Раствор для в/в введения прозрачный, не содержащий включений. 1 мл 1 амп. мивакурия хлорид 2 мг 10 мг. Вспомогательные вещества: хлороводородная кислота, вода д/и; не содержит консервантов.
Раствор для в/в введения прозрачный, не содержащий включений. 1 мл 1 амп. мивакурия хлорид 2 мг 20 мг. Вспомогательные вещества: хлороводородная кислота, вода д/и; не содержит консервантов.
Клинико-фармакологическая группа: Миорелаксант периферического действия недеполяризующего конкурентного типа.
Фармакологическое воздействие
Недеполяризующий миорелаксант периферического действия конкурентного типа. Угнетает нервно-мышечную передачу за счет блокады н-холинорецепторов скелетных мышц и устранения деполяризующего действия медиатора ацетилхолина. Мивакурия хлорид представляет собой смесь трех стереоизомеров. Транс-транс и цис-транс стереоизомеры составляют 92-96% мивакурия хлорида и, как было показано в экспериментальных исследованиях, мало отличаются друг от друга и от мивакурия хлорида по способности вызывать нервно-мышечную блокаду. Эффективность действия цис-цис стереоизомера в 10 раз меньше, чем двух указанных выше стереоизомеров. Препарат воздействует кратковременно.
Мивакурия хлорид метаболизируется путем ферментного гидролиза под влиянием холинэстеразы плазмы с образованием двух метаболитов - спирта (1/4 часть) и моноэфира (1/4 часть). В экспериментальных исследованиях было выявлено, что метаболиты не оказывают значимого действия на нервно-мышечную проводимость и сердечно-сосудистую систему, и не обладают собственной активностью в концентрациях выше тех, которые применяются у человека.
Прекращение блокады нервно-мышечной проводимости после введения лекарства связано в основном с гидролизом мивакурия хлорида под влиянием псевдохолинэстеразы, которая в высоких концентрациях присутствует в плазме человека. По-видимому, существуют различные пути расщепления/выведения мивакурия хлорида (в частности, гидролиз под влиянием эстераз печени, выведение с желчью, почечная экскреция).
Мивакрон предназначен только для в/в введения. При использовании Мивакрона (как и других миорелаксантов) нужно регулярно контролировать нервно-мышечную проводимость для определения индивидуальной надобности пациента в препарате.
Взрослые
Болюсное введение. При проведении общей анестезии средняя дозировка, необходимая для 95% подавления реакции отводящей мышцы большого пальца в ответ на стимуляцию локтевого нерва (ED95), составляет 70 мкг/кг (в пределах от 60 мкг/кг до 90 мкг/кг). Рекомендуемые схемы при интубации трахеи:
При болюсном введении Мивакрона рекомендуемые дозировки составляют 70-250 мкг/кг. Продолжительность нервно-мышечной блокады зависит от дозировки лекарства. При введении в дозах 70 мкг/кг, 150 мкг/кг, 200 мкг/кг и 250 мкг/кг продолжительность нервно-мышечной блокады составляла 13, 16, 20 и 23 мин, соответственно. Мивакрон в дозе до 150 мкг/кг возможно вводить в течение 5-15 сек, в более высоких дозах - в течение 30 сек, чтобы избежать развития реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Поддержание миоплегии и продление периода миорелаксации возможно обеспечить путем введения поддерживающих доз Мивакрона.
Так, дополнительное введение лекарства во время общей анестезии в дозе 100 мкг/кг увеличивает продолжительность нервно-мышечной блокады приблизительно на 15 мин. Дополнительные дозировки Мивакрона не вызывают усиления его действия. Изофлуран и энфлуран могут усиливать воздействие мивакурия хлорида, начальную дозу которого при этом надлежит понизить на 25%. Галотан в незначительной степени потенцирует воздействие мивакурия, поэтому при одновременном использовании обоих препаратов снижения дозировки Мивакрона не требуется. Спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости завершается в течение 15 мин и не зависит от введенной дозировки.
