Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой светло-зеленого цвета, круглые, со скошенными краями и маркировкой "C" на одной стороне. 1 таб. микофеноловая кислота (в форме натриевой соли) 180 мг. Вспомогательные вещества: повидон (К30), кросповидон, крахмал кукурузный, лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, этанол с 5% изопропанолом. Состав оболочки: гипромеллозы фтолат, титана диоксид, железа оксид желтый, индиготин.
Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой серовато-розового цвета, овальной формы, с маркировкой "СТ" на одной стороне. 1 таб. микофеноловая кислота (в форме натриевой соли) 360 мг. Вспомогательные вещества: повидон (К30), кросповидон, крахмал кукурузный, лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат. Состав оболочки: гипромеллозы фтолат, титана диоксид, железа оксид желтый, железа оксид красный.
Клинико-фармакологическая группа: Иммунодепрессивный препарат.
Фармакологическое воздействие
Иммунодепрессивный препарат. Майфортик ингибирует синтез гуанозиновых нуклеотидов посредством селективного подавления ключевого фермента синтеза пуринов инозинмонофосфатдегидрогеназы. Благодаря данному механизму хорошо подавляет пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, причем в существенно большей степени, чем других клеток, поскольку пролиферация лимфоцитов зависит как правило от синтеза пуринов de novo. Подавление пролиферации Т- и В-лимфоцитов Майфортиком дополняет воздействие ингибиторов кальциневрина, нарушающих продукцию цитокинов и воздействующих на Т-лимфоциты в фазе покоя клеточного цикла.
Всасывание
После приема внутрь микофенолат натрия (МФК) интенсивно всасывается. Благодаря наличию кишечнорастворимого пленочного покрытия Cmax МФК достигается приблизительно через 1.5-2 ч. В исследованиях in vitro было показано, что особый состав кишечнорастворимого пленочного покрытия Майфортика препятствует высвобождению МФК в кислой среде, аналогичной кислой среде желудка.
У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, степень абсорбции МФК из ЖКТ - 93%, а биодоступность – 72%. В диапазоне доз от 180 мг до 2160 мг фармакокинетика МФК имеет линейный дозозависимый характер. Величина AUC при приеме Майфортика до еды не отличалась от таковой при приеме лекарства с пищей с высоким содержанием жира (55 г жира, 1000 калорий).
Но при этом Cmax МФК уменьшается на 33%. Распределение Vd МФК в равновесном состоянии составляет 50 л. Как МФК, так и ГМФК отличаются высокой степенью связывания с белками плазмы крови - 97% и 82% соответственно.
При снижении числа мест связывания с белками (при уремии, печеночной недостаточности, гипоальбуминемии, одновременном применении препаратов с высоким связыванием с белками плазмы крови) вероятно повышение концентрации свободной МФК в плазме.
Метаболизм МФК как правило метаболизируется с участием глюкуронилтрансферазы с образованием основного фармакологически неактивного метаболита фенолового глюкуронида МФК (ГМФК). У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, около 28% пероральной дозировки Майфортика метаболизируется в ГМФК при "первом прохождении" через печень.
Выведение
T1/2 МФК составляет 11.7 ч, клиренс – 8.6 л/ч. МФК выводится как правило с мочой в виде ГМФК, и очень малые количества (<1%) - в неизмененном виде. T1/2 ГМФК составляет 15.7 ч, клиренс – 0.45 л/ч. ГМФК также секретируется с желчью в кишечник, где расщепляется (путем деконъюгации) флорой кишечника. Образующаяся в результате этого расщепления МФК затем может реабсорбироваться. Через 6-8 ч после приема Майфортика отмечается второй пик концентрации МФК, что соответствует повторному всасыванию деконъюгированной МФК.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
В таблице представлены средние значения фармакокинетических параметров МФК после приема Майфортика. Значения фармакокинетических параметров Майфортика при приеме однократной дозировки позволяют предсказывать возможные значения этих параметров при повторном и длительном дозировании. Средние значения AUC и Cmax МФК, измеренные в раннем посттрансплантационном периоде, составляли приблизительно 50% от значений, определенных спустя 6 мес после трансплантации. Средние значения фармакокинетических параметров МФК после перорального приема Майфортика у заболевших, перенесших трансплантацию почки и получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии.
