Капсулы мягкие желатиновые, овальные, размер №3, светло-коричневого цвета, с красной надписью "N20"; содержимое капсул - вязкий раствор от светло-желтого до оранжево-желтого цвета.
1 капс. винорелбина тартрат 27.7 мг, что соответствует содержанию винорелбина 20 мг.
Вспомогательные вещества: этанол безводный, вода очищенная, глицерол, макрогол 400.
Состав оболочки капсул: желатин, глицерол 85%, анидрисорб 85/70 (Д-сорбитол и 1,4-сорбитан), среднецепочечные триглицериды PHOSAL 53 MST (фосфатидилхолин, глицериды, этанол), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е171
Капсулы мягкие желатиновые, продолговатые, размер №4, розового цвета, с красной надписью "N30"; содержимое капсул - вязкий раствор от светло-желтого до оранжево-желтого цвета.
1 капс. винорелбина тартрат 41.55 мг, что соответствует содержанию винорелбина 30 мг.
Вспомогательные вещества: этанол безводный, вода очищенная, глицерол, макрогол 400.
Состав оболочки капсул: желатин, глицерол 85%, анидрисорб 85/70 (Д-сорбитол и 1,4-сорбитан), среднецепочечные триглицериды PHOSAL 53 MST (фосфатидилхолин, глицериды, этанол), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е171
Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета.
1 мл винорелбина тартрат 13.85 мг, что соответствует содержанию винорелбина основания 10 мг.
Вспомогательные вещества: вода д/и, азот (инертный газ).
Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета.
5 мл винорелбина тартрат 69.25 мг, что соответствует содержанию винорелбина основания 50 мг.
Вспомогательные вещества: вода д/и, азот (инертный газ).
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат из группы винкаалкалоидов (алкалоид барвинка розового, получаемый полусинтетическим путем). Препарат блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе. На молекулярном уровне влияет на динамическое равновесие тубулина в аппарате микротрубочек клетки. Навельбин подавляет полимеризацию тубулина, связываясь в основном с митотическими микротрубочками, а в более высоких концентрациях оказывает также воздействие на аксональные микротрубочки. Индукция спирализации тубулина под влиянием Навельбина выражена слабее, чем при использовании винкристина.
Всасывание и распределение
После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ.Сmax винорелбина достигается через 1.5-3 ч. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 40%. Прием пищи не влияет на степень всасывания.
После в/в введения кинетика винорелбина представляет собой трехфазный экспоненциальный процесс.
Связывание с белками плазмы составляет 13.5%. Интенсивно связывается с клетками крови и особенно с тромбоцитами (78%). Нормально проникает в ткани и задерживается в них длительное время. Высокие концентрации винорелбина определяются в селезенке, печени, почках, легких и вилочковой железе, умеренные - в сердце и мышцах, минимальные - в жировой ткани и костном мозге. Концентрация в легких в 300 раз превышает концентрацию в плазме. Не проникает через ГЭБ.
Метаболизм и выведение
Биотрансформируется в печени, главным образом под влиянием изофермента CYP3A4 с образованием ряда метаболитов; основным, определяющимся в крови считается диацетилвинорелбин, который сохраняет противоопухолевую активность. Выводится в основном с желчью. Средний T1/2 в терминальной фазе составляет 40 ч (27.7-43.6 ч).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетические параметры Навельбина (вводимого в дозе 20 мг/м2 еженедельно) не зависят от возраста пациентов и не меняются при умеренной или тяжелой печеночной недостаточности.
Навельбин используется как в виде монотерапии, так и в комбинации с иными противоопухолевыми лекарствами. При выборе дозировки и режима введения в каждом индивидуальном случае надлежит обращаться к специальной литературе.
Концентрат Навельбина вводится строго в/в в виде 6-10 минутной инфузии.
Капсулы принимают внутрь целиком, запивая водой не разжевывая и не рассасывая их во рту.
В режиме монотерапии обычная дозировка лекарства для в/в введения составляет 25-30 мг/м2 поверхности тела один раз в неделю. Навельбин разводят в 0.9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы до концентрации 1.0-2.0 мг/мл (в среднем в 50 мл). После введения лекарства вену надлежит промыть, введя дополнительно не менее 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.