Индуцированная Мивакроном миоплегия может быть устранена введением антихолинэстеразных препаратов в стандартных дозах. Поскольку после введения Мивакрона период спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости непродолжительный, то, вероятно, нет необходимости в рутинном введении антихолинэстеразных средств, т.к. они сокращают время восстановления только на 5-6 мин.
У пациентов приклонного возраста при однократном болюсном введении Мивакрона начало, продолжительность действия лекарства и скорость спонтанного восстановления могут увеличиваться на 20-30% по сравнению с пациентами молодого возраста. Пожилым пациентам может потребоваться снижение дозировки, уменьшение частоты введения и скорости инфузии лекарства. Инфузионное введение. Для поддержания нервно-мышечной блокады Мивакрон возможно вводить путем непрерывной инфузии.
При появлении ранних признаков спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости после начальной дозировки Мивакрона, предлогается скорость инфузии, равная 8-10 мкг/кг/мин (500-600 мкг/кг/ч). Начальная скорость инфузии определяется ответной реакцией пациента на стимуляцию периферического нерва и клиническими критериями. Скорость инфузии возможно увеличивать на 1 мкг/кг/мин (60 мкг/кг/ч), но до очередного изменения она должна поддерживаться на прежнем уровне, по крайней мере, в течение 3 мин.
В среднем инфузия Мивакрона со скоростью 6-7 мкг/кг/мин поддерживает нервно-мышечную блокаду на уровне 89-99% в течение длительного времени. Во время стабильной фазы общей анестезии с применением изофлурана или энфлурана после достижения устойчивого состояния параметров дозу мивакурия хлорида понижают на 40%, а с применением севофлурана - на 50%. При галотановом наркозе может потребоваться меньшее снижение скорости инфузии мивакурия хлорида.
Время наступления спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости не зависит от длительности инфузии Мивакрона и сопоставимо с таковым при болюсном введении лекарства. Непрерывная инфузия не сопровождалась развитием тахифилаксии или кумуляцией действия лекарства.
Дети в возрасте от 7 месяцев до 12 лет
По сравнению со взрослыми, у детей в возрасте от 7 месяцев до 12 лет отмечается более высокая ED95 Мивакрона (приблизительно 100 мкг/кг), результат лекарства развивается быстрее, период его действия менее продолжительный, а время спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости короче. Болюсное введение. Рекомендуемая дозировка составляет 100-200 мкг/кг, препарат вводят в течение 5-15 сек.
В стабильную фазу общей анестезии с применением наркотических препаратов или галотана введение Мивакрона в дозе 200 мкг/кг (после достижения устойчивого состояния параметров) обеспечивает эффективную миорелаксацию в среднем в течение 9 мин, а поддерживающая дозировка 100 мкг/кг увеличивает ее продолжительность на 6-9 мин. Наибольшая нервно-мышечная блокада и оптимальные условия для интубации трахеи достигаются в течение 2 мин после введения Мивакрона в этой дозе. Поддерживающие дозировки детям надлежит вводить чаще, чем взрослым пациентам. Инфузионное введение.
Детям зачастую требуется более высокая скорость введения Мивакрона, чем взрослым пациентам. Во время общей анестезии с применением галотана средняя скорость инфузии Мивакрона, необходимая для поддержания нервно-мышечной блокады на уровне 89-99%, составляет:
Дети от 7 до 23 месяцев около 11 мкг/кг/мин (3-26 мкг/кг/мин) или 0.7 мг/кг/час (0.2-1.6 мг/кг/час).
Дети от 2 до 12 лет около 13-14 мкг/кг/мин (5-31 мкг/кг/мин или 0.8 мг/кг/час (0.3-1.9 мг/кг/час). Спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости завершается приблизительно в течение 10 мин. Препараты для ингаляционного наркоза усиливают воздействие мивакурия хлорида.
У детей в возрасте 2-12 лет при общей анестезии с применением севофлурана предлогается снижать дозу мивакурия хлорида на 70%. Дети в возрасте от 2 до 6 месяцев
У детей в возрасте от 2 до 6 месяцев отмечается такая же ED95 , как и у взрослых (70 мкг/кг), но результат лекарства развивается быстрее, период его действия менее продолжительный, а время спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости короче. Болюсное введение. Рекомендуемая дозировка составляет 100-150 мкг/кг; препарат вводят в течение 5-15 сек.
