Таблетки белые или почти белые, круглые, плоские, со скошенными краями, с вдавлением "F" на одной стороне и "50" - на другой. 1 таб. флуконазол 50 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, кроскармеллоза, повидон, кремния диоксид, магния стеарат, тальк.
Таблетки белые или почти белые, круглые, плоские, со скошенными краями, с вдавлением "F150" на одной стороне и разделительной риской - на другой. 1 таб. флуконазол 150 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, кроскармеллоза, повидон, кремния диоксид, магния стеарат, тальк.
Раствор для инфузий прозрачный, бесцветный, свободный от видимых частиц. 1 мл 1 фл. флуконазол 2 мг 200 мг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: Противогрибковый препарат.
Фармакологическое воздействие
Противогрибковый препарат из группы производных триазола. Оказывает выраженное противогрибковое воздействие, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в мембранный липид - эргостерол, увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию.
Флуконазол, являясь высокоизбирательным ингибитором для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эту ферментативную систему в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от системы цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиандрогенной активностью. Активен в отношении оппортунистических микозов, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованнные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp., и Trichophyton spp.; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в т.ч. при иммунодепрессии).
Фармакокинетические параметры флуконазола сходны при в/в введении и приеме внутрь.
Всасывание
После приема лекарства внутрь флуконазол нормально абсорбируется из ЖКТ, одновременный прием пищи не влияет на степень абсорбции. Биодоступность составляет около 90%. Cmax после приема лекарства внутрь до еды в дозе 150 мг составляет 2.5-3.5 мг/л и достигается через 0.5-1.5 ч. Это составляет 90% от концентрации в плазме при в/в введении.
Распределение
Концентрации в плазме находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозировки. При приеме лекарства 1 раз/сут 90% Css достигается к 4-5 дню лечения. Введение ударной дозировки (в первый день лечения), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь 90% Css ко 2 дню лечения. Vd приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы - 11-12%. Флуконазол нормально проникает во все биологические жидкости организма.
Концентрация активного вещества в грудном молоке, синовиальной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. Нормально проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ), при грибковом менингите концентрация в СМЖ составляет около 85% от таковой в плазме.
В роговом слое и эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации лекарства, превышающие плазменные. После приема лекарства внутрь в дозе 150 мг на 7 день лечения концентрация в роговом слое кожи - 23.4 мкг/г, а через 1 неделю после приема второй дозировки - 7.1 мкг/г; концентрация в ногтях через 4 мес применения лекарства в дозе 150 мг 1 раз в неделю - 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г в пораженных ногтях.
Метаболизм и выведение
Считается ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено. Флуконазол выводится преимущественно почками (80% - в неизмененном виде, 11% - в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. T1/2 - около 30 ч.
Фармакокинетика флуконазола значительно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между T1/2 и КК. После гемодиализа в течение 3 ч концентрация флуконазола в плазме снижается на 50%.
Устанавливают индивидуально, в зависимости от природы возбудителя и тяжести инфекции. Препарат прописывают внутрь или в виде раствора для инфузий в/в капельно со скоростью не более 20 мг (10 мл) в минуту. При переводе пациентов с в/в введения лекарства на прием таблеток и наоборот нет необходимости изменять суточную дозу. Инфузии Микофлюкана возможно проводить с помощью обычных наборов для трансфузии.
Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день лечения Микофлюкан прописывают в дозе 400 мг/сут, далее терапию продолжают в дозе 200-400 мг 1 раз/сут.
Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите продолжительность терапии в среднем составляет не менее 6-8 недель. Для предупреждения рецидива криптококкового менингита у заболевших СПИД (после завершения полного курса лечения) Микофлюкан прописывают в дозе 200 мг/сут в течение длительного периода времени.
При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях в первый день лечения препарат прописывают однократно в дозе 400 мг/сут, далее - в дозе 200 мг/сут.
При недостаточной клинической эффективности дозировка лекарства может быть увеличена до 400 мг/сут. Продолжительность терапии зависит от клинической эффективности.
При орофарингеальном кандидозе Микофлюкан прописывают по 50-100 мг 1 раз/сут; продолжительность лечения - 7-14 дней.
При необходимости возможен более пролонгированный курс лечения. Для предупреждения рецидивов орофарингеального кандидоза у заболевших СПИД (после завершения полного курса лечения) Микофлюкан может быть назначен в дозе 150 мг 1 раз/нед.
При атрофическом кандидозе полости рта, ассоциированном с ношением зубных протезов, препарат прописывают в дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
При других локализациях кандидоза (в т.ч. при кандидозном эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек) средняя эффективная дозировка лекарства составляет 50-100 мг/сут; продолжительность лечения - 14-30 дней.
При вагинальном кандидозе Микофлюкан прописывают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат возможно использовать в дозе 150 мг 1 раз в мес. Продолжительность терапии определяют индивидуально (4-12 мес). Вероятно более частое использование лекарства. При баланите, вызванном Candida, Микофлюкан прописывают однократно внутрь в дозе 150 мг.
