Раствор для в/м введения прозрачный, желтого с зеленым оттенком цвета. 1 мл 1 амп. мелоксикам 10 мг 15 мг. Вспомогательные вещества: меглумин, гликофурол, полоксамер 188 (Плуроник Ф68), натрия хлорид, глицин, натрия гидроксид, вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: НПВС.
Фармакологическое воздействие
НПВС, относится к производным еноловой кислоты и оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее воздействие. Выраженное противовоспалительное воздействие мелоксикама установлено на всех стандартных моделях воспаления. Механизм действия мелоксикама состоит в его способности ингибировать синтез простагландинов - известных медиаторов воспаления. In vivo мелоксикам ингибирует синтез простагландинов в месте воспаления в большей степени, чем в слизистой оболочке желудка или почках. Эти различия связаны с более селективным ингибированием циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) по сравнению с циклооксигеназой-1 (ЦОГ-1).
Считается, что ингибирование ЦОГ-2 обеспечивает терапевтический результат НПВС, тогда как ингибирование постоянно присутствующего изофермента ЦОГ-1 может быть причиной побочных действий со стороны желудка и почек. Селективность мелоксикама в отношении ЦОГ-2 подтверждена в различных тест-системах, как in vitro, так и ex vivo.
Селективная возможность мелоксикама ингибировать ЦОГ-2 показана при применении в роли тест-системы цельной крови человека in vitro. Ex vivo установлено, что мелоксикам (в дозах 7.5 мг и 15 мг) активнее ингибировал ЦОГ-2 (оказывая большее ингибирующее воздействие на продукцию простагландина Е2, стимулируемую липополисахаридом/реакция, контролируемая ЦОГ-2/), чем на продукцию тромбоксана, участвующего в процессе свертывания крови (реакция, контролируемая ЦОГ-1). Эти эффекты зависели от величины дозировки.
Ex vivo показано, что мелоксикам в рекомендуемых дозах не влиял на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения в отличие от индометацина, диклофенака, ибупрофена и напроксена, которые существенно подавляли агрегацию тромбоцитов и увеличивали время кровотечения. В клинических исследованиях побочные эффекты со стороны ЖКТ в целом возникали реже при приеме мелоксикама 7.5 мг и 15 мг, чем при приеме других НПВС, с которыми проводилось сравнение. Это различие в частоте побочных эффектов со стороны ЖКТ как правило связано с тем, что при приеме мелоксикама реже наблюдались такие явления как диспепсия, рвота, тошнота, абдоминальные боли. Частота перфораций в верхних отделах ЖКТ, язв и кровотечений, которые связывались с применением мелоксикама, была низкой и зависела от величины дозировки лекарства.
Всасывание
Мелоксикам полностью абсорбируется после в/м введения. Относительная биодоступность по сравнению с биодоступностью при приеме внутрь составляет почти 100%. Поэтому при переходе с инъекционной на пероральные формы подбора дозировки не требуется. После в/м введения лекарства в дозе 5 мг Cmax составляет 1.62 мкг/мл и достигается в течение приблизительно 60 мин.
Распределение
Мелоксикам нормально связывается с белками плазмы, особенно с альбумином (99%). Проникает в синовиальную жидкость, концентрация в синовиальной жидкости составляет где-то 50% концентрации в плазме. Vd низкий, в среднем составляет 11 л. Межиндивидуальные различия составляют 30-40%.
Метаболизм
Мелоксикам почти полностью метаболизируется в печени с образованием 4 фармакологически неактивных производных. Основной метаболит, 5'-карбоксимелоксикам (60% от величины дозировки), образуется путем окисления промежуточного метаболита, 5'-гидроксиметилмелоксикама, который также экскретируется, но в меньшей степени (9% от величины дозировки).
Исследования in vitro показали, что в данном метаболическом превращении важную роль играет изофермент CYP2C9, дополнительное значение имеет изофермент CYP3A4. В образовании двух других метаболитов (составляющих, соответственно, 16% и 4% от величины дозировки лекарства) принимает участие пероксидаза, активность которой, вероятно, индивидуально варьирует.