При общей анестезии с применением галотана введение Мивакрона в дозе 150 мкг/кг обеспечивает эффективную миорелаксацию в среднем в течение 9 мин. Наибольшая нервно-мышечная блокада и оптимальные условия для интубации трахеи отмечаются приблизительно через 1.4 мин после введения Мивакрона в этой дозе. Поддерживающие дозировки детям надлежит вводить чаще, чем взрослым пациентам.
При общей анестезии с применением галотана введение поддерживающей дозировки Мивакрона 100 мкг/кг удлиняет эффективную нервно-мышечную блокаду приблизительно на 7 мин. Инфузионное введение.
Детям в возрасте от 2 до 6 мес зачастую требуется более высокая скорость введения Мивакрона, чем взрослым пациентам. Во время общей анестезии с использование галотана у детей в возрасте от 2 до 6 мес средняя скорость инфузии Мивакрона, необходимая для поддержания нервно-мышечной блокады на уровне 89-99%, составляет около 11 мкг/кг/мин или 700 мкг/кг/ч (4-24 мкг/кг/мин, или 0.2-1.5 мг/кг/ч). Спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости завершается приблизительно в течение 10 мин. Новорожденные и дети в возрасте до 2 месяцев Имеющихся данных недостаточно для выработки рекомендаций по применению лекарства у пациентов этой возрастной группы.
У пациентов с тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы начальную дозу Мивакрона нужно вводить длительно, в течение 60 сек, т.к. в этом случае препарат оказывает минимальное воздействие на гемодинамические показатели во время операций на сердце.
При почечной недостаточности в терминальной стадии продолжительность нервно-мышечной блокады при введении Мивакрона в дозе 150 мкг/кг увеличивается в 1.5 раза по сравнению с таковой при сохраненной функции почек. Дозу надлежит подбирать в соответствии с индивидуальной реакцией пациента.
При печеночной недостаточности в терминальной стадии продолжительность нервно-мышечной блокады при введении Мивакрона в дозе 150 мкг/кг увеличивается приблизительно в 3 раза по сравнению с таковой при правильной функции печени, что обусловлено значительным снижением активности холинэстеразы плазмы при этой патологии. Дозу надлежит подбирать в соответствии с индивидуальной реакцией пациента.
При снижении активности холинэстеразы плазмы продолжительность нервно-мышечной блокады, индуцированной Мивакроном, может увеличиваться. Небольшое снижение активности холинэстеразы плазмы (в пределах 20% от нижней границы нормы) не приводит к клинически значимому изменению длительности нервно-мышечной блокады. У пациентов, гетерозиготных по гену атипичной холинэстеразы, продолжительность эффективной блокады после введения Мивакрона в дозе 150 мкг/кг на 10 мин больше, чем в контрольной группе.
При ожирении (превышение идеальной массы тела для данного роста на 30% и более) начальную дозу Мивакрона надлежит рассчитывать на основании идеальной, а не истинной массы тела.
Правила приготовления раствора для инъекций
Мивакрон раствор для в/в введения возможно использовать для инфузий в неразведенном виде или после разведения следующими инфузионными растворами: раствор натрия хлорида для в/в инфузий 0.9%, раствор глюкозы для в/в инфузий 5%, раствор натрия хлорида 0.18% и глюкозы 4% для в/в инфузий, раствор Рингер лактат для инъекций. Если раствор Мивакрона для в/в введения разбавляется одним из перечисленных растворов в соотношении 1:3 (чтобы получить концентрацию Мивакрона 500 мкг/мл), то приготовленный раствор остается стабильным, по крайней мере, в течение 48 ч при температуре 30°C. Раствор Мивакрона не содержит консервантов, поэтому препарат надлежит разводить непосредственно перед введением, вводить в асептических условиях, а неиспользованный раствор в открытой ампуле надлежит уничтожить.
Побочное воздействие
Аллергические реакции: ≥0.1% и <1% - эритема, крапивница; <0.01% - тяжелые анафилактические и анафилактоидные реакции (при использовании Мивакрона в комбинации с иными лекарствами для анестезии).