Для пациентов с площадью поверхности тела 2 м2 и более разовая дозировка Навельбина для в/в введения не должна превышать 60 мг.
Рекомендуемая разовая начальная дозировка Навельбина для приема внутрь составляет 60 мг/м2 поверхности тела один раз в неделю. После третьего приема дозу предлогается повысить до 80 мг/м2.
Если число нейтрофилов не снижалось менее 500/мкл, или не наблюдалось более одного снижения числа нейтрофилов в диапазоне от 500 до 1000/мкл в течение трех недель приема Навельбина в дозе 60 мг/м2 (согласно приведенным выше рекомендациям), возможно снова повысить дозу лекарства с 60 до 80 мг/м2 в неделю.
Рекомендуемые дозировки Навельбина для приема внутрь в зависимости от площади поверхности тела пациента (BSA) приводятся в следующей таблице.
Площадь поверхности тела (м2) 60 мг/м2 80 мг/м2 Дозировка (мг) в неделю
От 0.95 до 1.0 60 80
От 1.05 до 1.14 70 90
От 1.15 до 1.24 70 100
От 1.25 до 1.34 80 100
От 1.35 до 1.44 80 110
От 1.44 до 1.54 90 120
От 1.55 до 1.64 100 130
От 1.65 до 1.74 100 140
От 1.75 до 1.84 110 140
От 1.85 до 1.94 110 150
1.95 и более 120 160
Для пациентов с BSA 2 м2 и более общая разовая дозировка Навельбина для приема внутрь никогда не должна превышать 120 мг в неделю при назначении лекарства в дозе 60 мг/м2 и 160 мг в неделю при дозе 80 мг/м2.
Использование Навельбина внутрь в дозах 60 мг/м2 и 80 мг/м2 соответствует в/в введению Навельбина в дозах 25 мг/м2 и 30 мг/м2.
При полихимиотерапии дозировка и частота введения Навельбина (как при в/в введении, так и при приеме внутрь) зависят от конкретной программы противоопухолевой терапии.
При снижении числа нейтрофилов менее 1500/мкл или тромбоцитов менее 75 000/мкл (при в/в введении) или менее 100 000/мкл (при приеме внутрь) очередное введение или прием внутрь Навельбина откладывают на 1 неделю. Если из-за гематологической токсичности пришлось воздержаться от 3 еженедельных введений или приемов лекарства, использование Навельбина предлогается прекратить.
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью Навельбин надлежит назначать с осторожностью, в дозе, сниженной на 33%.
Безопасность и эффективность применения Навельбина у детей не изучена.
Специальной коррекции режима дозирования Навельбина у лиц приклонного возраста не требуется.
Побочное воздействие
Приведенные ниже побочные эффекты встречались чаще, чем в единичных случаях. Использовались следующие критерии оценки частоты встречаемости нежелательных явлений: очень часто (>1/10); часто (>1/100,1/10); иногда (>1/1000, 1/100); редко (>1/10000, 1/1000); крайне редко (1/10000).
Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения, присоединение вторичных инфекций на фоне угнетения костномозгового кроветворения; часто - лихорадка (38°С) на фоне нейтропении; иногда - сепсис, септицемия; крайне редко - осложненная септицемия, в некоторых случаях приводящая к летальному исходу. Наименьшее число нейтрофилов наблюдается на 7-10 день от начала терапии, восстановление происходит в последующие 5-7 дней. Кумулирования гематотоксичности не отмечено.
Со стороны периферической нервной системы: очень часто - парестезии, гиперестезии, снижение или выпадение глубоких сухожильных рефлексов; часто - слабость в ногах; иногда – тяжелые парестезии с сенсорными и моторными симптомами, в основном, обратимого характера.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - повышение или снижение АД, приливы жара и похолодание конечностей; редко - ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда), выраженная гипотония, коллапс; крайне редко - тахикардия, сердцебиение, нарушение сердечного ритма.
Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, бронхоспазм; редко – интерстициальная пневмония (при комбинированной терапии с митомицином), острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, стоматит, запор, диарея, преходящее повышение функциональных проб печени (АЛТ, ACT); редко - панкреатит, повышение уровня билирубина, парез кишечника.