Выведение
Выводится в равной степени с калом и мочой, как правило в виде метаболитов. В неизмененном виде с калом выводится менее 5% от величины суточной дозировки, в моче в неизмененном виде препарат обнаруживается только в следовых количествах. Средний T1/2 составляет 20 ч. Плазменный клиренс составляет в среднем 8 мл/мин. Мелоксикам демонстрирует линейную фармакокинетику в дозах 7.5-15 мг при в/м введении.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Недостаточность функции печени, а также слабо или умеренно выраженная почечная недостаточность существенного влияния на фармакокинетику мелоксикама не оказывает. При терминальной почечной недостаточности увеличение Vd может привести к более высоким концентрациям свободного мелоксикама, поэтому у этих пациентов суточная дозировка не должна превышать 7.5 мг. У пожилых пациентов средний плазменный клиренс в период устойчивого состояния фармакокинетики слегка ниже, чем у молодых пациентов.
В/м введение лекарства показано только в течение первых 2-3 дней. В дальнейшем лечение продолжают с применением пероральных форм (таблетки). Рекомендуемая дозировка составляет 7.5 мг или 15 мг 1 раз/сут, в зависимости от интенсивности болей и тяжести воспалительного процесса. Препарат вводят глубоко в/м. В/в введение лекарства запрещено!
У пациентов с повышенным риском побочных реакций суточная дозировка не должна превышать 7.5 мг. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, дозировка лекарства Мовалис не должна превышать 7.5 мг.
У пациентов с небольшими или умеренными нарушениями функции почек (КК более 25 мл/мин) снижение дозировки не требуется. Режим дозирования лекарства Мовалис для в/м инъекций у детей и подростков пока не выявлен, данная лекарственная форма может применяться только у взрослых пациентов. Наибольшая рекомендуемая суточная дозировка - 15 мг. При комбинированном применении различных лекарственных форм Мовалиса его наибольшая суточная дозировка в таблетках, суппозиториях и в виде раствора для инъекций составляет 15 мг.
Побочное воздействие
Ниже описаны нежелательные явления, связь которых с применением лекарства Мовалис расценивалась как возможная. Данные о частоте этих явлений основаны на сведениях, полученных в клинических исследованиях без учета причинно-следственной связи. Нежелательные явления, связь которых с приемом лекарства расценивалась как возможная, зарегистрированные при широком применении лекарства, отмечены (*). Частоту этих нечастых явлений трудно оценить. Предполагается, что она составляет менее 0.1%.
В нечастых случаях вероятно развитие буллезных реакций, многоформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза*.
Аллергические реакции: <0.1% - ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности немедленного типа (в т.ч. анафилактические и анафилактоидные*). Местные реакции: >1% - отечность в месте введения; <1% - болезненные ощущения в месте введения.
Существует вероятность перекрестной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВС. Препарат запрещено назначать пациентам, у которых раньше после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВС отмечались симптомы бронхиальной астмы, полипоз носа, ангионевротический отек или крапивница.
С осторожностью надлежит назначать препарат при эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ, пациентам приклонного возраста.
Мовалис противопоказан при беременности. Подавление синтеза простагландинов может оказывать нежелательное воздействие на беременность и развитие плода. Данные эпидемиологических исследований указывают на увеличение риска самопроизвольных абортов и пороков сердца у плода после применения ингибиторов синтеза простагландинов во время беременности. Абсолютный риск развития пороков сердца увеличивался с менее 1% до 1.5%. Такой риск повышается с увеличением дозировки и продолжительности терапии. В III триместре беременности использование ингибиторов синтеза простагландинов может привести к следующим нарушениям развития плода:
У матери во время родов может увеличиваться длительность кровотечения и снижаться сократительная возможность матки, и как следствие, увеличиваться время родов.