МФК не зависит от функции почек. AUC ГМФК при нарушении функции почек, напротив, увеличивается; так у пациентов с анурией значения AUC ГМФК где-то в 8 раз выше. Гемодиализ не влияет на клиренс МФК и ГМФК. При почечной недостаточности концентрация свободной МФК в плазме крови может существенно увеличиваться, что, вероятно, обусловлено снижением связывания МФК с белками в условиях высокой концентрации мочевины в крови.
У пациентов с алкогольным циррозом печени не было отмечено влияния этого заболевания на реакции глюкуронирования МФК. Наличие или отсутствие влияния заболевания печени на фармакокинетику МФК может зависеть от характера заболевания (преимущественное поражение паренхимы, или желчевыводящей системы, или прочее). Опыт применения Майфортика у детей ограничен. Значения Cmax и AUC МФК у детей по сравнению со взрослыми пациентами характеризовались большей вариабельностью.
При применении Майфортика у детей в разовой дозе 450 мг/м2 AUC МФК была выше, чем аналогичный показатель у взрослых при приеме обычной разовой дозировки 720 мг. Среднее значение клиренса МФК составило около 7.7 л/ч/м2.
Возможно ожидать, что при дозе Майфортика, равной 200-300 мг/м2, AUC МФК составит от 30 до 50 мкг × ч/мл. Клинически значимых различий фармакокинетических параметров в зависимости от пола заболевших не обнаружено. На основании предварительных данных исследований предполагается, что концентрация МФК клинически значимо не изменяется с возрастом.
Препарат принимают внутрь, таблетки надлежит проглатывать целиком, не разжевывая и не разламывая. Майфортик возможно принимать до еды или вместе с приемом пищи. Терапию Майфортиком у пациентов, которые не получали его раньше, начинают в первые 48 ч после трансплантации. Рекомендованная дозировка составляет 720 мг (4 таб. по 180 мг или 2 таб. по 360 мг) 2 раза/сут, суточная дозировка - 1440 мг.
У заболевших, получающих мофетила микофенолат в дозе 2 г/сут, ММФ может быть заменен на Майфортик в дозе 720 мг 2 раза/сут. Коррекции режима дозирования у пожилых заболевших не требуется.
У пациентов с отсроченным восстановлением функции почечного трансплантата изменение дозировки Майфортика не требуется. Нужно тщательное наблюдение за пациентами с выраженными нарушениями функции почек (КК менее 25 мл/мин/1.73 м2).
У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, связанными с преимущественным поражением паренхимы, не требуется коррекции дозировки Майфортика. Реакция отторжения трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики МФК. В этих случаях изменений режима дозирования не требуется.
Побочное воздействие
Следующие нежелательные явления наблюдались в ходе двух исследований безопасности Майфортика и ММФ у 423 пациентов с недавно пересаженной почкой, не получающих раньше поддерживающую терапию (пациенты с почечным трансплантатом de novo), и у 322 пациентов с пересаженной почкой, получающих раньше поддерживающую терапию. Частота развития нежелательных явлений была одинакова в обеих группах пациентов.
При применении Майфортика в сочетании с циклоспорином и глюкокортикостероидами очень часто (≥10%) наблюдались такие нежелательные явления как лейкопения и диарея. Злокачественные новообразования.
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию несколькими лекарствами, в т.ч. МФК, повышен риск развития лимфом и других новообразований, например, кожи.
Лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развивались у двух пациентов с почечным трансплантатом de novo (0.9 %) и у двух пациентов (1.3 %) с пересаженной почкой, получающих поддерживающую терапию в течение периода до 1 года; немеланомные карциномы кожи развились у 0.9% с почечным трансплантатом de novo и у 1.8 % пациентов с пересаженной почкой, получающих раньше поддерживающую терапию Майфортиком в течение периода до 1 года; другие злокачественные новообразования развились у 0.5 % пациентов с с почечным трансплантатом de novo и у 0.6 % пациентов с пересаженной почкой, получающих поддерживающую терапию.
Инфекционные заболевания (оппортунистические инфекции). У заболевших с недавно пересаженной почкой, получавших в течение 1 года Майфортик в составе комплексной иммуносупрессивной терапии, наиболее часто отмечались цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция, кандидоз и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. ЦМВ инфекция (подтвержденная серологически, виремией или клиническими данными) отмечалась у 21.6% заболевших с недавно пересаженной почкой и у 1.9% заболевших со стабильно функционирующим трансплантатом на длительной поддерживающей терапии. Ниже приведены нежелательные явления, выявленные на фоне приема Майфортика в дозе 1440 мг/сут в течение 12 мес в комбинации с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами в ходе двух клинических исследований у пациентов с почечным трансплантатом de novo и у пациентов с пересаженной почкой, получавших раньше поддерживающую терапию. Эти явления имели возможную или вероятную причинно-следственную связь с приемом Майфортика. Частота развития нежелательных реакций оценивается следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); иногда (≥0.1% и <1%) редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%, включая отдельные сообщения). Инфекции и инвазии: очень часто - вирусные, бактериальные и грибковые инфекции; часто - инфекции верхних отделов дыхательных путей; иногда - раневые инфекции, сепсис, остеомиелит*.
Общие нарушения: часто - утомляемость, пирексия; иногда - гриппоподобные заболевания, отеки нижних конечностей*, боль, тремор*, жажда*, слабость*.
Профиль нежелательных явлений не отличался у пациентов с пересаженной почкой de novo и у пациентов, получающих раньше поддерживающую терапию, но частота развития нежелательных явлений была ниже во второй группе. Перечисленные ниже побочные эффекты наблюдались на фоне приема препаратов, содержащих в роли активного вещества микофеноловую кислоту ("класс-эффекты"):
Явления, связанные с иммуносупрессией: инфекционные заболевания тяжелого течения, иногда угрожающие жизни, в т.ч. менингит, инфекционный эндокардит, туберкулез; атипичные инфекции, вызванные микобактериями. При применении микофенолата мофетила (производное микофеноловой кислоты - активного вещества Майфортика) сообщалось о развитии прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (в отдельных случаях с летальными исходами).
С осторожностью надлежит назначать препарат при врожденной недостаточности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (в т.ч. при синдромах Леша-Нихена и Келли-Сигмиллера), заболеваниях ЖКТ в фазе обострения.
Применение лекарства при беременности вероятно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. При применении Майфортика при беременности отмечалось повышение риска развития врожденных аномалий. Согласно Американскому Национальному Регистру беременности у женщин после трансплантации (National Transplant Pregnancy Registri, NTPR), средняя частота развития врожденных пороков у детей, рожденных женщинами, перенесшими трансплантацию органов, составляет 4-5%. Хотя контролируемые исследования по применению Майфортика у беременных женщин не проводились, согласно NTPR при применении мофетила микофенолата в комбинации с иными иммуносупресантами при беременности отмечалась повышенная частота развития врожденных пороков - 22% (4 ребенка из 18 новорожденных) по сравнению со средней частотой.
Наиболее часто при применении мофетила микофенолата при беременности у детей отмечались аномалии развития внутреннего уха, конечностей, черепно-лицевой области (в т.ч. расщелина верхней губы и неба), врожденные диафрагмальные грыжи и пороки сердца.
