Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной, бесцветной или бледно-желтой немного вязкой жидкости. 1 мл 1 фл. паклитаксел 6 мг 30 мг. Вспомогательные вещества: макрогола глицерилгидроксистеарат, этанол, лимонная кислота.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мл 1 фл. паклитаксел 6 мг 100 мг. Вспомогательные вещества: полиоксил 35 касторовое масло, спирт абсолютный. Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мл 1 фл. паклитаксел 6 мг 250 мг. Вспомогательные вещества: полиоксил 35 касторовое масло, спирт абсолютный.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат растительного происхождения, получаемый полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata. Механизм действия связан со возможностью стимулировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать, предупреждая деполимеризацию, их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.
Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или "пучков" микротрубочек в течении всего клеточного цикла и множества звездчатых скоплений (астеров) во время митоза. Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения. В экспериментальных исследованиях установлено, что препарат обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.
При внутривенной (в/в) инфузии в течение 3 часов в дозе 135 мг/м2 наибольшая концентрация (Cmax) составляет 2170 нг/мл, площадь под кривой “концентрация-время” (AUC) - 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозировки в течение 24 часов - 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл, соответственно. Cmax и AUC дозозависимы: при 3 часовой инфузии увеличение дозировки до 175 мг/м2 приводит к повышению этих параметров на 68% и 89%, а при 24 ч введении - на 87% и 26%, соответственно. Связь с белками плазмы - 88-98%. Время полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается в основном в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.
Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2D8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3СА4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел). Период полувыведения и общий клиренс вариабельны и зависят от дозировки и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м2, соответственно. 90% лекарства выводится с желчью в виде метаболитов. В небольшом количестве (от 1.3 до 12.6%, в зависимости от уровня введенной дозировки) выводится в неизмененном виде с мочой.
Для предупреждения развития выраженных аллергических реакций всем больным перед началом инфузии должна проводиться премедикация с использованием ГКС, антигистаминных препаратов (в т.ч. антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов): 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь или в/м за 12 ч и 6 ч до введения лекарства Митотакс, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30-60 мин до введения лекарства Митотакс.
При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае надлежит руководствоваться данными специальной литературы. Митотакс вводят в/в в виде 3-часовой или 24-часовой инфузии в дозе 175 мг/м2 или 135 мг/м2 соответственно, с интервалом между введениями 3 недели. Препарат используется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (при раке яичников и немелкоклеточном раке легких) или доксорубицином (при раке молочной железы). Повторные введения лекарства Митотакс проводятся при содержании нейтрофилов в периферической крови ≥1500/мкл крови и тромбоцитов ≥100 000/мкл.
Больным, у которых после предыдущих введений паклитаксела наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов <500/мкл крови в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической невропатии, в ходе последующих курсов лечения дозу лекарства Митотакс надлежит понизить на 20%.
Правила приготовления, введения и хранения раствора
Раствор для инфузий готовят непосредственно перед введением. Концентрат разводят 0.9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы или комбинацией 5% раствора декстрозы с 0.9% раствором натрия хлорида, или комбинацией 5% раствора декстрозы в растворе Рингера. Конечная концентрация паклитаксела в растворе должна составлять от 0.3 до 1.2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора может сохраняться.
При приготовлении, хранении и введении лекарства Митотакс надлежит пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ. Растворы лекарства Митотакс надлежит готовить и хранить в стеклянных, полипропиленовых или полиолефиновых системах и вводить через инфузионные системы с внутренней поверхностью из полиэтилена, а также через подсоединенный к системе мембранный фильтр с размером пор не более 0.22 микрон.
Побочное воздействие
Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.
Аллергические реакции: кожная сыпь, приливы крови к коже лица и верхней части грудной клетки, ангионевротический отек, бронхоспазм, генерализованная крапивница, снижение АД, боли за грудиной.Описаны единичные случаи озноба и болей в спине.
Описаны случаи развития гепатонекроза и печеночной энцефалопатии. Дерматологические реакции: алопеция, редко нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа.
Местные реакции: тромбофлебит, болевые ощущения, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки. Прочие: астения и общее недомогание, снижение толерантности к инфекциям (любой этиологии).
С осторожностью надлежит назначать препарат при тромбоцитопении (менее 100 000/мкл), печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелом течении ИБС, инфаркте миокарда (в анамнезе), аритмии.
Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью надлежит назначать препарат при печеночной недостаточности.
Лечение препаратом Митотакс должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими лекарствами. Если Митотакс используется в комбинации с цисплатином, сначала надлежит вводить Митотакс, а затем цисплатин. Во время лечения нужно регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и число дыханий (особенно в течении первого чaca инфузии), контроль ЭКГ (в т.ч. до начала лечения).
В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию лекарства Митотакс надлежит срочно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не надлежит. В случаях развития нарушений AV-проводимости, при повторных введениях нужно проводить непрерывный кардиомониторинг.
Пациентам во время лечения препаратом Митотакс и, по крайней мере, в течение 3 мес после окончания терапии надлежит применять надежные методы контрацепции. Митотакс считается цитотоксическим веществом, при работе с которым нужно соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях нужно тщательно промыть мылом и водой, либо (глаза) большим количеством воды.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность паклитаксела у детей не установлена.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения нужно соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии иными потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты. Лечение: симптоматическое. Антидот к паклитакселу не известен.
Цисплатин уменьшает общий клиренс паклитаксела на 20% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина). Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин) подавляют метаболизм паклитаксела.
Одновременное применение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или димедролом не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови. Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав паклитаксела, может вызывать экстракцию ДЭГП [ди-(2-гексил)фталата] из пластифицированных поливинилхлоридных контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.
Список Б. Препарат надлежит хранить в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С; не замораживать. Срок годности - 2 года.