции). Мета-анализ эпидемиологических исследований показал, что есть несколько увеличенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые использовали комбинированные пероральные контрацептивы. Его связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы. У женщин, когда-либо использовавших комбинированные пероральные контрацептивы, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.
В нечастых случаях на фоне применения комбинированных пероральных контрацептивов наблюдалось развитие опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появлении сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения это надлежит учитывать при проведении дифференциального диагноза.
У женщин с гипертриглицеридемией (или наличии этого состояния в семейном анамнезе) вероятно повышение риска развития панкреатита во время приема комбинированных пероральных контрацептивов. Хотя небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, клинически значимые повышения отмечались редко. Несмотря на то, если во время приема комбинированных пероральных контрацептивов развивается стойкое, клинически значимое повышение АД, надлежит отменить эти препараты и начать лечение артериальной гипертензии.
Прием комбинированных пероральных контрацептивов может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД. Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как при беременности, так и при приеме комбинированных пероральных контрацептивов, но их связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитический уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи болезни Крона и неспецифического язвенного колита на фоне применения комбинированных пероральных контрацептивов.
Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены комбинированных пероральных контрацептивов до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Хотя комбинированные пероральные контрацептивы могут оказывать воздействие на резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у заболевших сахарным диабетом, использующих низкодозированные комбинированные пероральные контрацептивы (менее 50 мкг этинилэстрадиола).
Несмотря на то, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема комбинированных пероральных контрацептивов. Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных.
Женщины со склонностью к хлоазме во время приема комбинированных пероральных контрацептивов должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения. Прием комбинированных пероральных контрацептивов может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, уровень транспортных белков в плазме, показатели углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза. Изменения зачастую не выходят за границы нормальных значений.
На фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому, оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла. Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, надлежит провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.
У некоторых женщин во время перерыва в приеме драже может не развиться кровотечение отмены. Если комбинированные пероральные контрацептивы принимались согласно указаниям, маловероятно, что женщина беременна. Несмотря на то, если до этого комбинированные пероральные контрацептивы принимались нерегулярно или, если отсутствуют подряд два кровотечения отмены, до продолжения приема лекарства должна быть исключена беременность. Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Не выявлено.
О серьезных побочных эффектах при передозировке не сообщалось. Симптомы: тошнота, рвота, мажущие кровянистые выделения (у девочек). Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.
При одновременном применении Минизистона 20 фем с лекарствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени (фенитоином, барбитуратами, примидоном, карбамазепином и рифампицином, а также, вероятно, с окскарбазепином, топираматом, фелбаматом, гризеофульвином), повышается клиренс этинилэстрадиола и левоноргестрела, что может привести к снижению надежности контрацепции и развитию прорывных кровотечений.
При одновременном применении Минизистона 20 фем с ампициллинами и тетрациклинами отмечается снижение уровня этинилэстрадиола и соответственно снижение контрацептивного эффекта и развитию прорывных кровотечений. Надлежит учитывать, что женщины, принимающие любые из вышеупомянутых препаратов коротким курсом, в дополнение к Минизистону 20 фем должны пользоваться барьерными методами контрацепции во время сопутствующего приема препаратов и в течение 7 дней после их отмены
Во время приема рифампицина и в течение 28 дней после его отмены в дополнение к Минизистону 20 фем должен использоваться барьерный метод контрацепции. Если сопутствующее назначение лекарства начато в конце приема упаковки Минизистона 20 фем, следующая упаковка должна быть начата без обычного перерыва в приеме.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 3 года.