Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "GX EF3" на одной стороне и "М" - на другой. 1 таб. бусульфан 2 мг. Вспомогательные вещества: лактоза безводная, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат. Состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид, триацетин.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат, бифункциональное алкилирующее соединение. Полагают, что его механизм действия обусловлен связыванием с ДНК; были выделены дигуаниловые производные, но образование межцепочечных связей не было окончательно подтверждено. Причины уникального селективного влияния бусульфана на гранулоцитопоэз полностью не установлены. Хотя препарат не позволяет добиться излечения, но существенно уменьшает общее число гранулоцитов, приводит к облегчению симптомов заболевания и улучшению общего состояния пациентов.
Милеран вызывает длительную ремиссию при истинной полицитемии, особенно протекающей с выраженным тромбоцитозом. Может быть эффективным в отдельных случаях эссенциальной тромбоцитемии и миелофиброза. Терапия препаратом более эффективна, чем облучение селезенки, по таким критериям, как выживаемость и поддержание уровня гемоглобина. По влиянию на размеры селезенки эффективность обоих методов одинакова.
Всасывание
У взрослых биодоступность бусульфана при пероральном приеме характеризуется выраженными различиями у одного и того же больного, в диапазоне от 47% до 103% (средняя – 68%). Площадь под кривой «концентрация в плазме – время» (AUC) и максимальные концентрации (Смакс) бусульфана в плазме линейно зависят от дозировки. После однократного перорального приема 2 мг бусульфана AUCи Смакс составили 125 ±17 нг х час/мл и 28 ±5 нг/мл, соответственно. Отмечено запаздывание появление бусульфана в плазме на 2 часа после его приема.
Показатели фармакокинетики бусульфана также изучались у пациентов, принимающих высокие дозировки лекарства (1 мг/кг каждые 6 ч в течение 4 дней). AUCи Смакс у взрослых сильно различались и при определении методом ВЭЖХ составили, соответственно, 8260 нг х час/мл (диапазон от 2484 до 21090) и 1047 нг/мл (диапазон от 295 до 2558), а при определении методом газовой хроматографии – 6135 нг х час/мл (диапазон от 3978 до 12304) и 1980 нг/мл (диапазон от 894 до 3800).
Распределение
У взрослых объем распределения бусульфана равен 0.64 ±0.12 л/кг. При назначении бусульфана в высоких дозах он попадает в спинномозговую жидкость (СМЖ) в концентрациях, сопоставимых с плазменными, при этом среднее соотношение концентраций в СМЖ : плазме равняется 1.3 : 1. Распределение бусульфана в слюне : плазме составляет 1.1 : 1. Обратимое связывание бусульфана с белками плазмы варьирует от небольшого до 55%. Необратимое связывание лекарства с клетками крови и белками плазмы составляет, соответственно, 47% и 32%.
Метаболизм
Метаболизм бусульфана включает реакцию с глютатионом, которая происходит в печени под действием глютатион-S-трансферазы. У пациентов, получавших высокие дозировки бусульфана, в моче были обнаружены его метаболиты: 3-гидроксисульфолан, тетрагидротиофен-1-оксид и сульфолан.
Выведение
Средний период полувыведения бусульфана находится в диапазоне от 2.3 до 2.8 часа. У взрослых пациентов клиренс бусульфана равняется 2.4 – 2.6 мл/мин/кг.
Особые группы заболевших
Дети
Биодоступность бусульфана при пероральном приеме сильно варьирует в диапазоне от 22% до 120% (в среднем, 80%).
Площадь под кривой у детей младше 15 лет составляет половину, а у детей младше 3 лет – четверть от аналогичного показателя у взрослых. Объем распределения бусульфана у детей равняется 1.15 ±0.52 л/кг. При назначении лекарства в дозе 1 мг/кг каждые 6 часов в течение 4 дней соотношение его концентраций в СМЖ : плазме равняется 1.02 : 1. Но, при назначении в дозе 37.5 мг/м2 каждые 6 часов в течение 4 дней это соотношения равняется 1.39 : 1.
Пациенты с ожирением
Ожирение увеличивет клиренс бусульфана
У пациентов с ожирением дозировки лекарства рассчитываются исходя из поверхности тела или на скорректированную идеальную массу тела.