Для предупреждения кандидоза рекомендуемая дозировка Микофлюкана составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции (в т.ч. при выраженной или длительно сохраняющейся нейтропении) рекомендуемая дозировка составляет 400 мг 1 раз/сут. Препарат прописывают за несколько дней до ожидаемого возникновения нейтропении; после увеличения числа нейтрофилов (более 1000/мкл) лечение продолжают еще в течение 7 дней.
Для предупреждения грибковых инфекций у заболевших со злокачественными новообразованиями дозировка Микофлюкана должна составлять 50 мг 1 раз/сут до тех пор, пока пациент находится в группе повышенного риска вследствие цитостатической терапии или лучевой терапии.
При дерматомикозах (в т.ч. стоп, паховой области) и кандидозах кожи препарат прописывают в дозе 150 мг 1 раз/нед. или 50 мг 1 раз/сут. Продолжительность терапии в среднем составляет 2-4 недели, но при микозах стоп может понадобиться более длительное лечение (до 6 недель).
При отрубевидном лишае эффективная дозировка составляет 300 мг 1 раз/нед. в течение 2 недель. Некоторым больным требуется пролонгировать курс лечения до 3 недель, в то время как в ряде случаев оказывается достаточным однократный прием лекарства в дозе 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения считается использование Микофлюкана в дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 2-4 недель.
При онихомикозе прописывают по 150 мг 1 раз/нед. Лечение надлежит продолжать до замещения инфицированного ногтя на неинфицированный. Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп требуется в среднем 3-6 мес и 6-12 мес соответственно.
При глубоких эндемических микозах Микофлюкан прописывают в дозе 200-400 мг/сут в течение 2 лет. Продолжительность терапии определяется индивидуально и составляет при кокцидиомикозе - 11-24 мес, при паракокцидиомикозе - 2-17 мес, при споротрихозе - 1-16 мес, при гистоплазмозе - 3-17 мес.
У детей продолжительность лечения Микофлюканом зависит от клинического и микологического эффекта.
У детей препарат не надлежит использовать в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых. Микофлюкан используют ежедневно 1 раз/сут. При кандидозе слизистых оболочек препарат прописывают в дозе из расчета 3 мг/кг/сут. В первый день вероятно назначение лекарства в дозе из расчета 6 мг/кг с целью более быстрого достижения достаточной концентрации. Для лечения генерализованного кандидоза или криптококковой инфекции рекомендуемая дозировка составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.
У детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической или лучевой терапии, для предупреждения грибковых инфекций препарат прописывают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.
У новорожденных флуконазол выводится медленно. Микофлюкан прописывают в той же дозе (в мг/кг), что и у детей более старшего возраста, но в первые 2 недели жизни - с интервалом в 72 ч, детям в возрасте от 3 до 4 недель - с интервалом 48 ч.
У пациентов приклонного возраста при отсутствии нарушений функции почек изменение дозировки лекарства не требуется. У взрослых пациентов с выраженными нарушениями функции почек при однократном приеме Микофлюкана (при вагинальном кандидозе) изменения дозировки не требуется.
При проведении курсовой терапии этой категории пациентов надлежит сначала ввести препарат в ударной дозе от 50 до 400 мг. В дальнйшем при КК более 50 мл/мин Микофлюкан используется в средней рекомендуемой дозе, при КК от 11 до 50 мл/мин прописывают 50% дозировки или обычную дозу 1 раз в 2 дня.
Пациентам, находящимся на гемодиализе, после каждого сеанса прописывают препарат в стандартной дозе. У детей с нарушениями функции почек суточную дозу Микофлюкана надлежит уменьшать в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых).
Побочное воздействие
У некоторых заболевших, особенно с такими заболеваниями как СПИД или злокачественные новообразования, во время лечения флуконазолом могут наблюдаться изменения показателей крови, нарушения функции печени или почек. Могут отмечаться эксфолиативные кожные заболевания (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), судороги, лейкопения, тромбоцитопения, алопеция. Известны редкие случаи развития анафилактических реакций (как и при приеме других азолов).
Использование лекарства при беременности противопоказано, за исключением тяжелых генерализованных и потенциально опасных для жизни грибковых инфекций. При необходимости применения лекарства в период лактации надлежит решить вопрос о прекращении грудного вскармливания, т.к. Микофлюкан выделяется с грудным молоком в тех же концентрациях, что и в плазме.
Использование при нарушениях функции печени
С осторожностью надлежит назначать Микофлюкан при печеночной недостаточности.
Использование при нарушениях функции почек
У взрослых пациентов с выраженными нарушениями функции почек при однократном приеме Микофлюкана (при вагинальном кандидозе) изменения дозировки не требуется. При проведении курсовой терапии этой категории пациентов надлежит сначала ввести препарат в ударной дозе от 50 до 400 мг. В дальнйшем при КК более 50 мл/мин Микофлюкан используется в средней рекомендуемой дозе, при КК от 11 до 50 мл/мин прописывают 50% дозировки или обычную дозу 1 раз в 2 дня.