Со стороны иммунной системы: редко - анафилактический шок, ангионевротический отек.
Дерматологические реакции: часто - алопеция; редко — кожные высыпания.
Местные реакции: часто - боль/жжение или покраснение в месте инъекции, изменение окраски вены, флебит; при экстравазации - целлюлит; вероятно - некроз окружающих тканей.
Прочие: часто - повышенная утомляемость, миалгии, артралгии, лихорадка, боли различной локализации, включая боль в грудной клетке, боль в нижней челюсти и в области опухолевых образований; редко - гипонатриемия; очень редко - геморрагический цистит и синдром неадекватной секреции АДГ.
С осторожностью прописывают препарат при дыхательной недостаточности, угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. после предыдущей химио- или лучевой терапии), запорах или явлениях кишечной непроходимости в анамнезе, невропатии в анамнезе.
Навельбин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Использование при нарушениях функции печени
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью Навельбин надлежит назначать с осторожностью, в дозе, сниженной на 33%.
Использование при нарушениях функции почек
При нарушении функции почек нужно контролировать состояние пациента.
Лечение Навельбином надлежит проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми лекарствами.
При выраженном нарушении функции печени дозировки Навельбина надлежит понизить на 33%.
При нарушении функции почек нужно контролировать состояние пациента.
При появлении признаков нейротоксичности 2 и более степени использование Навельбина надлежит прекратить.
При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии надлежит обследовать пациента для исключения легочной токсичности.
При экстравазации инфузию лекарства надлежит срочно прекратить, оставшуюся дозу вводят в другую вену.
В случае возникновения тошноты или рвоты после приема капсул Навельбина повторно ту же дозу принимать не надлежит.
Во время и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения терапии, нужно применять надежные методы контрацепции.
При попадании действующего вещества в ротовую полость предлогается прополоскать рот водой или любым солевым раствором.
При попадании Навельбина в глаза их надлежит обильно и тщательно промыть водой.
Т.к. в состав лекарства входит сорбитол, Навельбин не надлежит применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.
Контроль лабораторных показателей
Лечение препаратом проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и уровень гемоглобина перед каждой очередной инъекцией или приемом внутрь. При снижении числа нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75 000/мкл (для в/в введения) или менее 100 000/мкл (для приема внутрь) использование очередной дозировки лекарства откладывают до нормализации показателей, одновременно осуществляют контроль состояния пациента.
Симптомы: подавление функции костного мозга, нейротоксические реакции.
Лечение: в случае передозировки пациента надлежит госпитализировать; проводят симптоматическую терапию при тщательном контроле функций жизненно важных органов. Специфический антидот неизвестен.
При совместном использовании с иными цитостатиками вероятно взаимное усугубление побочных эффектов, в первую очередь - миелосупрессии.
При совместном использовании с митомицином С вероятно развитие острой дыхательной недостаточности.
При использовании совместно с паклитакселом повышается риск нейротоксичности.
Использование на фоне лучевой терапии приводит к радиосенсибилизации. Использование Навельбина после лучевой терапии может привести к повторному появлению лучевых реакций.
Одновременное использование лекарства с индукторами и ингибиторами изоферментов цитохрома P450 может привести к изменению фармакокинетики винорелбина
Концентрат для приготовления раствора для инфузий надлежит хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С. Капсулы надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С.
После дополнительного разведения концентрата его физическая и химическая стабильность сохраняется в течение 8 дней при комнатной температуре (20°±5°С) или в холодильнике (при температуре от 2° до 8°С).
С микробиологической точки зрения препарат после разведения надлежит применять срочно. Если препарат не был введен срочно, медицинский работник берет на себя ответственность за условия и продолжительность его хранения до введения. Зачастую продолжительность такого хранения не должна превышать 24 ч при температуре от 2° до 8°С, за исключением тех случаев, когда разбавление производили в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Срок годности концентрата - 3 года. После дополнительного разведения лекарства физиологическим раствором или раствором глюкозы срок хранения составляет 24 ч при комнатной температуре.
Срок годности капсул – 2.5 года.