Препарат зачастую прописывают курсами или непрерывно. Дозу подбирают индивидуально для каждого пациента в зависимости от клинического состояния и гематологических показателей. Если пациенту необходима суточная дозировка меньше той, которая соответствует имеющейся лекарственной форме, препарат возможно принимать не ежедневно, а с интервалами в один или более дней. Делить таблетку на части запрещено.
У пациентов с ожирением дозу рассчитывают исходя из площади поверхности тела или идеальной массы тела. В режимах кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников взрослым рекомендованная дозировка бусульфана составляет 1 мг/кг массы тела каждые 6 ч в течение 4 дней, начиная за 7 дней до трансплантации. Зачастую через 24 ч после последнего приема бусульфана прописывают циклофосфамид в дозе 60 мг/кг/сут в течение 2 дней.
Детям в возрасте до 18 лет рекомендованная кумулятивная дозировка бусульфана находится в диапазоне от 480 до 600 мг/м2. Дозировки циклофосфамида такие же, как у взрослых. При хроническом миелолейкозе для индукции ремиссии у взрослых лечение зачастую начинают сразу после установления диагноза. Дозировка составляет 0.06 мг/кг/сут; наибольшая начальная дозировка - 4 мг/сут, ее возможно назначать в один прием. Индивидуальная реакция на бусульфан очень различна; у некоторых пациентов возможна высокая чувствительность клеток костного мозга к препарату.
Во время индукции ремиссии нужно контролировать число форменных элементов крови не реже одного раза в неделю. Дозу надлежит повышать только при отсутствии ожидаемого эффекта через 3 недели. Лечение нужно продолжать до тех пор, пока общее число лейкоцитов не снизится до 15 000–25 000/мкл (зачастую в течение 12–20 недель). Затем лечение возможно прервать; после этого в течение еще 2 недель может происходить дальнейшее снижение числа лейкоцитов. Продолжение лечения в индукционной дозе после этого момента или после снижения числа тромбоцитов менее 100 000/мкл сопровождается значительным риском длительной и, вероятно, необратимой аплазии костного мозга.
При проведении поддерживающей терапии у взрослых длительную ремиссию лейкоза возможно поддерживать без последующей терапии бусульфаном; дополнительные курсы лечения зачастую проводят при повышении числа лейкоцитов до 50 000×109/л или при возобновлении симптомов заболевания.
Некоторые клиницисты предпочитают проводить непрерывную поддерживающую терапию. Постоянное лечение считается более целесообразным при короткой продолжительности ремиссий. Цель лечения - поддержать число лейкоцитов на уровне 10 000-15 000/мкл; число клеток крови надлежит контролировать не реже одного раза в 4 недели. Зачастую поддерживающая дозировка составляет 0.5-2 мг/сут, но в индивидуальных случаях она может быть существенно ниже.
В комбинации с иными цитотоксическими средствами бусульфан надлежит назначать в меньших дозах. Хронический миелолейкоз у детей встречается редко. Бусульфан возможно использовать для лечения лейкоза с филадельфийской хромосомой (Ph’-позитивного). Ювенильный Ph’-негативный вариант на терапию бусульфаном отвечает плохо.
При истинной полицитемии рекомендуемая дозировка составляет 4-6 мг/сут; лечение проводится в течение 4–6 недель под тщательным контролем числа клеток крови, особенно тромбоцитов. При развитии рецидивов проводят повторные курсы лечения.
В роли альтернативы возможно проводить поддерживающую терапию в дозе, составляющей приблизительно половину индукционной дозировки. Если лечение полицитемии преимущественно осуществляется путем венесекций, то для контроля числа тромбоцитов могут быть назначены короткие курсы бусульфана.
При миелофиброзе рекомендуемая стартовая дозировка бусульфана составляет 2-4 мг/сут. Нужен тщательный контроль гематологических показателей, учитывая очень высокую чувствительность клеток костного мозга при миелофиброзе. При эссенциальной тромбоцитемии рекомендуемая дозировка составляет 2-4 мг/сут. Лечение надлежит прекратить, если общее число лейкоцитов снижается менее 5000/мкл или число тромбоцитов составляет менее 50 0000/мкл.
Побочное воздействие
В отношении этого лекарства нет современных клинических данных, которые возможно было бы использовать для определения частоты побочных эффектов. Частота побочных эффектов может варьировать в зависимости от дозировки бусульфана, а также от используемых в комбинации с ним других препаратов.