При приеме внутрь или в/в введении происходит превращение мофетила микофенолата в микофеноловую кислоту. В экспериментальных доклинических исследованиях у животных наблюдался тератогенный результат микофеноловой кислоты. Не предлогается начинать терапию Майфортиком до того, как будет получен отрицательный результат теста на беременность. В случае наступления беременности пациентка должна срочно проконсультироваться с врачом. До начала терапии Майфортиком, в течении всей терапии и в течение 6 недель после ее завершения надлежит использовать эффективные методы контрацепции. Неизвестно, выделяется ли МФК с грудным молоком.
В связи с тем, что существует потенциальный риск развития серьезных нежелательных явлений у вскармливаемого ребенка под действием микофенолата натрия, нужно решить вопрос либо о прекращении применения Майфортика, либо, учитывая важность терапии данным препаратом для матери, о прекращении грудного вскармливания в течении всей терапии и в течение 6 недель после ее прекращения.
Применение при нарушениях функции печени
У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, связанными с преимущественным поражением паренхимы, не требуется коррекции дозировки Майфортика.
Применение при нарушениях функции почек
Нужно тщательное наблюдение за пациентами с выраженными нарушениями функции почек (КК менее 25 мл/мин/1.73 м2).
Терапию Майфортиком должны проводить только квалифицированные врачи-трансплантологи.
У заболевших, получающих комбинированную иммуносупрессивную терапию, включающую в т.ч. и Майфортик, повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Этот риск, вероятнее всего, связан не с использованием лекарства, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии. Чтобы уменьшить воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения с целью снижения риска развития рака кожи, предлогается защищать кожу одеждой и использовать солнцезащитные кремы с высоким фактором защиты.
Заболевших, получающих терапию Майфортиком, надлежит проинформировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу о всех случаях инфекции, неожиданном появлении гематом, кровотечениях и о любых других проявлениях угнетения функции костного мозга. Избыточная иммуносупрессия увеличивет вероятность развития инфекций, в т.ч. оппортунистических, а также сепсиса и инфекций с летальным исходом. Случаи развития прогрессирующей мультфокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) на фоне лечения микофенолатом мофетила отмечались как правило у пациентов, имеющих факторы риска развития ПМЛ, включая терапию иммуносупрессивными лекарствами и иммунные нарушения.
Врачу надлежит учитывать возможность развития ПМЛ на фоне терапии Майфортиком у пациентов со сниженным иммунитетом и в случае необходимости направлять пациентов с неврологическими нарушениями на консультацию к неврологу. При развитии ПМЛ врачу надлежит рассмотреть возможность снижения интенсивности иммуносупрессивной терапии. Но у пациентов после трансплантации при снижении иммуносупрессии вероятно повышение риска отторжения трансплантата.
У заболевших, получающих терапию Майфортиком, не исключено развитие нейтропении, обусловленной как воздействием самой МФК, так и сопутствующими лекарствами, вирусными инфекциями или сочетанием этих факторов.
У заболевших, получающих Майфортик, надлежит регулярно проводить определение числа лейкоцитов и формулы крови: в течение первого месяца терапии - еженедельно, в течении второго и третьего месяцев – 2 раза в месяц, затем, в течение первого года – 1 раз в месяц.
При развитии нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1500/мкл) терапию Майфортиком целесообразно прервать или прекратить. Больные должны быть предупреждены о том, что во время терапии лекарствами МФК вакцинация может быть менее эффективной и что надлежит избегать использования живых аттенуированных вакцин.
Вакцинация от гриппа может быть полезной для пациентов, поэтому в этом вопросе надлежит руководствоваться рекомендациями местных органов управления здравоохранения относительно вакцинации против гриппа. Майфортик применялся в сочетании со следующими лекарствами: антитимоцитарный глобулин, базиликсимаб, циклоспорин (в форме микроэмульсии) и глюкокортикоиды. Эффективность и безопасность Майфортика при его применении с иными иммуносупрессивными лекарствами не изучалась.