Пациентам, находящимся на гемодиализе, после каждого сеанса прописывают препарат в стандартной дозе. У детей с нарушениями функции почек суточную дозу Микофлюкана надлежит уменьшать в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых).
С осторожностью надлежит назначать Микофлюкан при печеночной и/или почечной недостаточности, одновременном приеме потенциально гепатотоксичных препаратов, хроническом алкоголизме. Надлежит с осторожностью назначать флуконазол одновременно с лекарствами, которые метаболизируются при участии ферментов системы цитохрома P450.
Лечение возможно начинать при отсутствии результатов посева или других лабораторных анализов, но при их наличии предлогается соответствующая коррекция фунгицидной терапии. Лечение нужно продолжать до возникновения клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам. В нечастых случаях использование флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени (в т.ч. с летальным исходом), главным образом у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями.
В случае развития гепатотоксических эффектов, связанных с приемом флуконазола, явной зависимости от суточной дозировки лекарства, длительности терапии, пола и возраста больного не отмечено.
Преимущественно, гепатотоксическое воздействие лекарства было обратимым и исчезало после отмены терапии. Больные СПИД наиболее склонны к развитию тяжелых кожных реакций при использовании лекарственных средств. При появлении кожной сыпи, определенно связанной с приемом флуконазола, у заболевших с поверхностной грибковой инфекцией препарат нужно отменить.
При появлении сыпи у заболевших с инвазивной/системной грибковой инфекцией необходимы тщательное медицинское наблюдение за пациентом и отмена флуконазола при появлении буллезных высыпаний или мультиформной эритемы. В ходе лечения нужно контролировать показатели крови, функцию почек и печени. При возникновении нарушений функции почек и печени надлежит прекратить прием лекарства.
Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение. Лечение: промывание желудка, при необходимости проводят симптоматическую терапию, форсированный диурез. После 3-часового сеанса гемодиализа концентрация флуконазола в плазме уменьшается приблизительно на 50%.
При одновременном использовании флуконазола и цизаприда возможны побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (в т.ч. пароксизмы желудочковой тахикардии /аритмии типа "пируэт"/). Данная комбинация противопоказана к применению. Учитывая возникновение серьезных, угрожающих жизни аритмий у заболевших, получавших азольные противогрибковые средства в сочетании с терфенадином или с астемизолом, совместный прием Микофлюкана с указанными лекарствами противопоказан. При одновременном использовании флуконазола с варфарином увеличивается протромбиновое время (в среднем на 12%), в связи с чем нужен тщательный контроль этого показателя при одновременном использовании Микофлюкана с антикоагулянтами кумаринового ряда.
Флуконазол увеличивает T1/2 пероральных гипогликемических средств - производных сульфонилмочевины (хлорпропанид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) у здоровых людей.
При совместном использовании флуконазола и пероральных гипогликемических средств у заболевших сахарным диабетом вероятно развитие гипогликемии. Одновременное использование флуконазола и фенитоина может привести к увеличению концентрации фенитоина в плазме до клинически значимой степени. Поэтому при необходимости применения данной комбинации надлежит мониторировать концентрацию фенитоина с последующей коррекцией его дозировки с целью поддержания уровня лекарства в пределах терапевтического интервала. Комбинация с рифампицином приводит к уменьшению AUC на 25% и укорочению T1/2 флуконазола из плазмы где-то на 20%.
При использовании такой комбинации целесообразно повысить дозу Микофлюкана.
При одновременном использовании циклоспорина и флуконазола в дозе 200 мг/сут у заболевших с пересаженной почкой происходит медленное увеличение концентрации циклоспорина в плазме. Поэтому надлежит контролировать уровень циклоспорина в плазме. Сочетанное использование теофиллина и флуконазола приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы. Поэтому требуется тщательное медицинское наблюдение за пациентами, получающими высокие дозировки теофиллина, с целью раннего выявления симптомов передозировки.
При сочетанном назначении флуконазола и рифабутина вероятно повышение сывороточных концентраций последнего и развитие увеита (нужен медицинский контроль). Вероятно развитие нефротоксического эффекта при одновременном использовании флуконазола и такролимуса (требуется медицинское наблюдение). Сочетанное назначение флуконазола и зидовудина может вызвать увеличение побочных эффектов последнего.
Заболевших, получающих такую комбинацию, надлежит наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.
Фармацевтическое взаимодействие
Смешивание раствора флуконазола с растворами других препаратов перед инфузией не предлогается. Раствор для инфузий совместим со следующими растворителями: 20% раствор глюкозы, раствор Рингера, раствор Хартмана, раствор хлористого калия в глюкозе, раствор натрия бикарбоната 4.2%, аминофузин, изотонический раствор натрия хлорида.
Препарат в форме таблеток надлежит хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Срок годности – 3 года. Препарат в форме раствора для инфузий надлежит хранить при температуре не выше 25°С; не замораживать. Срок годности – 2 года.