По частоте побочные эффекты классифицируются по частоте появления с использованием следующей градации: очень часто - ≥0.1; часто - ≥0.01 и <0.1; иногда - ≥0.001 и <0.01; редко - ≥0.0001 и <0.001; очень редко - <0.00001. Доброкачественные, злокачественные опухоли и опухоли с неуточненной степенью злокачественности (включая кисты и полипы): часто – вторичный острый лейкоз.
Другие цитотоксические препараты могут вызывать аддитивное токсическое поражение легких. Вероятно, субклиническое поражение легких, вызванное бусульфаном, может усугубляться проводимой в последующем лучевой терапией. При наличии легочной токсичности прогноз считается неудовлетворительным, несмотря на отмену бусульфана; эффективность кортикостероидов в такой ситуации мало очевидна.
Синдром идиопатической пневмонии - это неинфекционная диффузная пневмония, которая может возникнуть в течение трех месяцев после применения бусульфана в рамках режима кондиционирования перед аллогенной или аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток. Диффузные альвеолярные геморрагии могут также выявляться в некоторых случаях после бронхиального лаважа.
С помощью рентгенографии грудной клетки и КТ выявляются диффузные или неспецифические локальные инфильтраты, а при биопсии выявляются интерстициальный пневмонит и диффузное поражение альвеол и иногда фиброз.
Интерстициальная пневмония может развиться при применении стандартных доз и привести к легочному фиброзу, зачастую после многолетней терапии. Начало этого осложнения постепенное, но может быть и острым. Гистологические признаки включают атипичные изменения эпителия альвеол и бронхиол и присутствие гигантских клеток с крупными ядрами с большим количеством хроматина. Эта легочная патология может осложняться инфекциями. Описаны также оссификация и дистрофическая кальцификация легких.
Считается, что в обычных терапевтических дозах бусульфан не оказывает значимого гепатотоксического действия. Вместе с тем, ретроспективный анализ данных аутопсии пациентов, которые получали низкую дозу бусульфана не менее двух лет по поводу хронического гранулоцитарного лейкоза, выявил наличие центролобулярного синусоидального фиброза.
Дерматологические реакции: часто - алопеция при высокодозном режиме терапии, гиперпигментация; редко - алопеция при применении в обычных дозах, кожные реакции, включая крапивницу, мультиформную эритему, узловатую эритему, позднюю кожную порфирию, сыпь аллопуринолового типа, а также чрезмерную сухость и ломкость кожи с полным ангидрозом, сухость слизистых оболочек полости рта и хейлит, синдром Шегрена. Более выраженные лучевые изменения кожи у пациентов, получающих лучевую терапию вскоре после применения высокодозного режима терапии бусульфаном. Описаны случаи гиперпигментации, например у темнокожих пациентов. Зачастую она наиболее выражена на шее, верхней части туловища, сосках, на животе и в ладонных складках. Гиперпигментация может быть частью клинического синдрома.
Стерильность, азооспермия и атрофия яичек у пациентов мужского пола, получающих бусульфан; иногда - угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток, не достигших менопаузы, при лечении обычными дозами, причем в очень нечастых случаях наблюдалось восстановление функции яичников при продолжении лечения; очень редко - гинекомастия. (У животных бусульфана оказывал токсическое воздействие на репродуктивную систему.)
У пациентов, леченных бусульфаном, обнаружены многочисленные гистологические и цитологические изменения, включая распространенную дисплазию эпителия шейки матки, бронхов и эпителия иной локализации. В большинстве случаев такие изменения появляются в результате длительной терапии, но транзиторные аномалии эпителия описаны и после кратковременного лечения высокими дозами.
Надлежит по возможности избегать назначения бусульфана во время беременности, особенно в I триместре. В каждом отдельном случае нужно оценивать возможный риск для плода и ожидаемую пользу для матери. Неизвестно, выделяется ли бусульфан с грудным молоком.
Женщинам, принимающим бусульфан, предлогается прекратить грудное вскармливание. Как и при лечении любыми цитотоксическими лекарствами, при приеме бусульфана любым из партнеров нужно предпринимать меры по предупреждению беременности.
Бусульфан оказывал тератогенное воздействие в исследованиях у животных и обладает потенциальными тератогенными свойствами у человека. Описаны несколько случаев врожденных пороков, которые необязательно были связаны с бусульфаном; применение лекарства в III триместре беременности может сопровождаться нарушением роста плода. В то же время известно много случаев рождения здоровых детей после применения бусульфана, даже во время I триместра беременности.