Побочные эффекты связаны главным образом с высвобождением гистамина, являются дозозависимыми, зачастую наблюдаются после быстрого введения лекарства в начальной дозе 200 мкг/кг и более; эти эффекты уменьшаются, если инъекция Мивакрона проводится в течение 30-60 сек или более 30 сек при введении лекарства дробными дозами.
Мивакрон не надлежит использовать при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза применения лекарства для матери превышает потенциальный риск для плода. Уровень холинэстеразы в плазме снижается во время беременности, поэтому для поддержания нервно-мышечной блокады во время кесарева сечения, может потребоваться коррекция дозировки и скорости инфузионного введения Мивакрона.
Снижение скорости инфузионного введения Мивакрона также нужно в случаях, когда до проведения кесарева сечения был назначен магния сульфат, поскольку ионы магния потенцируют воздействие Мивакрона. В настоящее время неизвестно, выделяется ли мивакурий с грудным молоком.
Как и другие миорелаксанты, Мивакрон вызывает паралич скелетных мышц, включая дыхательную мускулатуру, но не влияет на сознание. Мивакрон должен использовать квалифицированный анестезиолог и только в отделениях, обеспеченных оборудованием для проведения интубации трахеи и ИВЛ.
Снижение активности холинэстеразы плазмы может быть обусловлено генетическими аномалиями этого фермента (в частности, у пациентов, гомозиготных или гетерозиготных по гену атипичной плазменной холинэстеразы), различными патологическими состояниями и приемом определенных препаратов. Как при использовании суксаметония/сукцинилхолина, пациенты, гомозиготные по гену атипичной плазменной холинэстеразы, крайне чувствительны к действию мивакурия: у трех взрослых пациентов небольшая дозировка Мивакрона 30 мкг/кг (приблизительно равная ED10-20 у генотипически здоровых пациентов) вызывала полную нервно-мышечную блокаду в течение 26-128 мин. При появлении признаков спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости, назначение стандартной дозировки неостигмина полностью купировало блокаду.
С осторожностью надлежит использовать Мивакрон у пациентов с повышенной чувствительностью к гистамину (в частности, с бронхиальной астмой). В таких случаях Мивакрон надлежит вводить в течение периода более 60 сек.
Пациентам, которые склонны к артериальной гипотензии, в частности, при гиповолемии, Мивакрон также предлогается вводить более 60 сек.
У взрослых при быстром болюсном введении Мивакрона в дозе 200 мкг/кг (больше или равна 3 х ED95 наблюдались симптомы, связанные с высвобождением гистамина. Но при медленном введении Мивакрона в этой же дозе или дробном введении в дозе 250 мкг/кг существенно уменьшаются побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. Во время клинических испытаний у детей Мивакрон в дозе 200 мкг/кг при быстром болюсном введении не оказывал влияния на сердечно-сосудистую систему.
При назначении в рекомендованном диапазоне доз Мивакрон не блокирует блуждающий нерв и нервные ганглии, не оказывает значительного влияния на частоту сердечного ритма и не предотвращает брадикардию, вызванную анестетиками или стимуляцией блуждающего нерва во время операции. Раствор Мивакрона имеет кислую реакцию (рН около 4.5), и его не надлежит смешивать в одном шприце или назначать одновременно через одну иглу с высоко щелочными растворами (в частности, с растворами барбитуратов). Он совместим со многими кислыми растворами, которые зачастую применяются во время операций, в частности, с фентанилом, алфентанилом, суфентанилом, дроперидолом и мидазоламом. Если же Мивакрон и другие, несовместимые с ним анестетики, вводятся через одну ту же иглу или канюлю, то иглу или канюлю предлогается промывать физиологическим раствором после каждого лекарства.
У пациентов с миастенией или с иными нервно-мышечными заболеваниями, а также с кахексией, как и при использовании других недеполяризующих миорелаксантов, может наблюдаться повышенная чувствительность к мивакурию.
У пациентов с ожогами может развиться резистентность к недеполяризующим миорелаксантам, и в связи с этим потребуются повышенные дозировки этих препаратов.