Применение в педиатрии
Эффективность и безопасность Майфортика у детей не изучались. Имеются ограниченные данные по фармакокинетике у детей, перенесших трансплантацию почки. В настоящий момент конкретных рекомендаций по режиму дозирования у детей не разработано.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Воздействие приема Майфортика на возможность водить автомашину и работать с механизмами не установлено. Механизм действия Майфортика, его фармакодинамические эффекты и зарегистрированные нежелательные явления указывают на малую вероятность влияния. Несмотря на то, надлежит предупреждать пациентов о возможных нежелательных явлениях лекарства и осторожности при работах, требующих концентрации внимания.
Случаи передозировки при применении Майфортика не наблюдались. Хотя неактивный метаболит ГМФК выводится при гемодиализе, не надлежит ожидать, что этот метод будет хорошо выводить клинически значимые количества активной МФК. Это в значительной степени обусловлено высокой степенью (97%) связывания МФК с белками плазмы. Колестирамин и другие секвестранты желчных кислот нарушают всасывание МФК из кишечника и, следовательно, могут приводить к снижению ее концентрации в крови.
Поскольку специальных исследований взаимодействия Майфортика и азатиоприна не проводилось, эти препараты не надлежит назначать одновременно. Не надлежит использовать живые вакцины у заболевших с нарушенным иммунным ответом. При применении других вакцин выработка антител может быть снижена.
При одновременном применении Майфортика и ацикловира у заболевших с нарушением функции почек могут повышаться концентрации в крови как ГМФК, так и ацикловира. Вероятно, оба лекарства конкурируют при выведении из организма (сходный путь выведения - канальциевая секреция). Такие пациенты требуют тщательного наблюдения.
Присоединение ганцикловира не влияет на фармакокинетику МФК и ГМФК. При достижении терапевтической концентрации МФК клиренс ганцикловира не изменяется. Несмотря на то, при сочетанном назначении Майфортика и ганцикловира больным с нарушением функции почек может потребоваться коррекция режима дозирования ганцикловира, а за такими пациентами должно быть установлено тщательное наблюдение.
При одновременном назначении Майфортика с антацидами, содержащими гидроксид магния и алюминия, всасывание микофенолата натрия снижается, в результате чего AUC МФК уменьшается на 37% и Cmax - на 25%. Надлежит соблюдать осторожность при сочетанном применении Майфортика с антацидными лекарствами, содержащими гидроксид магния и алюминия.
В связи со своей возможностью связывать желчные кислоты в кишечнике колестирамин может снижать концентрацию МФК в крови и AUC. В связи с возможным снижением эффективности Майфортика надлежит соблюдать осторожность при сочетанном применении колестирамина и препаратов, нарушающих циркуляцию желчных кислот.
В исследованиях у заболевших со стабильным почечным трансплантатом было показано, что на фоне равновесных концентраций Майфортика фармакокинетика циклоспорина А не изменялась. Пероральные контрацептивы метаболизируются посредством реакций окисления, в то время как Майфортик – посредством глюкуронирования. Воздействие пероральных контрацептивов на фармакокинетику Майфортика маловероятно, и, следовательно, вряд ли возможно ожидать каких-либо клинически значимых взаимодействий.
С другой стороны, если принять во внимание тот факт, что воздействие длительной терапии Майфортиком на фармакокинетику пероральных контрацептивов еще не изучено, запрещено исключить вероятность снижения эффективности контрацептивов.
У пациентов со стабильным трансплантатом почки в исследовании с перекрестным дизайном изучалась фармакокинетика Майфортика в равновесном состоянии при его одновременном применении с Сандиммуном Неоралом и такролимусом.
Средние значения AUC МФК при совместном приеме Майфортика и такролимуса были на 19% выше, чем при совместном приеме Майфортика и Сандиммуна Неорала, а значения Сmах МФК - на 20% ниже. Для ГМФК значения AUC и Сmах составили на 30 % ниже при приеме Майфортика с такролимусом, чем при приеме Майфортика с Сандиммуном Неоралом.
Список Б. Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С, в оригинальной упаковке. Предохранять от воздействия влаги. Срок годности - 2.5 года. Препарат не надлежит использовать после истечения срока годности.