Известно, что НПВС проникают в грудное молоко, поэтому Мовалис не предлогается использовать в период кормления грудью. Использование мелоксикама, как и других препаратов блокирующих циклооксигеназу/синтез простагландинов, может влиять на фертильность, поэтому не предлогается женщинам, желающим забеременеть. При нарушении способности к зачатию у женщин или проведении обследования по поводу бесплодия нужно рассмотреть вопрос об отмене мелоксикама.
Использование при нарушениях функции печени
Препарат противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности. У пациентов с клинически стабильным циррозом печени снижение дозировки лекарства не требуется.
Использование при нарушениях функции почек
Препарат противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени (без проведения гемодиализа).
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, дозировка лекарства Мовалис не должна превышать 7.5 мг. У пациентов с небольшими или умеренными нарушениями функции почек (КК более 25 мл/мин) снижение дозировки не требуется.
Надлежит соблюдать осторожность при лечении пациентов с заболеваниями ЖКТ в анамнезе и у пациентов, получающих антикоагулянты. Пациенты, у которых отмечаются симптомы со стороны ЖКТ, должны регулярно наблюдаться. При возникновении язвенного поражения ЖКТ или желудочно-кишечного кровотечения Мовалис нужно отменить. Как и при применении других НПВС, желудочно-кишечное кровотечение, язвы и перфорации, потенциально опасные для жизни пациента, могут возникать в ходе лечения в любое время, как при наличии симптомов или сведений о серьезных желудочно-кишечных осложнениях в анамнезе, так и при отсутствии этих признаков. Последствия данных осложнений в целом более серьезны у лиц приклонного возраста. Особое внимание надлежит уделять пациентам, сообщающим о развитии нежелательных явлений со стороны кожи и слизистых оболочек.
В таких случаях должен рассматриваться вопрос о прекращении применения лекарства Мовалис. НПВС ингибируют в почках синтез простагландинов, которые участвуют в поддержании почечной перфузии. Использование НПВС у пациентов со сниженным почечным кровотоком или уменьшенным объемом циркулирующей крови может привести к декомпенсации скрыто протекающей почечной недостаточности.
После отмены НПВС функция почек зачастую восстанавливается до исходного уровня. В наибольшей степени риску развития этой реакции подвержены пациенты приклонного возраста, больные, у которых отмечается дегидратация, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, нефротический синдром или заболевания почек, пациенты, получающие диуретические средства, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, а также пациенты, перенесшие серьезные хирургические вмешательства, приводящие к гиповолемии. У таких пациентов в начале терапии надлежит тщательно контролировать диурез и функцию почек.
В нечастых случаях НПВС могут вызвать интерстициальный нефрит, гломерулонефрит, медуллярный почечный некроз или нефротический синдром. При применении лекарства Мовалис сообщалось об эпизодическом повышении уровня трансаминаз или других показателей функции печени в сыворотке крови. В большинстве случаев это повышение было малым и преходящим. Если выявленные изменения существенны или не уменьшаются со временем, Мовалис надлежит отменить, и проводить наблюдение за выявленными лабораторными изменениями.
У пациентов с клинически стабильным циррозом печени снижение дозировки лекарства не требуется. Ослабленные или истощенные пациенты могут хуже переносить нежелательные явления, поэтому такие пациенты должны тщательно наблюдаться. Осторожность должна соблюдаться при лечении пациентов приклонного возраста, у которых выше вероятность нарушений функции почек, печени и сердца.
Использование НПВС совместно с диуретиками может приводить к задержке натрия, калия и воды, и оказывать воздействие на натрийуретический результат мочегонных средств. В результате этого у предрасположенных пациентов вероятно усиление признаков сердечной недостаточности или гипертензии. Мелоксикам, также как и другие НПВС может маскировать симптомы инфекционного заболевания.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Специальных исследований в отношении влияния лекарства на возможность управлять автотранспортом и механизмами не проводилось. От этой деятельности надлежит воздерживаться пациентам с нарушениями зрения, пациентам, отмечающим сонливость или другие нарушения со стороны ЦНС. Передозировка Антидот не известен, в случае передозировки проводят общую поддерживающую терапию.