С другой стороны, у пациентов данной группы также может быть снижена активность плазменной холинэстеразы, что потребует, в свою очередь, снижения дозировки недеполяризующих миорелаксантов. Поэтому пациентам с ожогами сначала назначается пробная дозировка Мивакрона 15-20 мкг/кг, затем вводится необходимая дозировка под контролем стимуляции периферического нерва. Нет данных о использовании Мивакрона у пациентов, находящихся на длительной ИВЛ в отделениях интенсивной терапии. Обратимость нервно-мышечной блокады.
Признаки спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости после введения Мивакрона должны наблюдаться до назначения препаратов, ее восстанавливающих (в частности, неостигмина). Настоятельно предлогается использовать стимуляторы периферического нерва, чтобы оценить степень восстановления проводимости до и после назначения таких препаратов.
Симптомы: длительный паралич мышц и его последствия, увеличенный риск нарушений гемодинамики, особенно артериальной гипотензии. Лечение: немедленное обеспечение проходимости дыхательных путей и использование ИВЛ до тех пор, пока не восстановится самостоятельное дыхание. Нужно использование седативных препаратов, поскольку сознание пациентов не нарушается.
При начавшемся спонтанном восстановлении нервно-мышечной проводимости его возможно ускорить с помощью антихолинэстеразных препаратов в сочетании с атропином или гликопирролатом. Поддержание функции сердечно-сосудистой системы может быть обеспечено определенным положением пациента, или, при необходимости, введением растворов или вазопрессорных препаратов.
При одновременном использовании Мивакрона со средствами для ингаляционного наркоза (в т.ч. с энфлураном, изофлураном, севофлураном и галотаном) наблюдается усиление нервно-мышечной блокады.
При введении Мивакрона после суксаметония, который был назначен для облегчения интубации трахеи, осложнений не наблюдалось. Надлежит иметь в виду, что до введения Мивакрона должны появиться признаки спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости, заблокированной под влиянием суксаметония. Степень и/или продолжительность блокады нервно-мышечной проводимости, вызванной недеполяризующими миорелаксантами (в т.ч. Мивакроном), может увеличиваться при их взаимодействии со следующими лекарствами: антибиотики (аминогликозиды, полимиксины, спектиномицины, тетрациклины, линкомицин и клиндамицин); антиаритмики (пропранолол, блокаторы кальциевых каналов, лидокаин, прокаинамид и хинидин); диуретики (фуросемид и, вероятно, тиазидные диуретики, маннитол, ацетазоламид); соли магния; кетамин; соли лития; ганглиоблокаторы (триметафан, гексаметоний).
Средства, вызывающие снижение активности холинэстеразы плазмы, могут увеличивать продолжительность нервно-мышечной блокады, индуцированной Мивакроном. К ним относятся противогрибковые, антихолинестеразные препараты, ингибиторы МАО, экотиопата иодид, панкуроний, органические фосфаты, определенные гормоны, бамбутерол.
В нечастых случаях следующие препараты вызывают обострение миастении, развитие миастенического синдрома и проявления латентной миастении, что сопровождается повышением чувствительности к Мивакрону: некоторые антибиотики; бета-адреноблокаторы (пропранолол, окспренолол); антиаритмики (прокаинамид, хинидин); противоревматические средства (хлорохин, D-пеницилламин); триметафан; хлорпромазин; стероиды; фенитоин; препараты лития.
Сочетанное использование недеполяризующих миорелаксантов и Мивакрона может вызвать более сильную блокаду нервно-мышечной проводимости по сравнению с ожидаемой от введения одного Мивакрона в эквивалентной суммарной дозе. Выраженность синергизма варьирует в зависимости от комбинации препаратов. Деполяризующий миорелаксант суксаметония хлорид не надлежит назначать с целью удлинения продолжительности действия недеполяризующих миорелаксантов, поскольку это может вызвать удлинение блокады, которую сложно купировать с помощью антихолинэстеразных препаратов.
Препарат надлежит хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте, при температуре ниже 25°C; не замораживать. Срок годности - 1.5 года.