У женщин, не достигших менопаузы, часто наблюдается подавление функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы. В нечастых случаях отмечалось восстановление функции яичников при продолжении лечения. Лечение бусульфаном в высоких дозах девочек в детском и подростковом возрасте приводило к недостаточности функции яичников, включая отсутствие пубертатного периода. Бусульфан нарушает сперматогенез в эксперименте у животных; у мужчин описаны случаи стерильности, азооспермии и атрофии яичек.
Бусульфан считается цитотоксическим средством, которое надлежит использовать только под контролем врачей, имеющих опыт терапии подобными лекарствами. При интактной наружной оболочке применение таблеток Бусульфана не представляет риска. Таблетки не надлежит делить на части.
При применении таблеток Бусульфана надлежит выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов. Бусульфан надлежит отменить при появлении признаков токсического действия на легкие. Преимущественно, бусульфан не используют в комбинации с лучевой терапией или вскоре после нее. Бусульфан неэффективен в стадии бластной трансформации (бластного криза).
Если пациенты с возможным токсическим поражением легких нуждаются в общей анестезии, то концентрацию вдыхаемого кислорода надлежит поддерживать на наиболее низком безопасном уровне; в послеоперационном периоде нужно тщательно контролировать и поддерживать функцию внешнего дыхания. Иммунизация живыми вакциными иммунокомпрометированных пациентов не предлогается.
У пациентов с хроническим миелолейкозом нередко отмечаются повышенные концентрации мочевой кислоты в крови и/или в моче, которые надлежит устранить перед назначением бусульфана. Во время лечения бусульфаном необходима профилактика гиперурикемии и мочекислой нефропатии, включая употребление достаточного количества жидкости и применение аллопуринола. Надлежит соблюдать особую осторожность при применении бусульфана для лечения истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии, учитывая канцерогенные свойства лекарства.
У пациентов, принимавших бусульфан, отмечались различные хромосомные аберрации. По заключению ВОЗ, существует причинно-следственная связь между применением бусульфана и развитием рака.
У пациентов, длительно принимавших бусульфан, выявляли распространенную эпителиальную дисплазию, причем некоторые изменения были сходны с предраковыми.
У нескольких пациентов, получавших бусульфан, описаны случаи развития злокачественных опухолей. Накапливаются данные о том, что Бусульфан, как и другие алкилирующие средства, оказывает лейкозогенное воздействие. Хотя острый лейкоз, вероятно, считается компонентом естественного течения истинной полицитемии, длительная терапия алкилирующим средством может увеличить риск его развития.
Контроль лабораторных показателей
Во время лечения бусульфаном нужно регулярно определять число форменных элементов крови во избежание выраженной миелосупрессии и необратимой аплазии костного мозга.
Симптомы: проявлением острой дозолимитирующей токсичности бусульфана у человека считается миелосупрессия. Основное проявление хронической передозировки лекарства - угнетение костномозгового кроветворения и панцитопения.
Лечение: антидот неизвестен. Вероятно проведение диализа (существует одно сообщение об успешном выведении бусульфана путем диализа). При наличии признаков гематотоксического действия проводят соответствующую поддерживающую терапию.
Сочетание бусульфана с иными цитостатическими лекарствами, оказывающими токсическое воздействие на легкие, может оказывать аддитивное токсическое воздействие на ткань легких. Назначение фенитоина пациентам, принимающим бусульфан в высоких дозах, может привести к снижению миелосупрессивного эффекта последнего. Одновременное применение бусульфана и итраконазола может снижать клиренс бусульфана где-то на 20%, с соответствующим возрастанием концентраций бусульфана в плазме.
Метронидазол увеличивет минимальные концентрации бусульфана где-то на 80%.
Флуконазол не влияет на клиренс бусульфана. По этой причине высокодозная терапия бусульфаном в комбинации с итраконазолом или метронидазолом сопровождается повышенным риском токсичности бусульфана.
У пациентов, получающих высокодозную терапию бусульфаном в комбинации с циклофосфамидом, частота вено-окклюзивной болезни печени и других признаков токсичности данного режима уменьшается, если назначение первой дозировки циклофосфамида откладывают более, чем на 24 ч после последнего приема бусульфана.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года. Не надлежит использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке. Неиспользованные таблетки надлежит уничтожать в соответствии с правилами утилизации опасных и ядовитых веществ.