Одновременное использование Мовалиса с иными НПВС увеличивает риск образования язв в ЖКТ и желудочно-кишечных кровотечений вследствие синергизма действия. Совместное использование мелоксикама и других НПВС не предлогается. Совместное использование ацетилсалициловой кислоты (1000 мг 3 раза/сут) и мелоксикама у здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC (10%) и Cmax (24%) мелоксикама. Клиническое значение этого взаимодействия не известно.
Антикоагулянты для приема внутрь, антиагреганты, гепарин для системного применения, тромболитические средства при одновременном применении с Мовалисом повышают риск развития кровотечений. В случае невозможности избежать одновременного применения этих препаратов, нужно тщательное наблюдение за эффектами антикоагулянтов. НПВС повышают концентрацию лития в плазме за счет снижения почечной экскреции лития. Концентрация лития в плазме может достигать токсических значений. Совместное использование лития и НПВС не предлогается.
В случае необходимости такой комбинированной терапии надлежит контролировать концентрацию лития в плазме в начале лечения, при подборе дозировки и отмене мелоксикама. НПВС могут уменьшать канальцевую секрецию метотрексата и таким образом увеличивать концентрацию метотрексата в плазме.
В связи с этим больным, получающим высокие дозировки метотрексата (более 15 мг в неделю), одновременное использование НПВС не предлогается. Риск взаимодействия при одновременном применении метотрексата и НПВС возможен также у пациентов, получающих низкие дозировки метотрексата, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.
При необходимости комбинированной терапии надлежит контролировать формулу крови и функцию почек. Нужно соблюдать осторожность в случае, если НПВС и метотрексат применяются одновременно в течение 3 дней, т.к. концентрация метотрексата в плазме может повышаться и, как следствие могут возникать токсические эффекты. Одновременное использование мелоксикама не влияло на фармакокинетику метотрексата в дозе 15 мг в неделю, но надлежит принимать во внимание, что гематологическая токсичность метотрексата усиливается при одновременном приеме НПВС. Раньше сообщалось о снижении эффективности внутриматочных контрацептивных средств при применении НПВС. Это наблюдение требует дальнейшего подтверждения.
Использование НПВС увеличивет риск развития острой почечной недостаточности у пациентов с обезвоживанием. У пациентов, получающих Мовалис и диуретики, должна поддерживаться адекватная гидратация. До начала лечения нужно обследование функции почек. НПВС понижают результат антигипертензивных средств (в частности, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, вазодилататоры, диуретики), вследствие ингибирования простагландинов, обладающих вазодилатирующими свойствами.
Совместное использование НПВС и антагонистов рецепторов ангиотензина II (также как и ингибиторов АПФ) усиливает результат снижения гломерулярной фильтрации. У пациентов с нарушением функции почек это может привести к развитию острой почечной недостаточности. НПВС, оказывая воздействие на почечные простагландины, могут усиливать нефротоксичность циклоспорина. В случае проведения комбинированной терапии надлежит контролировать функцию почек.
Мелоксикам выводится из организма как правило путем печеночного метаболизма, около 2/3 количества лекарства, подвергающегося метаболизму в печени, разрушается изоферментами цитохрома Р450 (основной путь метаболизма - изофермент CYP2С9, дополнительный - изофермент CYP3А4), около 1/3 метаболизируется иными системами, в частности, путем перекисного окисления.
При применении совместно с мелоксикамом лекарственных препаратов, которые обладают известной возможностью ингибировать CYP2C9 и/или CYP3A4 (или метаболизируются при участии этих ферментов), надлежит принимать во внимание возможность фармакокинетического взаимодействия. При одновременном применении мелоксикама, циметидина, дигоксина или фуросемида значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было. Запрещено исключить возможность взаимодействия с пероральными гипогликемическими средствами.
Препарат надлежит хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок хранения - 5 лет.